JPH0471499A - 酵素法による光学活性トリカルボニルクロム錯体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、不斉有機合成用試薬の原料として有用な有機
金属化合物である２位置換ベンジルアルコールもしくは
２位置換ベンズアルデヒドのトリカルボニルクロム錯体
の光学活性体を効率良く製造するための新規な方法に関
するものである。

〔従来の技術〕

これまでに、光学活性なベンジルアルコールトリカルボ
ニルクロム錯体もしくはそのアルデヒド型誘導体の製造
方法としては、ラセミ体の原料を化学的手段てジアステ
レオメリックな誘導体として後分別結晶法により光学分
割して製造する方法（ジャーナル・オプ・オーガニック
・ケミストリー誌、４４巻、　ｆ）、４１８９〜４１９
０．　１９７９年）、パン酵母などの微生物や馬肝臓ア
ルコールデヒドロゲナーゼなどの酵素による酸化還元反
応で光学分割して製造する方法（ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーション誌
。

ｐ、　１２８４〜１２８５．　１９８８年及びテトラヘ
ドロン・レターズ誌、３０巻、　ｐ、５３１３〜５３１
４．　１９８９年）か知られていた。

〔発明か解決しようとする課題〕 しかしなから、分別結晶法は誘導体の調製と分割後の修
飾基の除去という化学的処理か非常に煩雑である。

また、微生物・酵素による酸化還元反応を利用する方法
は、反応媒体として水を用いなければならないが、本発
明に関する原料は水に難溶性なため低濃度においてしか
実施できないという問題を抱えていた。従って、複雑な
誘導体に導く必要なく、かつ有機溶媒系の反応媒体中で
実施できる効率の良い光学分割法の開発が望まれていた
。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者らは鋭意検討した結果、原料の２位置換
ベンジルアルコールトリカルボニルクロム錯体のラセミ
体をそのまま、もしくはこれから極めて容易に得られる
エステルに対してリパーゼを用いて、不斉アシル化ある
いは不斉加溶媒分解を行うことにより、−段階で光学分
割か達成されることを見い出すとともに、さらに、得ら
れる光学活性体を酸化して、２位置換ベンズアルデヒド
１−　ＩＪカルボニルクロム錯体の光学活性体を製造す
る方法を開発し、本発明を完成するに至ったものである
。

すなわち、本発明は、 １、下記式Ｉて表される化合物のラセミ体をリパーゼを
用いて不斉アシル化し、次いて得られるエステル体と未
反応のアルコール体とを分離した後、エステル体を加水
分解することを特徴とする式■の化合物の右旋性光学活
性体及び左旋性光学活性体の製造方法。

式Ｉ 特徴とする前式Ｉの化合物の右旋性光学活性体及び左旋
性光学活性体の製造方法。

式■ ３、前記１又は２記載の製造方法により得られる前記式
Ｉの化合物の右旋性光学活性体及び／又は左旋性光学活
性体を各々酸化することを特徴とする下記式ＩＩＩで表
される化合物の右旋性光学活性体及び／又は左旋性光学
活性体の製造方法。

式■ ２、下記式■で表される化合物ラセミ体をリパーゼを用
いて不斉加溶媒分解し、次いで得られるアルコール体と
未反応エステル体とを分離した後、未反応のエステル体
を加水分解することをに関するものである。

以下、本発明を詳述する。

上記式Ｉ、　　ＩＩ及び■で表される化合物は、いずれ
も面性キラルな化合物であり、これら化合物には、１位
及び２位の相異なる置換基の位置関係により区別される
ベンゼン環の２つの面のうち、どちらの面にトリカルボ
ニルクロム基が配位するかによって、旋光性の方向が異
なる２種の光学活性体が存在する。

以下、■、２にこれら光学活性体の製造における本発明
の光学分割法の反応工程を示す。

（本質以下余白） １、不斉アシル化 ラセミ体 左旋性 ｒ ＯＣ′ムゝＣＯ 右旋性 （本質以下余白） ２、不斉加溶媒分解 ラセミ体 右旋性 ｒ ＯＣ′ムゝＣＯ 左旋性 （但し、式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同様である。）まず
、本発明の上記不斉アシル化においては、式Ｉで示され
るラセミ体の原料アルコールをカルボン酸エステルなど
適当なアシル基供与体と共にトルエンなどの有機溶媒に
溶かし、リパーゼ粉末を加え室温程度の温度で数時間攪
拌する。次いで、遠心分離などによりリパーゼを除き、
上清を濃縮する。この濃縮物は未反応のアルコール体と
アシル化されて生成するエステルとを含んでいるが、両
者はごく簡単なりロマトグラフ操作で分離回収される。

次いで、エステルはアルカリで加水分解してアルコール
体に戻す。このようにして得られるアルコール体と、上
記リパーゼ反応で未反応物として回収されたアルコール
体とは互いに旋光度の符号か逆であり、光学分割が達成
される。エステル化を経由して得られるアルコール体と
、未反応物として回収されるアルコール体の旋光度の符
号は用いるリパーゼに依存する。すなわち優先的に反応
を受けるエナンチオマーはリパーゼによって異なる。光
学純度は用いるリパーゼと反応条件によって異なるが９
８％ｅ、　ｅ、以上の純粋な製品を得ることも容易であ
る。また化学的収率も両鏡保体について４５％以上が普
通であり、５０％に近い値を得ることも容易である。

また、本発明の不斉加溶媒分解においては、式■で示さ
れるラセミ体のエステルを適当量の１級アルコールか水
を含む有機溶媒又は単独の１級アルコールに溶かしリパ
ーゼ粉末を加え室温程度の温度で数時間攪拌する。次い
で、上と同様に処理して未反応エステルと加溶媒分解さ
れて生成するアルコール体とをカラムクロマトグラフィ
ーで分離し、エステルのアルカリ加水分解を経て、互い
に旋光度の符号を異にする光学活性なアルコール体を得
る。この方法によってほぼ完全に光学的に純粋な製品を
容易に得ることができる。

さらに、本発明においては、上記不斉アシル化及び不斉
加溶媒分解によって得られるアルコール体の各光学活性
体を酸化して各々旋光度の符号を異にする式■のアルデ
ヒド体に変換することができる。

この変換には無水酢酸を含むジメチルスルホキシドなど
公知の酸化剤を用いて酸化すればよい。

本発明の原料である式Ｉで示されるラセミ体のアルコー
ルと式■で示されるラセミ体のエステルは公知の方法に
よって容易に合成される。

使用するリパーゼは有機溶媒中で目的とする反応を触媒
するものならどのようなものでもよく、例えばシュード
モナス・フルオレッセンス菌由来のリパーゼ、カンジダ
・シリンドラセア菌由来のリパーゼ、ムコール・ジャバ
ニクス菌由来のリパーゼ、豚膵臓のリパーゼなどが用い
られる。これらは市販されており入手は容易である。

アシル基供与体としては酪酸、パルミチン酸などの脂肪
酸と酪酸エチル、パルミチン酸エチル。

トリオレイン、酢酸ビニル、パルミチン酸ビニル。

安息香酸ビニル、酢酸イソプロペニルなとのカルボン酸
エステルかあげられる。

打機溶媒としては原料を溶解し、かつその中で目的とす
るリパーゼ反応が円滑に進行するものならどのようなも
のでもよく、例えば２−ブタノン、３級ブタノール、酢
酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、イソオ
クタンなとかあけられる。加溶媒分解に用いるアルコー
ルとしてはエタノールやブタノールなどの低級な１級ア
ルコールか適当であり、また水を用いる時の溶媒として
は水を１０％ぐらい溶かし、かつリパーゼ反応を妨げな
いものであればどのようなものでもよく、例えば３級ブ
タノールなとかあげられる。

原料とアシル基供与体やアルコール助剤等の濃度は反応
のスケールに応じて適当に選べばよいが、アシル基供与
体・アルコール助剤の量は原料より２〜３モル過剰に用
いるのがよい。

反応温度は０°Ｃから６０°Ｃぐらいの間が適当である
。

反応時間は反応温度、用いるリパーゼの量、要求される
製品の光学純度などによって違ってくるが、おおむね１
〜１２時間で目的を達することが多い。

〔発明の効果〕

以上に述べたように、本発明によれば容易に入手される
リパーゼを用い、原料を高濃度に溶解させることのでき
る有機溶媒中において常温付近で数時間攪拌するという
非常に簡便な操作で光学的に高純度な２位置換ベンジル
アルコールトリカルボニルクロム錯体及び２位置換ベン
ズアルデヒドトリカルボニルクロム錯体の両鏡保体を収
率良く製造することができる。

なお、この種の特異な構造を有する有機金属化合物の不
斉変換にリパーゼを使用できることを見出したのは本発
明か初めてであり、種々の化合物における有用な光学活
性体の製造にとって多大な貢献をなすものと思われる。

また、本発明によって製造される光学活性なトリカルボ
ニルクロム錯体は例えば、光学活性アミノ酸の合成（テ
トラヘドロン・レターズ誌、２７巻。

ｐ、　１３３１〜１３３４．　１９８６年）等にみられ
るように各種の有機不斉合成の試薬や原料として有用な
ものである。

〔実施例〕

次に本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。

実施例１ 市販の特級トルエン９．２ｍｌに酢酸ビニル０．８ｍｌ
と（±）−トリカルボニル（η６−２−メチルベンジル
アルコール）クロムのｌｏＯｍｇを溶解させた。

ムコール・ジャバニクス菌由来のリパーゼ乾燥粉末の２
ｇ（大野製薬製すパーゼＭ、オリーブ油を基質にし、常
法により活性測定して２０００Ｏｔｌ相当）を添加し、
光をさえぎりなから３０°Ｃで２時間攪拌した。遠心分
離してリパーゼを除き、上清をロータリーエバポレータ
で濃縮し、その油状残渣をベンゼンで充填したシリカゲ
ルのカラム（１，５ｃｍφＸ２５ｃｍ）に吸着させ、初
めベンゼン（５０７７１７’）　、次いて２０％の酢酸
エチルを含むベンゼン（５０７７Ｉｅ）で溶離した。目
的物を含む分画の溶媒を留去し、このようにして５０■
の右旋性エステル（（＋）−トリカルボニル（η６−１
−アセトキシメチルー２−メチルベンゼン）クロム、油
状物、　［α］Ｍ’＋３３゜（ｃ＝１．５．ベンゼン）
〕と４９ｍｇの左旋性アルコール体（−）−トリカルボ
ニル（η６−２−メチルベンジルアルコール）クロム〔
黄色針状結晶（ベンゼン／ヘキサンから晶出）、融点９
５〜９６°Ｃ１［α］Ｐ−７．１’　（ｃ＝２．５．　
ヘ：ｚｔ’ン））　ヲ得り。前者は１ｍｌのエタノール
と０．７５ｍ７１１の５ＮＮａＯＨの混液に溶かし３０
°Ｃに２時間放置して加水分解した。水で希釈後、生成
したアルコール体を酢酸エチルで抽出し、ベンゼン／ヘ
キサン混液から結晶化させて４７■の右旋性アルコール
体（十）−）−リカルボニル（η“−２−メチルベンジ
ルアルコール）クロムを黄色針状晶として得た（［α］
乙’＋９．６°（Ｃ＝２．５．ベンゼン）、融点９７〜
９８°Ｃ；光学的に純粋な（Ｉ　Ｒ）−（−）　−）リ
カルボニル（η６−２−メチルベンジルアルコール）ク
ロムに対する文献値は［α］乙５−１２°　（ｃ＝１．
９．ベンゼン）、融点９７〜９８°Ｃ（テトラヘドロン
・レターズ誌、３０巻、ｐ、５３１３〜５３１４．　１
９８９年））である。

実施例２ 実施例１て得た（＋）−１リカルボニル（η６２−メチ
ルベンジルアルコール）クロム３０■をジメチルスルホ
キシド１ｍｅと無水酢酸０．７ｍｊ’の混合液に溶かし
、３０°Ｃに２時間放置した。ベンゼン１０ｍ１を加え
てから氷冷し、同じ氷冷したｌＮＮａＯＨ２０ｍ１と激
しく振りまぜた。上層を中性になるまで飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、溶媒を
留去した油状残渣をベンゼン／ヘキサン混液から結晶化
させて、右旋性を示すアルデヒド体（＋）−１−リカル
ボニル（η６−２−メチルベンズアルデヒド）クロムを
赤色針状晶として得た（２５■、［α１乙’　＋　５２
６°（ｃ＝　０．２．　　クロロホルム）。

融点９８°Ｃ）。

同様にして（−）−）リカルボニル（η６−２メチルベ
ンジルアルコール）クロムを収率７５％で左旋性アルデ
ヒド体（−）−）リカルボニル（η６−２−メチルベン
ズアルデヒド）クロムに変換した（［α１乙’−４８４
°（ｃ＝　０．２．　クロロホルム）、融点９７°Ｃ：
光学的に純粋な（ＩＲ）　−（−）　−トリカルボニル
（η６−２−メチルベンズアルデヒド）クロムに対する
文献値は［α］乙’　−６５９°（ｃ＝　０．２０゜ク
ロロホルム）、融点９６〜９７℃（テトラヘドロン・レ
ターズ誌、３０巻、　９．５３１３〜５３１４．１９８
９年）。

（＋）−）リカルボニル（η＠−２−メチルベンズアル
デヒド）クロムと（−）−トリカルボニル（η６−２−
メチルベンズアルデヒド）クロムの光学純度はキラルな
シフト試薬を用いるＮＭＲ法（マグネチック・レゾナン
ス・ケミストリー誌、２３巻。

９、７３９〜７４３．１９８５年）によって決定したが
、前者で７９％ｅ、　ｅ、、後者て６９％ｅ、ｅ、てあ
った。よって、実施例１で得た（＋）−トリカルボニル
（η６−２メチルベンジルアルコール）クロムと（−）
−トリカルボニル（η６−２−メチルベンジルアルコー
ル）クロムの光学純度もそれぞれ７９％ｅ、　ｅ、及び
６９％ｅ、　ｅ、と決定される。

実施例３ （±）−トリカルボニル（η６−２−メチルベンジルア
ルコール）クロムの１００■とパルミチン酸ビニルの２
．５ｇをトルエン７、５ｍｊ’に溶かし、シュードモナ
ス・フルオレッセンス菌由来のリパーゼ乾燥粉末０．３
ｇ　（大野製薬製リパーゼＰ、　６９００Ｕ相当）を加
えて３０°Ｃて２時間攪拌した。実施例１と同様に処理
して、エステルを経由して（十）−トリカルボニル（η
６−２−メチルベンジルアルコール）クロムの４３■（
［α１乙１＋１３°（ｃ＝２．５．ベンゼン）、融点９
８〜９９°Ｃ）と回収未反応体として（−）−トリカル
ボニル（η６−２−メチルベンジルアルコール）クロム
の４９■（［α１乙１−１２°（ｃ＝２．５．ベンゼン
）、融点９８〜９９°Ｃを黄色針状晶として得た。

実施例２と同様にして酸化反応を行い、アルデヒド体（
＋）−１リカルボニル（η６−２−メチルベンズアルデ
ヒド）クロム（［α１乙’　＋　６８４°（ｃ＝　０．
２゜クロロホルム）、融点９８〜９９°Ｃと（−）−ト
リカルボニル（η６−２−メチルベンズアルデヒド）ク
ロム（［α］乙’−６８４°（ｃ＝０．２．　　クロロ
ホルム）、融点９３〜９７°Ｃをそれぞれ収率８０％と
８２％で得た。ＮＭＲ法で光学純度を求めたところ、い
ずれも９８％ｅ、　ｅ。

以上てあった。

実施例４ （±）−トリカルボニル（η６−２−メチルベンジルア
ルコール）クロムの１００■と安息香酸ビニル１．２ｍ
ｌをトルエン８．８ｍｌに溶かし、カンジダ・シリンド
ラセア菌由来のリパーゼ粉末３０■（Ｓ　ｉ　ｇｍａ社
製、　１５０Ｕ）を加えて３０°Ｃで１時間攪拌した。

実施例１と同様に処理して（−）−トリカルボニル（η
６−２−メチルベンジルアルコール）クロムの４６ｍｇ
（［α］Ａ’−１０°（ｃ＝２．５．ベンゼン）、　融
点９７〜９８°Ｃ）と（＋）−１リカルボニル（η６−
２−メチルベンジルアルコール）クロムの４１■（［α
］乙１＋１３°（ｃ＝２．５．ベンゼン）、融点９７〜
９８°Ｃ）を得た。

前記のようにして光学活性なアルデヒド体に変換しＮＭ
Ｒ法で光学純度を求めたところ（−）−トリカルボニル
（η６−２−メチルベンズアルデヒド）クロムは７５％
ｅ、ｅ、、　（＋）−トリカルボニル（η６２−メチル
ベンズアルデヒド）クロムは９０％ｅ、　ｅ。

てあった。

実施例５ トルエンの代わりに酢酸エチルを用い、リパーゼＭの使
用量を３ｇ、反応時間を９時間とした以外は実施例１と
同様に反応処理を行い、（＋）−トリカルボニル（η６
−２−メチルベンジルアルコール）クロムを収率４８％
、光学純度７３％ｅ、　ｅ、て、（−）−トリカルボニ
ル（η６−２−メチルベンジルアルコール）クロムを収
率４３％、光学純度７３９３ｅ、　ｅ、で得た。

実施例６ （±）−トリカルボニル（η６−２−メトキシベンジル
アルコール）クロムの２６■を０．２ｇのパルミチン酸
ビニルと共にトルエン１ｍｅに溶かし、リパーゼＰの５
０■を加え、３０°Ｃで２０分攪拌した。遠心分離して
リパーゼを除き、実施例１と同様に処理して１３■の（
−）−）リカルポニル（η６−２メトキシベンジルアル
コール）クロム（［α１２３−２１４°（ｃ＝　１．３
．　　クロロホルム）、融点９４〜９５°Ｃ）と１２．
６■の（十）−）リカルボニル（η６−２−メトキシベ
ンジルアルコール）クロム（［α］Ｐ＋２１２゜（ｃ＝
　１．３．　　クロロホルム）、融点９５〜９６°Ｃ）
を黄色針状晶として得た（（Ｉ　Ｓ）−（−）−トリカ
ルボニル（η６−２−メトキシベンジルアルコール）ク
ロムに対する文献値は（［α１Ｄ−２４１’　（クロロ
ホルム）。

融点１００°Ｃ（アナーレ・デ・シミー（パリ）誌。

８巻、　９．３９７〜４０４．１９７３年）。次いで、
これらのアルコール体を実施例２と同様に酸化して（−
）トリカルボニル（η１−２−メトキシベンジルアルコ
ール）クロムから右旋性のアルデヒド体、（十）−）リ
カルボニル（η６−２−メトキシベンズアルデヒド）ク
ロム（収率７５％、［α１乙２＋１１１１゜（ｃ＝０．
０６．　　クロロホルム）、　融点９６〜９７°Ｃ）を
得、（十）−）リカルボニル（η＠−２−メトキシベン
ジルアルコール）クロムから（−）−１リカルボニル（
η６−２−メトキシベンズアルデヒド）クロム（収率６
８％、［α］乙２−１１５８°（ｃ＝　０．０６．　　
クロロホルム）、融点９７°Ｃ〜９８°Ｃ）を得た（（
ＩＲ）−（−）トリカルボニル（η＠−２−メトキシベ
ンズアルデヒド）クロムに対する文献値は［α］。−１
０２０゜（クロロホルム）、　融点９８〜９９°Ｃ（ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー１志、４
４巻、ｐ。

４１８９〜４１９０．　１９７９年）。

前記したところと同様にしてＮＭＲ法で光学純度を測定
したところいずれも９８％ｅ、　ｅ、以上てあった。

実施例７ ８７ｍｇの（±）−トリカルボニル（η６−１−アセト
キシメチルー２−メチルベンゼン）クロムを５ｍｌのｎ
−ブタノールに溶かしリノ′−ゼＰの０．６ｇを加え３
０°Ｃて８時間攪拌した。実施例１と同様に処理して、
４９■の（−）−トリカルボニル（η６１−アセトキシ
メチルー２−メチルベンセン）クロム（油状物、［α１
乙３−３７°（ｃ＝２．５．ベンゼン））と３２■の右
旋性アルコール体（＋）−トリ力ルボニル（η６−２−
メチルベンジルアルコール）クロム（［α］乙５＋１２
°（ｃ＝２．５．　　ベンゼン）、融点９８”Ｃ）を得
た。次いて、前者をアルカリ加水分解して３７■の（−
）４リカルボニル（η６−２−メチルベンジルアルコー
ル）クロム［６１Ｍ２−１０°（Ｃ２，５，ベンゼン）
、融点９２〜９７°Ｃ）を得た。前記したところと同様
にしてアルデヒド体に導き、光学純度を測定したところ
（十）−１〜リカルボニル（η６−２−メチルベンジル
アルコール）クロムから得た右旋性アルデヒド体（±）
−）リカルボニル（η＄−２−ボー２−メチルベンズア
ルデヒドは９８％ｅ、ｅ、以上、　（−）−トリカルボ
ニル（η＠−２＝メチルベンジルアルコール）クロムか
ら得た（−）−トリカルボニル（η＠−２−メチルベン
ズアルデヒド）クロムは８８％ｅ、　ｅ、てあった。

実施例８ １３４■の（±）−トリカルボニル（η６−１−アセト
キシメチルー２−メチルベンゼン）クロムを７、２ｍｌ
の３級ブタノールと０．８ｍｌの水の混合液に溶かしリ
パーゼＰの０．５ｇを加え３０°Ｃて１．５時間攪拌し
た。実施例１及び実施例７と同様に処理して最終的に５
７■の（−）−トリカルボニル（η６−２−メチルベン
ジルアルコール）クロム（［α］３５１１°（ｃ＝２．
５．　ベンゼン）、融点９４〜９８°Ｃ）と５２■の（
＋）−１−リカルボニル（η＠−２−メチルベンジルア
ルコール）クロム（［α１乙６＋１２°　（ｃ　＝２．
５゜ベンゼン）、融点９８〜９９°Ｃ）を得た。光学純
度はいずれも９８９６　ｅ、　ｅ、以上であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式 I で表される化合物のラセミ体をリパーゼ
   を用いて不斉アシル化し、次いで得られるエステル体と
   未反応のアルコール体とを分離した後、エステル体を加
   水分解することを特徴とする式 I の化合物の右旋性光
   学活性体及び左旋性光学活性体の製造方法。 式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、式中Ｒ＿１はアルキル基又はアルコキシ基を表
   す。〕 ２、下記式IIで表される化合物ラセミ体をリパーゼを用
   いて不斉加溶媒分解し、次いで得られるアルコール体と
   未反応エステル体とを分離した後、未反応のエステル体
   を加水分解することを特徴とする前式 I の化合物の右
   旋性光学活性体及び左旋性光学活性体の製造方法。 式II ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、式中Ｒ＿１は式 I と同じ、Ｒ＿２はアシル基
   を表す。〕 ３、請求項１又は２記載の製造方法により得られる前記
   式 I の化合物の右旋性光学活性体及び／又は左旋性光
   学活性体を各々酸化することを特徴とする下記式IIIで
   表される化合物の右旋性光学活性体及び／又は左旋性光
   学活性体の製造方法。 式III ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、式中Ｒ＿１は式 I と同じ。〕