JPH0471907B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規化合物シクロヘキサン−１，２
ジカルボキシアミドに関するものである。 該シクロヘキサン−１，２ジカルボキシアミド
は、他のアルカリ金属イオンよりもリチウムイオ
ンに対する高度の選択性を持ち、リチウムイオン
の濃度測定のための及びLi⁺検出用試験装置のた
めのイオン選択性膜中にイオン選択性成分として
用いることができる。 ［従来の技術］ 従来、ある種のジカルボン酸のジアミドが金属
陽イオン及びアンモニウム陽イオンと親油性の錯
体をつくることは既に知られている。更に、前記
ジアミドを問題の陽イオンの濃度を測定するため
のイオン選択性膜中のイオン選択性成分として用
いることも当業界に既に知られている。先行技術
として記載された前記ジカルボン酸のジアミドの
うちにも、他のアルカリ金属イオンよりもリチウ
ムイオンに対するある程度の選択性を持ついくつ
かのジカルボキシアミドが見出されている。 例えばNa⁺、K⁺、Ca²⁺及びH⁺の如き、生物液
体に見出される最も重要な陽イオンの濃度は、イ
オン選択性液体膜電極を用いて臨床実験室で容易
に測定できる。これに対して、Li⁺の分析は今日
なお尖光光度測定又は原子吸光スペクトル測定に
よつて行われている。躁欝病の患者のリチウム治
療の間及びかかる躁欝病の防止にリチウムが投与
されるときの血液中のリチウムイオンの濃度の監
視は極めて重要なことである。 これらの点に関しては、A.Amidsen and M.
Schou，“Munch，Med.Wochenschr.”，117
（1975）1417及びA.Amidsen，Dan，Med.Bull.，
22（1975）277等の刊行物を参照されたい。 血清においては、ナトリウムイオンの濃度はリ
チウムイオンの濃度より遥かに高い。従つて、血
清中のリチウムイオンを測定するに使用すべきイ
オン選択性膜のイオン選択性成分は、他のアルカ
リ金属イオン、特にナトリウムイオンに勝る高い
選択係数を持つことが必要である。従つて、体液
中のリチウムイオンを測定するためのイオン選択
性膜の前記イオン選択性成分Li⁺／Na⁺−選択性
に関する高度の要求を満足しなければならない。
加うるに、そのようなリチウム選択性膜を持つた
電極は適度の電極電位安定性を持たなければなら
ない。他のアルカリ金属イオンよりもリチウムイ
オンに対して望ましい高度の選択性を持ち、従つ
て相当するリチウムイオン選択性膜中にイオン選
択性成分として用いうる錯体形成剤を開発するた
めに、種々のジカルボン酸の新規ジアミドが今日
までに調製されてきた。 ナトリウムイオンよりもリチウムイオンに対す
る選択性を持つジカルボン酸ジアミドを含むイオ
ン選択性膜を持つ電極が、A.F.Zhukov，D.
Erne，D.Ammann M.Guggi，E.Pretsch and
W.Simon，Amalytica Chimica Acta，131
（1981）117−122頁の刊行物中に記載されている。 この刊行物中に、ニトロフエニル−オクチルエ
ーテルと共にイオン選択性膜中にイオン選択性成
分として用いると、高度のLi⁺／Na⁺−選択性を
示す一つのジカルボン酸ジアミドが記載されてい
る。しかし、この膜はテトラフエニルボレートを
含まないものであつた。この膜のLi⁺／Na⁺選択
性は100より大きいものであつた。しかしながら、
この種の膜は医薬分野で使用するには適切なもの
ではない。先行技術のこのジカルボン酸ジアミド
は次の構造式Ａを持つシクロヘキサン−１，２−
ジカルボキシアミドである。 （この構造式で、式 【式】 の両方の基は次の構造 を持つ。） 構造式Ａの化合物の製法は、D.Erne，D.
Ammann A.F.Zhukov，F.Behm and W.
Simon，Helv.Chim.Acta，65（1982）538−545頁
の刊行物に記載されている。 ［発明の構成］ 全く予想されなかつたことであるが、化学構造
式Ａを持つシクロヘキサン−１，２−ジカルボキ
シアミドと密接な関係を持つ二種の新規化合物
が、特に医薬分野に適した、可塑剤を含み更に好
適には、ポタシウムテトラキス（ｐ−クロロフエ
ニル）ボレート又はテトラフエニルボレートを含
んだイオン選択性膜のイオン選択性成分として用
いられるとき、該二種の新規化合物は構造式Ａの
化合物の選択性の約10倍のLi⁺／Na⁺選択性を発
揮することが今回発見された。 従つて本発明の一目的は、構造式 （この構造式で、式 【式】 の基は 【式】または【式】 の構造式を持つ。） を持つ新規シクロヘキサン−１，２−ジカルボキ
シアミドを提出するにある。 本発明の他の目的は、前記構造式の化合物イ
オン選択性成分として含む、リチウムイオン濃度
測定用のイオン選択性膜を提出することにある。 構造式を持つ二種の化合物の一つは、構造式
ａ を持つＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−N′，N′−ジ
イソブチル−cis−シクロヘキサン−１，２−ジ
カルボキシアミドである。 構造式の新規なシクロヘキサン−１，２−ジ
カルボキシアミドをイオン選択性成分として含む
本発明のイオン選択性膜は、該イオン選択性成分
の母材として好適にはポリ（塩化ビニル）を含
む。膜は、好適には他の成分として可塑剤、特に
Ｏ−ニトロフエニル−オクチルエーテルまたはア
ジピン酸ジ−１−ブチル−ペンチルの如き親油性
可塑剤を含有する。 構造式の化合物をイオン選択性成分として含
む本発明に係る膜は、母材としてのポリ塩化ビニ
ル、可塑剤、及び他の成分としてテトラフエニル
ボレート類及びポタシウムテトラキス（ｐ−クロ
ロフエニル）ボレートから選ばれる少くとも一種
の物質を含むものが特に好適である。 構造式の本発明に係る化合物を含む膜及び比
較のため他の物質を含む膜をセルに組立て試験
し、起電力（以後EMFと略称する）を測定した。
構造式の本発明の化合物を含む膜及び比較用物
質を含む膜のEMF検討は、次の型のセルを用い
て行つた。 Hg；Hg₂Cl₂，KCl（飽和）｜3MKCl｜試料溶液
＝イオン選択性膜＝内部充填溶液，AgCl；Ag 照合電極、は、自由流動液路（free flowing
liquid junction）（1μ／ｈ）を持つたダブル・
ジヤンクシヨン飽和カロメル電極であつた。単独
溶液の測定には、0.001M LiClをイオン選択性電
極の内部充填溶液として用い、これに対して一定
妨害による研究には、0.001M LiClを含む内部充
填溶液と典型的なセル外濃度の妨害陽イオン塩化
物を用いた。 構造式１のイオン選択性成分の一つまたは比較
用イオン選択性成分と、母材としてのポリ（塩化
ビニル）と、時として更に上に概要を示した成分
とを用いて、P.Anker，E.Wieland，D.
Ammann，R.Dohner，R.Asper，and W.
Simon，Anal，Chem.1981 53、1970に記載され
た方法に従つてイオン選択性膜を調製した。 各膜をフイリプス電極体IS560（オランダ、アイ
ンドイホーヘン所在N.V.Philips社）に装着し、
各電極を使用前に約２mlの内部充填溶液中で一夜
状態調節した。 本発明に係る構造式の化合物及び比較用イオ
ン選択性化合物を含むそれぞれの膜を備えたイオ
ン選択性電極を用いるEMF測定の方法は、後記
の実施例に詳細に記載される。この組立て電極で log Ｋ ^pot _LiNa の値が測定された。 先行技術の構造式Ａの化合物に於ては、 log Ｋ ^pot _LiNa の値が−1.0であつた。 しかしながら、本発明の化合物に於ては相当す
る。 log Ｋ ^pot _LiNa の値は−2.3であつた。 他の比較用化合物として、次の構造式Ｂを持つ
新規化合物が調製された。 （この構造式で、式 の両方の基は の構造を持つ。） 全く驚くべきことには、構造式Ｂのこの比較用
化合物は、ナトリウムイオンに勝るリチウムイオ
ンの選択性に於いて、構造式Ａの先行技術の化合
物に比して、僅かに高い選択性を示すに過ぎな
い。この構造式Ｂの新規化合物の log Ｋ ^pot _LiNa の測定値は−1.3であつた。 本発明の他の目的は、構造式のシクロヘキサ
ン−１，２−ジカルボキシアミドを成分として含
む、リチウムイオン検出するための試験材料を提
供するにある。 このような装置、例えばテープまたはストリツ
プ部材は、好適にはポリ（塩化ビニル）を母材と
し、PH値の変化を監視しうる指示薬を含むことを
好適とする。例えば、この指示薬は通常用いられ
る色の変化によつてPH値の変化を指示する物質の
一つであつてよい。構造式のシクロヘキサン−
１，２−ジカルボキシアミドをイオン感応性成分
として含むこのような試験膜部材をリチウムイオ
ンを含む液体媒質と接触させると、リチウムイオ
ンと構造式の化合物の間に錯体が形成され、更
にこの錯体形成反応により試験膜部材中のPH値が
変化し、この変化は指示薬により指示される。 上記膜部材の如きこの本発明の試験材料によ
り、体液の如き液体物質中のリチウムイオンを迅
速簡単に検出することが可能になる。従つて、本
発明において、試験（用）材料とは、本発明の新
規物質を含有する膜類及びそれらを組込んだ材料
類を包含する。 構造式新規化合物の製造は、次の反応構成で
行われる；下の構造式のシクロヘキサンジカル
ボン酸の無水物を、構造式 この構造式で、式 【式】 は構造式に現われたものと同じ意味を持つ。の
アミンと反応させる。この反応により構造式を
持つシクロヘキサンジカルボン酸モノアミドが得
られる。構造式の生成中間体の調製は次の反応
式で表わされる： 構造式の生成中間体を再結晶により精製し、
その後該生成中間体をジシクロヘキシル−カルボ
ジイミドの存在の下に、構造式 のアミンと反応させると、所望の構造式の最終
生成物が得られる。 本発明を制限するもではないが、次の諸実施例
は、構造式の本発明の物質を製造する方法を例
示し、更に構造式の化合物を含むイオン選択性
膜を用いて行われる起電力測定を説明するもので
ある。 実施例 １ Ａ 生成中間体シクロヘキサン−ジカルボン酸モ
ノアミドの調製 構造式のアミンとして、次の構造式 を持つアミンを用いた。 分子量154.17のcis−ヘキサヒドロフタル酸
無水物１モル当量をトルエンに溶解し、前記構
造式のアミン１モル当量を加えた。反応混合物
を５時間還流加熱した。 しかる後、トルエンを蒸発させ、残留物を９
容量部の酢酸エチルと１容量部のCH₃Clよりな
る混合液から再結晶させた。回収された生成中
間体シクロヘキサンジカルボン酸モノアミドは
267.37の分子量を持つていた。 Ｂ 構造式のシクロヘキサン−１，２−ジカル
ボキシアミドの調製 上で得られた構造式の生成中間体シクロヘ
キサンジカルボン酸モノアミド１モル当量を、
構造式のアミン1.15モル当量及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド1.06モル当量と塩化メチ
レン中で反応させた。混合物を室温で約30時間
かきまぜた。その後、この反応中に形成された
尿素をろ去し、得られたろ液から塩化メチレン
を蒸発させた。蒸発後の残留物は構造式の粗
製の化合物であつた。 この粗生成物をシリカゲル上で２回フラツシ
ユ・クロマトグラフイーにより精製した。第一
回のクロマトグラフイーでは、溶離剤はヘキサ
ン８容量部と酢酸エチル２容量部の混合液であ
つた。 第二回のクロマトグラフイーでは、溶離剤は
ヘキサン７容量部と酢酸エチル３容量部の混合
液であつた。 その後、得られたものから溶媒を蒸発させ、
生成物をフラスコと冷却管により蒸留した。
0.05mmHgの圧の下で生成物の沸点は140℃であ
つた。分子量は378.60であり、化学分析により
次の値が得られた： 計算値：C72.97 H11.18 N7.40 実験値：C72.81 H10.82 N7.73 実施例 ２ Ａ 構造式を持つ生成中間体シクロヘキサン−
ジカルボン酸モノアミドの調製 使用された構造式のアミンは、次の構造式
を持つアミンであつた。 cis−ヘキサヒドロフタル酸無水物（分子
量：154.17）１モル当量に、１モル当量の前記
構造式のアミンをトルエンに溶解して加えた。
混合物を90℃で10時間かきまぜ続け、次いで室
温で７時間かきまぜ続けた。次にトルエンを蒸
発し、残つた生成中間体シクロヘキサン−ジカ
ルボン酸モノアミドを、９容量部のヘキサンと
１容量部の酢酸エチルの混合液から結晶化させ
て精製した。該構造式の生成中間体は335.49
の分子量を持つていた。 Ｂ 構造式ａの化合物の調製 工程段階Ａでつくられたシクロヘキサン−ジ
カルボン酸モノアミド１モル当量を、塩化メチ
レン中で１モル当量の構造式のアミン１モル
当量及びジシクロヘキシルカルボジイミド1.1
モル当量と混合した。 混合物を室温で15分間撹拌した。尿素が反応
混合物から沈殿した。該尿素をろ過によつて除
去した。ろ液から塩化メチレンを蒸発させた。
残留物は構造式ａの粗生成物であつた。 この組生成物をエチルエーテルに溶解し、
0.1Nの塩酸で２回、0.1Nの水酸化ナトリウム
溶液で１回、水で１回抽出を行つた。このよう
に精製されたエーテル溶液から、エーテルの大
部分を蒸発させ、生成物を第一回、第二回共に
CH₃Clを用いてシリカゲル上でフラツシユ・ク
ロマトグラフイーで精製した。得られた最終製
品は446.72の分子量を持つていた。この製品は
１モル当量の水を含む一水和物であり、その融
点は250℃より高いものであつた。 化学分析により次の結果が得られた： 計算値（１モルの水を含む）： C72.37 H11.28 N6.03 実験値：C72.45 H11.24 N6.36 実施例 ３ この実施例では、構造式ａの化合物を調製す
る他の一方法が記載される。しかしながら、実施
例２に記載されたプロセスと反対に、構造式ａ
の化合物に一水和物ではなく、無水の構造式ａ
の化合物が調製される。 Ａ 構造式ａを持つ生成中間体シクロヘキサン
−ジカルボン酸モノアミドの調製 cis−ヘキサヒドロフタル酸無水酸（purum、
スイスBuchs所在、Fluka AG社）4.8ｇ（30ミ
リモル）とジシクロヘキシルアミン（puriss、
p.a.Fluka AG社）5..4ｇ（30ミリモル）の100
mlのトルエンによる溶液を18時間還流加熱し
た。次いで真空下で溶媒を除去し、残留物を９
対１のヘキサン−酢酸エチル混合液から再結晶
して6.4（19ミリモル、63.3％）の生成物を得
た。 Ｂ 構造式ａのシクロヘキサン−ジカルボン酸
ジアミドの調製 乾燥塩化メチレン50ml中の4.5ｇ（22ミリモ
ル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、
150mlの乾燥塩化メチレン中のcis−２−Ｎ，Ｎ
−ジシクロ−ヘキシルカルボモイル−シクロヘ
キサンカルボン酸6.4ｇ（19ミリモル）とジイ
ソブチルアミン（purum，蒸留、Fluka AG
社）2.9ｇ（22ミリモル）の溶液をかきまぜつ
つあるものの中に、室温で加えた。反応混合物
を室温で一夜撹拌し続けた。沈殿したジシクロ
ヘキシル尿素をろ過により除去し、ろ液を蒸発
させた。次に、粗生成物をフラツシユ・クロマ
トグラフイー（40KPa）によりシリカゲル上
で、第一回第二回はクロロホルムを用い、第三
回は９対１のヘキサン−酢酸エチルを用いて精
製した。純生成物1.7ｇ（3.8ミリモル、20.0％）
が得られた。 構造式ａの水で含まない純生成物、すなわ
ちＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−N′，N′−ジイ
ソブチル−cis−シクロヘキサン−１，２−ジ
カルボキシアミドは112−113℃の融点を持ち、
分子式C₂₈H₅₀N₂O₂の該化合物の分子量は
446.72である。化学分析により次の結果が得ら
れた。 計算値：C75.28 H11.28 N6.27 実験値：C75.38 H11.21 N6.27 IRスペクトル及びＨ−NMRスペクトルは前
記構造式と一致した。 実施例 ４ イオン選択性膜の調製 P.AnKer，E.Wieland，D.Ammann，R.
Dohner，R.Asper and W.SimonによりAnal.
Chem.，1981，1970に記載された方法に従い、次
の成分を使用してイオン選択性膜を調製した。 成分 重量％ 構造式ａの化合物テトラキス（ｐ−クロロフ
エニル） 1.2 ホウ酸カリウム 0.4 Ｏ−ニトロフエニル−オクチルエーテル 65.5 ポリ（塩化ビニル） 32.8 使用された0.4重量％のテトラキス（ｐ−クロ
ロフエニル）ホウ酸カリウムの量は、構造式ａ
の化合物の量を基礎とすれば、該化合物の約30モ
ル％に相当する。 実施例 ５ 起電力測定 EMFの検討は、照合電極と上限16個までのイ
オン選択性電極を同時に約100mlの試料溶液に入
れ20−22℃で実行された。エレクトロニツクル装
置は、U.Wuthier，H.V.Pham，R.Zund，D.
Welti，R.J.J.Funck，A.Bezegh，D.Ammann，
E.Pretsch and W.SimonによりAnal.Chem.
1984，56，535に記載されたものを使用した。 各イオン選択性電極について、15または20分の
間30秒毎にEMF測定を行つた。評価には、終り
から５回の値の平均を選んだ。W.E.Morf著
“The Principles of Ion−selective Elec trodes
and of Membrane Transport”Akademiai
Kiado社Budapest，Elseviera社Amsterdam，
New York，1981に記載された方法に従つたヘ
ンダーソン式で計算した、試料溶液と標準ブリツ
ジ電解液の間の液間電位差の補正を行つた。 単独イオンの活量はデバイーヒユツケルの定理
を用いて濃度から得られた（その式及びパラメー
ターについてはP.C.Meier，D.Ammann，Ｗ E.
Morf，W.Simon“Medical and Biological
Applications of Electro Chemical DEVICES”
J.Koryta Ed.；Wiley社、Chichester，New
York，Brisbane，Toronto，1980及びP.C.
Meier，Anal.Chim、Acta，1981，136，363を見
よ）。電極応答関数は、Nicolsky−Eisenman式
によつて否定された。実施例４に従つて調製され
た膜は280のLi⁺／Na⁺選択性を持つていた。この
膜を血清試料中の選択性を持つていた。この膜を
血清試料中のLi⁺イオンの測定に用いた。血清試
料は、0.14モルの塩化ナトリウム、0.004モルの
塩化カリウム、0.0011モルのCaCl₂、0.0006モル
のMgCl₂を含んでいた。 血清に0.77ミリモルないし1.96ミリモルのLi⁺
イオンを加え、実施例４のイオン感応性膜を備え
た電極でLi⁺濃度を測定した。検量曲線を用い次
のリチウム濃度が測定された。 【表】 生理学的イオンバツクグランドを持つた水溶液
及び血清中で、膜は約−3.3の検出限度Log ａ
Liを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 （ここに、式中の基 は、構造式 または構造式 を持つ。） を有するシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシ
   アミド。 ２ アミド化合物が、構造式ａ を持つＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−N′，N′−ジ
   イソブチル−cis−シクロヘキサン−１，２−ジ
   カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項記
   載のシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシアミ
   ド。 ３ イオン選択性成分として、構造式 （ここに、式中の基 は、構造式 または構造式 を持つ。） を有するシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシ
   アミドを含有するリチウムイオン濃度測定用のイ
   オン選択性膜。 ４ イオン選択性成分として、特許請求の範囲第
   ２項記載の構造式ａのシクロヘキサン−１，２
   −ジカルボキシアミドを含む特許請求の範囲第３
   項記載のイオン選択性膜。 ５ イオン選択性成分の母材として、ポリ（塩化
   ビニル）を更に含有する特許請求の範囲第３項記
   載のイオン選択性膜。 ６ 母材としてのポリ（塩化ビニル）と、親油性
   可塑剤、好適には、ｏ−ニトロフエニル−オクチ
   ルエーテルまたはビス（１−ブチルフエニル）ア
   ジペートを含む特許請求の範囲第５項記載のイオ
   ン選択性膜。 ７ テトラフエニルボレート及び／またはポタシ
   ウムテトラキス（ｐ−クロロルフエニル）ボレー
   トを含む特許請求の範囲第６項記載のイオン選択
   性膜。 ８ 一成分として、構造式 （ここに、式中の基 は、構造式 または構造式 を持つ。） を有するシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシ
   アミドを含有する液体媒質中のリチウムイオンを
   検出するするための試験用材料。 ９ ポリマー母材と、材料中のPH値の変化を指示
   する指示薬とを更に含む特許請求の範囲第８項記
   載の試験用材料。 １０ PH指示薬が、自体の色の変化によりPH値の
   変化を指示するストリツプまたはテープの形を有
   する特許請求の範囲第９項記載の試験用材料。