JPH047334B2 - - Google Patents
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- JPH047334B2 JPH047334B2 JP58076085A JP7608583A JPH047334B2 JP H047334 B2 JPH047334 B2 JP H047334B2 JP 58076085 A JP58076085 A JP 58076085A JP 7608583 A JP7608583 A JP 7608583A JP H047334 B2 JPH047334 B2 JP H047334B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明はヘキシトールC6H8（OH）6、ヘキシタ
ンC6H8O（OH）4およびヘキサイドC6H8O2（OH）2
を、低分子量アルキルハライドと、有機溶剤中に
分散された水性溶液中で反応させることによるそ
れら化合物のポリエーテル化のための改善された
高収率／低圧法に関する。本発明の方法ではその
反応を、有機溶剤および相移動（phase
transfer）触媒との混合物中で実施する。 一般に本発明方法は、伝統的にウイリアムソン
のエーテル合成法と称されているアルカリ金属ア
ルコキシドとアルキルハライドとの相互反応を実
施するための改善された方法であると考えること
ができる。完全エーテル化アンヒドロヘキシトー
ル誘導体は米国特許第2234200および2420519号明
細書に記載されている。前者の米国特許明細書は
合成反応を液体アンモニア中で実施する方法を記
載しており、また後者の米国特許明細書は、ソル
バイド（イソソルバイド）（ジアンヒドロソルビ
トール）のアルカリ溶液をジメチルサルフエート
で処理することからなる方法を記載している。伝
統的な商業的方法においては、ポリヒドロキシ誘
導体を過剰の水酸化ナトリウムで処理した後に
120℃の温度および100psi（約6.8気圧）以上の圧
力において塩化アルキルと反応させた。かかる高
温反応では、特殊な装置が必要とされ、可成りの
量の分解が起こり、着色した生成物が生じ、また
アルキル化の不完全および反応混合物からの高純
度生成物の分離の困難性の故に低い収率がもたら
される。 本発明は、有機溶剤中に分散させた水性媒中で
ヘキシトールおよびアンヒドロヘキシトール誘導
体類を段階的にアルキル化することに係る。 ジメチルスルホキシド中でウイルアムソンのエ
ーテル合成法を実施するための無水状態での操作
は、スミス、ブアンダープールおよびカラクによ
つて「Canadian J.Chem.」47巻（1969年）、2015
〜2019頁に記載されているが、この方法を多量の
ジメチルスルホキシド中にわずかに過剰の固体水
酸化ナトリウムを存在させて、ヘキシトール類お
よびアンヒドロヘキシトール類に対して適用する
と、反応は非常に遅く、完結に至らない。水酸化
カリウムおよびアルキルプロミド（またはアルキ
ルサルフエート）を用いてジメチルスルホキシド
中で無水状態で脂肪族エーテルを合成する方法
は、ベネデイクト、ジアンチおよびケイトによつ
て「Syntesis」（1979年６月号）、428〜429頁に記
載されている。水酸化カリウム粉末とアルキルブ
ロミド（またはアルキルアイオダイド）を無水
（乾燥）ジメチルスルホキシド中で室温で用いる
第一アルコールをアルキル化する方法は、ジヨン
ストンおよびローズによつて「Tetrahedron」35
巻（1979年）、2169〜2172頁に記載されている。
アルキルブロミドおよびアイオダイドを用いる反
応は、商業的合成操作のためには経費が嵩みすぎ
る。 最近の米国特許第4322359号明細書には、有機
溶剤中のソルビトールの内部エーテル類に対して
低温でジメチルサルフエートを過剰に添加するこ
とからなる方法が記載されている。有機溶剤中で
過剰の水性アルカリ、塩化アルカリを用い相移動
触媒を用いての第一アルコール類のアルキル化法
の別法は、フリードマンおよびデユボイスによつ
て「Tetrahedron Letters」、No.38、3251〜3254
頁（1975年）に記載されている。 従つて本発明の一目的は、ヘキシトール類およ
びヘキシトール類の内部エーテル、例えばヘキシ
タン類およびヘキサイド類（またはイソヘキサイ
ド類）、のヒドロキシ基の水素を、１〜４個の炭
素原子のアルキル基で置換することによりポリア
ルキルエーテル類を生成させるための高収率ポリ
アルキル化方法であつて、(a)有機溶剤中に分散さ
れたヘキシトール化合物水性溶液を形成し、(b)実
質的に化学量論量のナトリウムまたはカリウムの
アルカリ分を添加することによりモノアルカリ金
属アルコキシドを生成させ、(c)１〜４個の炭素原
子を有するアルキルモノハライドを添加してモノ
アルキルエーテルを生成させ、(d)さらにアルキル
モノハライドを添加すると共に実質的に化学量論
量の前記アルカリ分を添加してモノアルカリ金属
アルコキシド誘導体以外のものが存在しないよう
にすることによりポリアルキル化を完結し、そし
て(e)反応混合物からポリアルキルエーテル生成物
を分離することからなる方法を、提供することで
ある。 本発明の他の一目的は、上記工程(a)〜(d)を、相
移動触媒のような反応促進剤の存在下で実施する
ことを特徴とする前記方法を提供することであ
る。 本発明の別の一目的は工程(a)−(c)を継続的に実
施することを特徴とする前記方法を提供すること
である。 本発明方法は、ソルビトールおよびマンニトー
ルのようなヘキシトール類の完全メチル化、エチ
ル化、プロピル化およびブチル化ポリエーテル類
の製造に特に有用である。本発明方法は、ヘキサ
メチルヘキシトール類およびジメチルイソソルバ
イドの製造に特に有用である。アンヒドロヘキシ
トール類は、６炭素原子直鎖６価アルコールのヘ
キシトールから１モルまたは２モルの水を離脱し
て得られる内部エーテル類である。その場合、１
モルの水が除去されるとソルビタンまたはマンニ
タンのようなヘキシタン化合物が生成され、これ
らはソルビタンまたはマンニタンのテトラアルキ
ルエーテル（例えばテトラメチルおよびテトラエ
チルソルビタン）の製造原料として有用である。
テトラメチルソルビタンは、特異な溶剤特性を有
し、ある種の医薬ベースの製造における溶剤とし
て使用できる。ヘキシトールから２分子の水が除
去されると、ソルバイド（またはイソソルバイ
ド）、マンナイド（またはイソマンナイド）のよ
うなジ内部エーテル化合物であるヘキサイド（ま
たはイソヘキサイド）が生成する。本発明は、ジ
メチル、ジエチル、ジプロピル、ジイソプロピ
ル、ジイソブチルおよびジブチルイソソルバイド
の製造に応用できる。そのような誘導体は溶剤と
して特に有用であり、殊にジメチルイソソルバイ
ドは医療用塗薬やゲルの製造に用途があることが
注目される。 デユルシトール、イデイトール、タリトールお
よびそれらの内部エーテル化合物のような余り一
般的でないヘキシトール異性体類も、前記ソルビ
トール、マンニトールよびそれらの対応するアン
ヒドロおよびジアンヒドロ内部エーテルと同様な
割合で、ポリアルキル化誘導体を製造する原料と
して使用できる。 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルおよびイソブチルクロリドから選択されるモ
ノアルキルクロリドは、アルキル化剤として使用
できる。同等なブロミドおよびアイオダイドも、
経済的に許容しうるならば使用できる。これらの
化合物をここでは「アルキルハライド」と称す
る。 ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
およびジメチルスルホキシドのような極性アプロ
チツク溶剤は、水濃度が約50％を越えない限り、
本発明方法の反応を実施するための分散剤として
使用できる。 例えば、入手容易なジメチルスルホキシド
（CH3）2SO（略式表示DMSO）は、水性アルカリ
をそれに添加するときに溶剤（分散剤）として使
用でき、また水：ジメチルスルホキシドのモル比
が10：１を越えないときには水性混合物として使
用できる。 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、水
溶液、乾燥粉末または顆粒の形でアルカリ分とし
て添加できる。そのような水酸化物の代りに、同
等の炭酸塩も使用できるが、これらは活性が多少
低い。本発明の実施において、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの濃水溶液を用いるのが好
ましく、50％の水溶液が最も好ましい。 一般に本発明方法の反応操作は、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、トルエン、キシレン、エチレングリコ
ールジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチ
ル）エーテル等のような有機溶剤中に分散された
ヘキシトールまたはヘキシトール内部エーテルの
水溶液を最初に作ることにより実施される。この
有機溶剤中に分散された水溶液を少なくとも約60
℃、最も好ましくは80〜90℃の温度に加熱し、次
いで充分に撹拌しながらアルカリ分を添加し均一
な混合物が維持されるようにする。アルカリの添
加は、反応混合物の温度が100℃を越えないよう
に制御される。アルカリ分の添加の前またはそれ
と同時に、アルキルハライド（アルキル化剤）を
添加しうる。 この場合の反応混合物へのアルカリ分の添加量
は、反応混合物中にヘキシトールまたはヘキシト
ール内部エーテルのモノアルカリ金属アルコキシ
ド以外のアルコキシドが生成されないように制御
される。このような制御は、ジアルカリ金属アル
コキシドが生成すると反応混合物から分離してし
まう不溶性の誘導体が生成することになる点にお
いて、本発明の重要な特徴である。 完全アルキル化ヘキシトールまたはヘキシトー
ル内部エーテル誘導体を生成させる反応の完結時
に、反応混合物を冷却し、芳香族炭化水素、エー
テル、エステル、ケトンまたはニトリルで抽出す
る。ジメチルイソソルバイドの場合には、そのア
ルキル化生成物をアルカリ金属塩水性溶液から抽
出するのには、トルエンが最も好ましい。次いで
高純度誘導体を溶剤エキストラクトから蒸留によ
り分離できる。 トルエンのような芳香族溶剤またはジメチルス
ルホキシドのようなアプロチツク溶剤中に分散さ
せた水性溶液中で反応が一層効率的に実施されう
ることが判明した。DMSO中でイソソルバイド
を用いてジメチルイソソルバイドを生成させる反
応を実施することにより得られる予想外の利点
は、冷却後に二つの相が現われ、トルエンを添加
すると非混和性のトルエン／ジメチルイソソルバ
イド層とジメチルスルホキシド／水／アルカリ塩
化物層とが生ずることである。 反応は比較的少量の有機溶剤（分散剤）中で実
施できる。例えばジメチルイソソルバイドの製造
の際にジメチルスルホキシドを用いる場合に、出
発混合物中のジメチルスルホキシドとイソソルバ
イドとのモル比が0.2ないし１の範囲のときにす
ぐれた結果が得られ、最も好ましいモル比は0.4
ないし0.8である。 反応をトルエンのような芳香族溶剤（分散剤）
の分散液中で行う場合は、相移動触媒を用いるの
が有利である。ウイリアムソン合成反応を促進す
るのに相移動触媒を用いることは、60℃以下の温
度での親水性アルコール類の反応について公知で
ある。そのような触媒物質の例としては、第四級
アンモニウムおよびホスホニウム塩類、反応中に
第四級アンモニウム塩に変化する第三級アミン、
強塩基性第四級アンモニウムポリスチレン型イオ
ン交換樹脂、ならびにポリエチレングリコール
（およびそのモノ−およびジアルキルエーテル）
がある。反応を85℃以下の温度で実施する場合に
は、テトラブチルアンモニウムサルフエート、ト
リブチルヘキサデシルホスホニウムブロミド、テ
トラエチルアンモニウムブロミド、メチルトリオ
クチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチル
アンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアン
モニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド
のような第四級塩が有用である。ある種のイオン
交換媒体、例えば中程度の気孔率の強塩基性第四
級アンモニウム（ポリスチレン）型アニオン交換
樹樹脂（トリメチルアミンでアミン化）である
「アンバーライトIRA−400C.P.」（商品名）も有
用な触媒である。これの触媒はヘキシトールまた
はヘキシトール内部エーテルの重量を基準にして
１〜10モル％の範囲の濃度で使用する。 この場合にアルキル化ヘキシトール誘導体を含
有する溶剤は、高純度誘導体を回収するために低
圧条件下で蒸留できる。100〜190℃の範囲の沸点
の溶剤を用いて真空蒸留によつてこれらの溶剤を
生成物から分離しうるようにするのは、上記の理
由のためである。適当な溶剤は、エチレングリコ
ールジエチルエーテル（B.P.121℃）、ビス（２−
メトキシエチル）エーテル（B.P.160〜163℃）お
よびトルエン（B.P.110℃）である。 下記の実施例は、２の四つ口フラスコで行な
い、これに気体散布機；３インチ（約7.6cm）撹
拌機（変速用変圧器で調節された電気モーターで
駆動）；加熱用マントルへの熱入力を調節する温
度制御装置に接続した熱電対；分液ロート；およ
びメチル化剤として塩化メチルを用いる場合に未
反応の塩化メチルを凝縮させるためのドライアイ
ストラツプに水銀バブラーを介して接続したコン
デンサー（実施例２については水分離器装備）；
を装着する。塩化メチルの流動を慎重に制御し
て、反応器からわずかに少量の塩化メチルが逃げ
出すようにする。そのガス流動の制御は、温度調
節式冷浴中に塩化メチルシリンダーを置くことに
よつても達成しうる。塩化メチルの沸点は−24℃
であり、０℃において22psi（1919mmHg）の蒸気
圧である。もちろん商業用の装置においては、反
応を大気圧以下の圧力および対応する120℃また
はそれ付近の高い温度で実施しうる。 実施例 １ ヘキサメチルソルビトール 182ｇのソルビトール（１モル）と300mlのジメ
チルスルホキシド（DMSO）とを上述のフラス
コに仕込んだ。変速用変圧器の目盛を調節して撹
拌機を約650rpmで回転させた。混合物を80℃で
加熱し、その時点で塩化メチルを徐々に添加し、
そして50％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。
温度を85℃まで上昇させ、その温度に可及的に近
い温度を維持した。160ｇの50％水酸化ナトリウ
ム水溶液（２モル）を添加するのに１時間要し
た。160ｇ（４モル）の水酸化ナトリウムペレツ
トを約20ｇずつ２時間にわたつて添加した。次い
で反応混合物を室温にまで冷却し、過して塩化
ナトリウムを除去した。液を反応液へ戻し、再
び85℃に加熱してから、水酸化ナトリウムを20ｇ
ずつ２回にわたつて添加し、塩化メチルを連続的
に通気しつつさらに４時間撹拌した。分析により
ペンタメチルソルビトールおよびテトラメチルソ
ルビトールが生成したことが示された。反応混合
物を再び過し、過を水の除去により濃縮し
た。この濃縮液を反応器へ追加の100mlの
DMSOと共に戻し、温度を85℃に上昇させた後
に80ｇの50％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
塩化メチルの通気を続けた。1.5時間後にヘキサ
メチルソルビトールが生成し、反応を完結した。
副生塩を過で除去し、液を２分液ロート中
で１回当り300mlのトルエンを用いて３回抽出し
た。強く振とうした後に二つの層は数分間で分離
し、その後にトルエン層を取出し収集した。 トルエンを回転式蒸発器での蒸留により除去し
たところ、約0.5％以下のDMSOおよびトルエン
を含むヘキサメチルソルビトールが残留した。こ
のヘキサメチルソルビトールを５mmHgの圧力下
121℃で蒸留した。屈折率1.43564（20℃）および
10.3654cp（20℃）の粘度を有するヘキサメチルソ
ルビトール175ｇ（収率67％）を回収した。 実施例 ２ テトラメチル−１，４−ソルビタン 364ｇのソルビトール（２モル）、600mlのトル
エンおよび１ｇの濃硫酸を前述のフラスコに仕込
んだ。この反応混合物を還流温度にまで加熱し、
40mlの水（2.2モル）を共沸混合蒸留により６時
間内に捕集した。トルエン相をデカンテーシヨン
分離し、生成したソルビタンを300mlのDMSOに
溶解し、これを300mlの50％水酸化ナトリウム水
溶液と共に反応器に戻した。 反応混合物を85℃とし、ガス導入装置を介し
て、塩化メチルを通気し、そして480ｇの50％水
酸化ナトリウム水溶液（６モル）を２時間にわた
つて添加した。追加の80ｇの水酸化ナトリウムペ
レツトを10ｇずつさらに２時間にわたつて添加し
た。混合物を冷却し、過して塩化ナトリウムを
除去した後、液をフラスコ反応器に戻して、85
℃に加熱し、追加の80ｇの水酸化ナトリウムペレ
ツト（２モル）を885℃において１時間わたり添
加した。 反応混合物を実施例１のように冷却し、トルエ
ンで抽出し、そして蒸留して、最後に６mmHgで
120℃で蒸留し185ｇのテトラメチル−１，４−ソ
ルビタン（収率43％）を得た。このものの屈折率
は、1.44543（20℃）、粘度は7.4768cp（20℃）であ
つた。 実施例 ３ ジメチルイソソルバイド 300ｇのイソソルバイド（２モル）および165ｇ
のDMSOを前述の反応装置に仕込み、180℃に加
熱した。この反応混合物中へ塩化メチルガスを通
気し、480ｇの50％水酸化ナトリウム水溶液（６
モル）を滴下した。温度は85℃に上昇した。水酸
化ナトリウムの添加を制御してこの85℃の温度を
保持した。攪拌機は650rpmで回転して良好な
気／液混合を達成した。水酸化ナトリウム溶液の
添加は２時間で完了した。反応をさらに２時間に
完結させ、混合物を冷却し、過して塩化ナトリ
ウム沈澱物を除去した。フイルターケーキを300
mlのトルエンで洗浄し、この洗液を液に加え
た。この液全体を２分液ロートに入れた。少し
の間激しく振とうした後に、二つの相が数分間で
分離した。水性層を再び300mlのトルエンで抽出
し（第２抽出）、そしてさらに200mlのトルエンで
抽出した（第３抽出）。塩化ナトリウムの過を
避けるには、300mlのトルエンを激しく攪拌した
反応混合物に添加することができる。攪拌停止
後、トルエン相をサイフオンで取出して、生成し
たジメチルイソソルバイドをDMSO／塩化ナト
リウム水性相から分取した。相分離は、水性相に
少量の酸を添加することにより迅速化できる。回
転式蒸発器でトルエンを除去した後に、21mmHg
の圧力および125℃の温度で蒸留して180ｇのジメ
チルイソソルバイド（収率83.5％）を得た。 実施例 ４ 前述の反応装置に、400mlのトルエン、20.4ｇ
（60ミリモル、３モル％）の硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム（TBAHSO4）および300ｇのイ
ソソルバイド（２モル）を仕込み、650rpmで攪
拌しつつ85℃に加熱した。塩化メチルガスを通気
し、480ｇの水酸化ナトリウム（50％水溶液とし
て）を２時間にわたり添加した。反応混合物（分
散液）をさらに５時間攪拌した後、それを冷却
し、過して塩化ナトリウムを除去した。液を
２の分液ロートに入れ、二層を分離させた。水
性層を分離し200mlのトルエンで２回抽出した。
有機相および２回のトルエン洗液を合せ、200ml
の50％硫酸で洗浄した。分離後のトルエン相を回
転式蒸発器に入れ、蒸発させた後、残渣を蒸留し
てジメチルイソソルバイドを約80.5％の収率で得
た。 実施例 ５〜18 実施例３および４の操作を表１および２に示し
た種々の量の原料を用いて繰返えした。第６欄の
全収率は、各反応混合物のサンプルから気・液ク
ロマトグラフ（GLC）法により決定した。 実施例 19〜21 これらの例は単一ポツト法での実施例であり、
出発物質としてソルビトールを用いてイソソルバ
イドを作り、次いでこれをメチル化し、ポツトか
ら直接蒸留して製品を回収した。使用条件および
結果を表３に示す。
ンC6H8O（OH）4およびヘキサイドC6H8O2（OH）2
を、低分子量アルキルハライドと、有機溶剤中に
分散された水性溶液中で反応させることによるそ
れら化合物のポリエーテル化のための改善された
高収率／低圧法に関する。本発明の方法ではその
反応を、有機溶剤および相移動（phase
transfer）触媒との混合物中で実施する。 一般に本発明方法は、伝統的にウイリアムソン
のエーテル合成法と称されているアルカリ金属ア
ルコキシドとアルキルハライドとの相互反応を実
施するための改善された方法であると考えること
ができる。完全エーテル化アンヒドロヘキシトー
ル誘導体は米国特許第2234200および2420519号明
細書に記載されている。前者の米国特許明細書は
合成反応を液体アンモニア中で実施する方法を記
載しており、また後者の米国特許明細書は、ソル
バイド（イソソルバイド）（ジアンヒドロソルビ
トール）のアルカリ溶液をジメチルサルフエート
で処理することからなる方法を記載している。伝
統的な商業的方法においては、ポリヒドロキシ誘
導体を過剰の水酸化ナトリウムで処理した後に
120℃の温度および100psi（約6.8気圧）以上の圧
力において塩化アルキルと反応させた。かかる高
温反応では、特殊な装置が必要とされ、可成りの
量の分解が起こり、着色した生成物が生じ、また
アルキル化の不完全および反応混合物からの高純
度生成物の分離の困難性の故に低い収率がもたら
される。 本発明は、有機溶剤中に分散させた水性媒中で
ヘキシトールおよびアンヒドロヘキシトール誘導
体類を段階的にアルキル化することに係る。 ジメチルスルホキシド中でウイルアムソンのエ
ーテル合成法を実施するための無水状態での操作
は、スミス、ブアンダープールおよびカラクによ
つて「Canadian J.Chem.」47巻（1969年）、2015
〜2019頁に記載されているが、この方法を多量の
ジメチルスルホキシド中にわずかに過剰の固体水
酸化ナトリウムを存在させて、ヘキシトール類お
よびアンヒドロヘキシトール類に対して適用する
と、反応は非常に遅く、完結に至らない。水酸化
カリウムおよびアルキルプロミド（またはアルキ
ルサルフエート）を用いてジメチルスルホキシド
中で無水状態で脂肪族エーテルを合成する方法
は、ベネデイクト、ジアンチおよびケイトによつ
て「Syntesis」（1979年６月号）、428〜429頁に記
載されている。水酸化カリウム粉末とアルキルブ
ロミド（またはアルキルアイオダイド）を無水
（乾燥）ジメチルスルホキシド中で室温で用いる
第一アルコールをアルキル化する方法は、ジヨン
ストンおよびローズによつて「Tetrahedron」35
巻（1979年）、2169〜2172頁に記載されている。
アルキルブロミドおよびアイオダイドを用いる反
応は、商業的合成操作のためには経費が嵩みすぎ
る。 最近の米国特許第4322359号明細書には、有機
溶剤中のソルビトールの内部エーテル類に対して
低温でジメチルサルフエートを過剰に添加するこ
とからなる方法が記載されている。有機溶剤中で
過剰の水性アルカリ、塩化アルカリを用い相移動
触媒を用いての第一アルコール類のアルキル化法
の別法は、フリードマンおよびデユボイスによつ
て「Tetrahedron Letters」、No.38、3251〜3254
頁（1975年）に記載されている。 従つて本発明の一目的は、ヘキシトール類およ
びヘキシトール類の内部エーテル、例えばヘキシ
タン類およびヘキサイド類（またはイソヘキサイ
ド類）、のヒドロキシ基の水素を、１〜４個の炭
素原子のアルキル基で置換することによりポリア
ルキルエーテル類を生成させるための高収率ポリ
アルキル化方法であつて、(a)有機溶剤中に分散さ
れたヘキシトール化合物水性溶液を形成し、(b)実
質的に化学量論量のナトリウムまたはカリウムの
アルカリ分を添加することによりモノアルカリ金
属アルコキシドを生成させ、(c)１〜４個の炭素原
子を有するアルキルモノハライドを添加してモノ
アルキルエーテルを生成させ、(d)さらにアルキル
モノハライドを添加すると共に実質的に化学量論
量の前記アルカリ分を添加してモノアルカリ金属
アルコキシド誘導体以外のものが存在しないよう
にすることによりポリアルキル化を完結し、そし
て(e)反応混合物からポリアルキルエーテル生成物
を分離することからなる方法を、提供することで
ある。 本発明の他の一目的は、上記工程(a)〜(d)を、相
移動触媒のような反応促進剤の存在下で実施する
ことを特徴とする前記方法を提供することであ
る。 本発明の別の一目的は工程(a)−(c)を継続的に実
施することを特徴とする前記方法を提供すること
である。 本発明方法は、ソルビトールおよびマンニトー
ルのようなヘキシトール類の完全メチル化、エチ
ル化、プロピル化およびブチル化ポリエーテル類
の製造に特に有用である。本発明方法は、ヘキサ
メチルヘキシトール類およびジメチルイソソルバ
イドの製造に特に有用である。アンヒドロヘキシ
トール類は、６炭素原子直鎖６価アルコールのヘ
キシトールから１モルまたは２モルの水を離脱し
て得られる内部エーテル類である。その場合、１
モルの水が除去されるとソルビタンまたはマンニ
タンのようなヘキシタン化合物が生成され、これ
らはソルビタンまたはマンニタンのテトラアルキ
ルエーテル（例えばテトラメチルおよびテトラエ
チルソルビタン）の製造原料として有用である。
テトラメチルソルビタンは、特異な溶剤特性を有
し、ある種の医薬ベースの製造における溶剤とし
て使用できる。ヘキシトールから２分子の水が除
去されると、ソルバイド（またはイソソルバイ
ド）、マンナイド（またはイソマンナイド）のよ
うなジ内部エーテル化合物であるヘキサイド（ま
たはイソヘキサイド）が生成する。本発明は、ジ
メチル、ジエチル、ジプロピル、ジイソプロピ
ル、ジイソブチルおよびジブチルイソソルバイド
の製造に応用できる。そのような誘導体は溶剤と
して特に有用であり、殊にジメチルイソソルバイ
ドは医療用塗薬やゲルの製造に用途があることが
注目される。 デユルシトール、イデイトール、タリトールお
よびそれらの内部エーテル化合物のような余り一
般的でないヘキシトール異性体類も、前記ソルビ
トール、マンニトールよびそれらの対応するアン
ヒドロおよびジアンヒドロ内部エーテルと同様な
割合で、ポリアルキル化誘導体を製造する原料と
して使用できる。 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルおよびイソブチルクロリドから選択されるモ
ノアルキルクロリドは、アルキル化剤として使用
できる。同等なブロミドおよびアイオダイドも、
経済的に許容しうるならば使用できる。これらの
化合物をここでは「アルキルハライド」と称す
る。 ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
およびジメチルスルホキシドのような極性アプロ
チツク溶剤は、水濃度が約50％を越えない限り、
本発明方法の反応を実施するための分散剤として
使用できる。 例えば、入手容易なジメチルスルホキシド
（CH3）2SO（略式表示DMSO）は、水性アルカリ
をそれに添加するときに溶剤（分散剤）として使
用でき、また水：ジメチルスルホキシドのモル比
が10：１を越えないときには水性混合物として使
用できる。 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、水
溶液、乾燥粉末または顆粒の形でアルカリ分とし
て添加できる。そのような水酸化物の代りに、同
等の炭酸塩も使用できるが、これらは活性が多少
低い。本発明の実施において、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの濃水溶液を用いるのが好
ましく、50％の水溶液が最も好ましい。 一般に本発明方法の反応操作は、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、トルエン、キシレン、エチレングリコ
ールジエチルエーテル、ビス（２−メトキシエチ
ル）エーテル等のような有機溶剤中に分散された
ヘキシトールまたはヘキシトール内部エーテルの
水溶液を最初に作ることにより実施される。この
有機溶剤中に分散された水溶液を少なくとも約60
℃、最も好ましくは80〜90℃の温度に加熱し、次
いで充分に撹拌しながらアルカリ分を添加し均一
な混合物が維持されるようにする。アルカリの添
加は、反応混合物の温度が100℃を越えないよう
に制御される。アルカリ分の添加の前またはそれ
と同時に、アルキルハライド（アルキル化剤）を
添加しうる。 この場合の反応混合物へのアルカリ分の添加量
は、反応混合物中にヘキシトールまたはヘキシト
ール内部エーテルのモノアルカリ金属アルコキシ
ド以外のアルコキシドが生成されないように制御
される。このような制御は、ジアルカリ金属アル
コキシドが生成すると反応混合物から分離してし
まう不溶性の誘導体が生成することになる点にお
いて、本発明の重要な特徴である。 完全アルキル化ヘキシトールまたはヘキシトー
ル内部エーテル誘導体を生成させる反応の完結時
に、反応混合物を冷却し、芳香族炭化水素、エー
テル、エステル、ケトンまたはニトリルで抽出す
る。ジメチルイソソルバイドの場合には、そのア
ルキル化生成物をアルカリ金属塩水性溶液から抽
出するのには、トルエンが最も好ましい。次いで
高純度誘導体を溶剤エキストラクトから蒸留によ
り分離できる。 トルエンのような芳香族溶剤またはジメチルス
ルホキシドのようなアプロチツク溶剤中に分散さ
せた水性溶液中で反応が一層効率的に実施されう
ることが判明した。DMSO中でイソソルバイド
を用いてジメチルイソソルバイドを生成させる反
応を実施することにより得られる予想外の利点
は、冷却後に二つの相が現われ、トルエンを添加
すると非混和性のトルエン／ジメチルイソソルバ
イド層とジメチルスルホキシド／水／アルカリ塩
化物層とが生ずることである。 反応は比較的少量の有機溶剤（分散剤）中で実
施できる。例えばジメチルイソソルバイドの製造
の際にジメチルスルホキシドを用いる場合に、出
発混合物中のジメチルスルホキシドとイソソルバ
イドとのモル比が0.2ないし１の範囲のときにす
ぐれた結果が得られ、最も好ましいモル比は0.4
ないし0.8である。 反応をトルエンのような芳香族溶剤（分散剤）
の分散液中で行う場合は、相移動触媒を用いるの
が有利である。ウイリアムソン合成反応を促進す
るのに相移動触媒を用いることは、60℃以下の温
度での親水性アルコール類の反応について公知で
ある。そのような触媒物質の例としては、第四級
アンモニウムおよびホスホニウム塩類、反応中に
第四級アンモニウム塩に変化する第三級アミン、
強塩基性第四級アンモニウムポリスチレン型イオ
ン交換樹脂、ならびにポリエチレングリコール
（およびそのモノ−およびジアルキルエーテル）
がある。反応を85℃以下の温度で実施する場合に
は、テトラブチルアンモニウムサルフエート、ト
リブチルヘキサデシルホスホニウムブロミド、テ
トラエチルアンモニウムブロミド、メチルトリオ
クチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチル
アンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアン
モニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド
のような第四級塩が有用である。ある種のイオン
交換媒体、例えば中程度の気孔率の強塩基性第四
級アンモニウム（ポリスチレン）型アニオン交換
樹樹脂（トリメチルアミンでアミン化）である
「アンバーライトIRA−400C.P.」（商品名）も有
用な触媒である。これの触媒はヘキシトールまた
はヘキシトール内部エーテルの重量を基準にして
１〜10モル％の範囲の濃度で使用する。 この場合にアルキル化ヘキシトール誘導体を含
有する溶剤は、高純度誘導体を回収するために低
圧条件下で蒸留できる。100〜190℃の範囲の沸点
の溶剤を用いて真空蒸留によつてこれらの溶剤を
生成物から分離しうるようにするのは、上記の理
由のためである。適当な溶剤は、エチレングリコ
ールジエチルエーテル（B.P.121℃）、ビス（２−
メトキシエチル）エーテル（B.P.160〜163℃）お
よびトルエン（B.P.110℃）である。 下記の実施例は、２の四つ口フラスコで行な
い、これに気体散布機；３インチ（約7.6cm）撹
拌機（変速用変圧器で調節された電気モーターで
駆動）；加熱用マントルへの熱入力を調節する温
度制御装置に接続した熱電対；分液ロート；およ
びメチル化剤として塩化メチルを用いる場合に未
反応の塩化メチルを凝縮させるためのドライアイ
ストラツプに水銀バブラーを介して接続したコン
デンサー（実施例２については水分離器装備）；
を装着する。塩化メチルの流動を慎重に制御し
て、反応器からわずかに少量の塩化メチルが逃げ
出すようにする。そのガス流動の制御は、温度調
節式冷浴中に塩化メチルシリンダーを置くことに
よつても達成しうる。塩化メチルの沸点は−24℃
であり、０℃において22psi（1919mmHg）の蒸気
圧である。もちろん商業用の装置においては、反
応を大気圧以下の圧力および対応する120℃また
はそれ付近の高い温度で実施しうる。 実施例 １ ヘキサメチルソルビトール 182ｇのソルビトール（１モル）と300mlのジメ
チルスルホキシド（DMSO）とを上述のフラス
コに仕込んだ。変速用変圧器の目盛を調節して撹
拌機を約650rpmで回転させた。混合物を80℃で
加熱し、その時点で塩化メチルを徐々に添加し、
そして50％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。
温度を85℃まで上昇させ、その温度に可及的に近
い温度を維持した。160ｇの50％水酸化ナトリウ
ム水溶液（２モル）を添加するのに１時間要し
た。160ｇ（４モル）の水酸化ナトリウムペレツ
トを約20ｇずつ２時間にわたつて添加した。次い
で反応混合物を室温にまで冷却し、過して塩化
ナトリウムを除去した。液を反応液へ戻し、再
び85℃に加熱してから、水酸化ナトリウムを20ｇ
ずつ２回にわたつて添加し、塩化メチルを連続的
に通気しつつさらに４時間撹拌した。分析により
ペンタメチルソルビトールおよびテトラメチルソ
ルビトールが生成したことが示された。反応混合
物を再び過し、過を水の除去により濃縮し
た。この濃縮液を反応器へ追加の100mlの
DMSOと共に戻し、温度を85℃に上昇させた後
に80ｇの50％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、
塩化メチルの通気を続けた。1.5時間後にヘキサ
メチルソルビトールが生成し、反応を完結した。
副生塩を過で除去し、液を２分液ロート中
で１回当り300mlのトルエンを用いて３回抽出し
た。強く振とうした後に二つの層は数分間で分離
し、その後にトルエン層を取出し収集した。 トルエンを回転式蒸発器での蒸留により除去し
たところ、約0.5％以下のDMSOおよびトルエン
を含むヘキサメチルソルビトールが残留した。こ
のヘキサメチルソルビトールを５mmHgの圧力下
121℃で蒸留した。屈折率1.43564（20℃）および
10.3654cp（20℃）の粘度を有するヘキサメチルソ
ルビトール175ｇ（収率67％）を回収した。 実施例 ２ テトラメチル−１，４−ソルビタン 364ｇのソルビトール（２モル）、600mlのトル
エンおよび１ｇの濃硫酸を前述のフラスコに仕込
んだ。この反応混合物を還流温度にまで加熱し、
40mlの水（2.2モル）を共沸混合蒸留により６時
間内に捕集した。トルエン相をデカンテーシヨン
分離し、生成したソルビタンを300mlのDMSOに
溶解し、これを300mlの50％水酸化ナトリウム水
溶液と共に反応器に戻した。 反応混合物を85℃とし、ガス導入装置を介し
て、塩化メチルを通気し、そして480ｇの50％水
酸化ナトリウム水溶液（６モル）を２時間にわた
つて添加した。追加の80ｇの水酸化ナトリウムペ
レツトを10ｇずつさらに２時間にわたつて添加し
た。混合物を冷却し、過して塩化ナトリウムを
除去した後、液をフラスコ反応器に戻して、85
℃に加熱し、追加の80ｇの水酸化ナトリウムペレ
ツト（２モル）を885℃において１時間わたり添
加した。 反応混合物を実施例１のように冷却し、トルエ
ンで抽出し、そして蒸留して、最後に６mmHgで
120℃で蒸留し185ｇのテトラメチル−１，４−ソ
ルビタン（収率43％）を得た。このものの屈折率
は、1.44543（20℃）、粘度は7.4768cp（20℃）であ
つた。 実施例 ３ ジメチルイソソルバイド 300ｇのイソソルバイド（２モル）および165ｇ
のDMSOを前述の反応装置に仕込み、180℃に加
熱した。この反応混合物中へ塩化メチルガスを通
気し、480ｇの50％水酸化ナトリウム水溶液（６
モル）を滴下した。温度は85℃に上昇した。水酸
化ナトリウムの添加を制御してこの85℃の温度を
保持した。攪拌機は650rpmで回転して良好な
気／液混合を達成した。水酸化ナトリウム溶液の
添加は２時間で完了した。反応をさらに２時間に
完結させ、混合物を冷却し、過して塩化ナトリ
ウム沈澱物を除去した。フイルターケーキを300
mlのトルエンで洗浄し、この洗液を液に加え
た。この液全体を２分液ロートに入れた。少し
の間激しく振とうした後に、二つの相が数分間で
分離した。水性層を再び300mlのトルエンで抽出
し（第２抽出）、そしてさらに200mlのトルエンで
抽出した（第３抽出）。塩化ナトリウムの過を
避けるには、300mlのトルエンを激しく攪拌した
反応混合物に添加することができる。攪拌停止
後、トルエン相をサイフオンで取出して、生成し
たジメチルイソソルバイドをDMSO／塩化ナト
リウム水性相から分取した。相分離は、水性相に
少量の酸を添加することにより迅速化できる。回
転式蒸発器でトルエンを除去した後に、21mmHg
の圧力および125℃の温度で蒸留して180ｇのジメ
チルイソソルバイド（収率83.5％）を得た。 実施例 ４ 前述の反応装置に、400mlのトルエン、20.4ｇ
（60ミリモル、３モル％）の硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム（TBAHSO4）および300ｇのイ
ソソルバイド（２モル）を仕込み、650rpmで攪
拌しつつ85℃に加熱した。塩化メチルガスを通気
し、480ｇの水酸化ナトリウム（50％水溶液とし
て）を２時間にわたり添加した。反応混合物（分
散液）をさらに５時間攪拌した後、それを冷却
し、過して塩化ナトリウムを除去した。液を
２の分液ロートに入れ、二層を分離させた。水
性層を分離し200mlのトルエンで２回抽出した。
有機相および２回のトルエン洗液を合せ、200ml
の50％硫酸で洗浄した。分離後のトルエン相を回
転式蒸発器に入れ、蒸発させた後、残渣を蒸留し
てジメチルイソソルバイドを約80.5％の収率で得
た。 実施例 ５〜18 実施例３および４の操作を表１および２に示し
た種々の量の原料を用いて繰返えした。第６欄の
全収率は、各反応混合物のサンプルから気・液ク
ロマトグラフ（GLC）法により決定した。 実施例 19〜21 これらの例は単一ポツト法での実施例であり、
出発物質としてソルビトールを用いてイソソルバ
イドを作り、次いでこれをメチル化し、ポツトか
ら直接蒸留して製品を回収した。使用条件および
結果を表３に示す。
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ヘキシトール類またはその内部エーテル誘導
体類をポリアルキル化してそれらのポリアルキル
エーテル誘導体を高収率で得る改善方法であつ
て、 (a) ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレ
ン、ビス（２−メトキシエチル）エーテルおよ
びエチレングリコールジエチルエーテルからな
る群より選択される有機溶剤中に分散したヘキ
シトールまたはヘキシトール内部エーテル化合
物の水溶液を形成して水性分散液を作り、 (b) その分散液にナトリウムもしくはカリウムア
ルカリ分を加えてヘキシトールまたはヘキシト
ール内部エーテル化合物のモノアルカリ金属ア
ルコキシドを生成させ、 (c) その分散液に１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルモノハライドを加えて上記モノアルカリ
金属アルコキシドからモノアルキルエーテルと
ナトリウムもしくはカリウムのハロゲン化塩と
を生成させ、 (d) その分散液中にモノアルカリ金属アルコキシ
ド誘導体以外のアルコキシド誘導体が存在する
ことのないように実質的に化学量論量の前記ア
ルカリ分および実質的に化学量論量の前記アル
キルモノハライドを分散液に加えることによ
り、上記生成モノアルキルエーテルのアルキル
化反応を、完全にポリアルキル化されたヘキシ
トールまたはヘキシトール内部エーテルが生成
するまで適宜継続し、 (e) 得られたポリアルキル化ヘキシトール化合物
を分散液から分離する、 ことを特徴とする前記ポリアルキルエーテル誘導
体の製造方法。 ２ 工程(a)ないし(d)を60〜120℃の温度で実施す
る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 工程(a)ないし(d)を80〜90℃の温度で実施する
特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ ヘキシトールまたはその内部エーテル化合物
はソルビトール、マンニトール、ソルビタン、マ
ンニタン、イソソルバイドおよびイソマンナイド
から選択される特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 ５ 内部エーテル化合物はイソソルバイドであ
り、アルキルハライドは塩化メチルであり、有機
溶剤はジメチルスルホキシド、トルエンおよびそ
れらの混合物から選択されるものである特許請求
の範囲第１項に記載の方法。 ６ 工程(a)の溶剤はジメチルスルホキシドであ
り、工程(e)はジメチルスルホキシド／水／塩化物
残渣から完全アルキル化生成物を取り出すために
非極性芳香族溶剤を用いて溶剤抽出法により実施
する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７ 芳香族溶剤はトルエンである特許請求の範囲
第６項に記載の方法。 ８ 工程(a)ないし(d)は芳香族炭化水素溶剤および
相移動触媒を用いて実施する特許請求の範囲第１
項に記載の方法。 ９ 相移動触媒はテトラブチルアンモニウムプロ
ミドおよびテトラブチルアンモニウムサルフエー
トから選択される特許請求の範囲第８項に記載の
方法。
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