JPH0476B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＬ−アスコルビン酸およびＤ−エリソ
ルビン酸ケタールの製造法に関する。さらに詳し
くは本発明はＬ−アスコルビン酸およびＤ−エリ
ソルビン酸の利用において有用な誘導体であるＬ
−アスコルビン酸およびＤ−エリソルビン酸−
５，６−ｏ−ケタールの新規な製造法を提供する
ものである。 Ｌ−アスコルビン酸およびＤ−エリソルビン酸
−５，６−ｏ−ケタールは、ビタミンＣ様の薬理
作用が期待されるのみならず、抗凝血剤、抗止血
剤およびＬ−アスコルビン酸の安定化誘導体とし
て知られるＬ−アスコルビン酸−２−硫酸エステ
ルおよびＬ−アスコルビン酸−２−燐酸エステル
で代表される有用化合物の合成中間体として公知
であり、これらケタール化合物を工業的有利に製
造することはきわめて重要である。 Ｌ−アスコルビン酸とケトンとの脱水縮合反応
によるＬ−アスコルビン酸−５，６−ｏ−ケター
ルの合成は、これまで種々の方法が知られてい
る。大量の硫酸銅を触媒とするものとしては、F.
MicheelらのChem.Ber.，69B，879頁（1936）お
よびJ.S.Brimacombe らのCarbohydrate
Reserch，45巻，45頁（1975）が知られ、パラー
トルエンスルホン酸を用いるものとしてE.Cutolo
らのGazz.Chim.Ital.，91巻，964頁（1961年）が
知られ、過剰の塩化水素を用いるものとしてL.L.
SalomonのExperientia，619頁（1963年）および
R.O.MummaらのCarbohydrate Reserch，19巻，
127頁（1971年）が知られ、アセチルクロリドを
用いるものとしてはK.G.A.JacksonらのCan.J.
Chem.，47巻，2498頁（1969年）およびM.E.
JungらのJ.Am.Chem.Soc.，102巻，6304頁
（1980年）が知られている。 しかしながら前記した方法は、Ｌ−アスコルビ
ン酸量に対しかなり多量の触媒を使用しなければ
ならない。例えば硫酸銅の場合はＬ−アスコルビ
ン酸の６倍以上（重量比）を使用し、パラートル
エンスホン酸を用いる場合はＬ−アスコルビン酸
の25％（重量比）を使用し、塩化水素の場合はア
セトンなどに溶解して用いられているので正確な
使用量は不明であるが、相当量使用されていると
推定され、またアセチルクロリドの場合にはＬ−
アスコルビン酸の約10％（重量比）が用いられて
いる。またＬ−アスコルビン酸とアセトンとの縮
合反応で得られる５，６−ｏ−イソプロピリデン
−Ｌ−アスコルビン酸の収率は工業的に満足する
ほど高いものではない。このように必ずしも高収
率で目的とするＬ−アスコルビン酸−５，６−ｏ
−ケタールが得られていない理由の一つとして、
脱水剤または酸性触媒を多量に使用するため後処
理が困難であること、またケトンの自己縮合反応
物（例えばアセトンダイマーなど）が多量に副生
し、このため反応系中の含水量が増加すると共に
目的とするＬ−アスコルビン酸−５，６−ｏ−ケ
タールの加水分解が促進され、純度および収率の
低下をきたすことが挙げられる。また、Ｄ−エリ
ソルビン酸はＬ−アスコルビン酸の５位水酸基の
配位のみ異なる異性体であり、同様の問題点があ
る。 本発明者は、これら従来法の欠点を克服するた
め種々検討を重ねた結果、Ｌ−アスコルビン酸ま
たはＤ−エリソルビン酸とケトンとをヨウ化水
素、五塩化アンチモンまたは五フツ化アンチモン
の存在下に反応させることによりＬ−アスコルビ
ン酸およびＤ−エリソルビン酸のケタール誘導体
が高収率で得られるという全く新しい知見を見出
し、これに基づいてさらに研究した結果、本発明
を完成した。 すなわち、本発明は、Ｌ−アスコルビン酸また
はＤ−エリソルビン酸とケトンとをヨウ化水素、
五塩化アンチモンまたは五フツ化アンチモンの存
在下に反応させることを特徴とするＬ−アスコル
ビン酸およびＤ−エリソルビン酸−５，６−ｏ−
ケタールの製造法である。 本発明において用いられるケトンは、特に限定
されないが、好ましい具体例としては、たとえば
アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケト
ン、ジ−ｎ−プロピルケトン、ジ−ｉ−プロピル
ケトンなどのジアルキルケトン、シクロペンタノ
ン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノンなどの
環状ケトンなどが挙げられる。これらケトンの使
用量は通常は、理論量の約２ないし10倍モル使用
されるが、より一般的には反応試剤兼溶媒として
大過剰用いるのが便利である。 本発明において触媒として用いるヨウ化水素と
しては、ヨウ化水素それ自体、またはヨウ化水素
を水に溶解して得られるヨウ化水素酸としたもの
でもよく、あるいは反応系中でヨウ化水素として
存在するもの、もしくは反応系中でヨウ化水素を
発生するものでもよい。 上記反応系中でヨウ化水素として存在するも
の、もしくは反応系中でヨウ化水素を発生するも
のの例としては、たとえば(1)金属のヨウ化物と
酸、(2)ヨウ素化剤、(3)ヨウ素化剤と還元剤、(4)含
ヨウ素ルイス酸などが挙げられる。該金属のヨウ
化物の具体例としてはたとえばヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ
化カルシウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化鉛な
どが挙げられ、該酸としてはたとえば燐酸、硝
酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸、過塩素酸などが挙げられ、該ヨウ素化剤とし
てはたとえばヨウ素、一塩化ヨウ素、一臭化ヨウ
素、三塩化ヨウ素、ヨウ化リン、Ｎ−ヨードコハ
ク酸イミドなどが挙げられ、該還元剤としてはた
とえば硫化水素、次亜リン酸、亜硫酸、ヒドラジ
ンなどが挙げられ、さらに反応剤として用いるＬ
−アスコルビン酸およびＤ−エリソルビン酸の一
部を還元剤として利用することもできる。また該
含ヨウ素ルイス酸としてはヨウ化アルミニウム、
ヨウ化ホウ素、ヨウ化チタンなどが挙げられる。 また、本発明において触媒として用いる五塩化
アンチモンまたは五フツ化アンチモンは無水物ま
たは水和物のいずれでもよく、ジクロルメタン、
クロロホルムなどの溶媒で希釈して用いてもよ
い。 ヨウ化水素の使用量あるいは反応系中のヨウ化
水素の量または五塩化アンチモンまたは五フツ化
アンチモンの使用量はＬ−アスコルビン酸または
Ｄ−エリソルビン酸に対して約0.001重量％以上、
好ましくは触媒量（約0.01重量％）ないし約３重
量％の範囲で用いることができるが、さらに好ま
しくは、約0.05重量％ないし約１重量％の範囲の
量である。ヨウ化水素、五塩化アンチモンまたは
五フツ化アンチモンはこれらを２種以上適宜の割
合で併用してもよい。 本発明の方法における反応溶媒としては反応を
阻害しない溶媒ならばいずれでも使用することが
でき、たとえばアセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼ
ン、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，１−ジクロルエタン、１，２−ジクロル
エタン、エチルブロマイド、ペンタン、シクロペ
ンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、
さらに、上記したケトンを溶媒として兼用するこ
ともでき、これら溶媒の２種以上からなる混合溶
媒中で反応を行なうこともできる。 本反応は平衝反応であり、反応で生成した水を
除去した方が収率は一般に良好なため、公知の方
法によつて反応系から水を除去しながら反応を行
なつてもよい。この場合公知の方法としては水の
留去または乾燥剤の使用などが挙げられる。水を
留去する場合は溶媒と水との共沸を利用する方法
が一般的であり、共沸した蒸気を冷却して得られ
る液体から水を分離除去し、残りの溶媒を反応器
に戻してもよく、また共沸蒸気を反応系外に除去
し同量の乾燥溶媒を新たに反応系に添加してもよ
い。また乾燥剤を使用する方法としては、共沸蒸
気を直接または一亘冷却して得られる液体を無水
硫酸カルシウム，モレキユラー・シーブス，アル
ミナなどで代表される乾燥剤で乾燥した後、反応
器に戻してもよい。 反応温度は通常約０℃ないし150℃程度の範囲
で行なわれるが、好ましくは約20℃ないし100℃
の範囲である。また溶媒もしくはケトンと水との
共沸点を調節するために反応は減圧下に行なつて
もよい。 反応時間はケトンの種類、触媒量および反応条
件によつても相異するが通常約30分から10時間程
度であり、好ましくは約１時間ないし８時間程度
である。 かくして得られたＬ−アスコルビン酸およびＤ
−エリソルビン酸の５，６−ｏ−ケタール誘導体
を反応系から単離するには反応液を冷却し析出物
を取するかまたは反応溶媒をそのまゝ留去する
か、または微量のアルカリ（例、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
アンモニア、ピリジン）または該アルカリの水溶
液を添加したのち反応溶媒を留去してもよい。得
られた残留物を取、抽出、カラムクロマトグラ
フイーまたは再結晶など公知の手段により目的と
するＬ−アスコルビン酸またはＤ−エリソルビン
酸−５，６−ｏ−ケタールを容易に得ることがで
きる。 本発明はＬ−アスコルビン酸およびＤ−エリソ
ルビン酸−５，６−ｏ−ケタールの工業的に有利
な製造法を提供するものである。 本発明の方法の特徴としては、微量のヨウ化水
素、五塩化アンチモンまたは五フツ化アンチモン
の使用で充分目的とするケタール化反応を進行さ
せることが出来、このため反応物の後処理が極め
て容易であり、Ｌ−アスコルビン酸およびＤ−エ
リソルビン酸−５，６−ｏ−ケタールが極めて好
収率で得られ、また、従来法のような産業廃棄物
が出ないこと、触媒の使用量が微量でよいため副
生物（たとえば、ケトンダイマーなど）が著しく
少なく、反応時間が短縮されることなどが挙げら
れる。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。 実施例 １ 300mlのアセトンに20.0ｇのＬ−アスコルビン
酸と57％のヨウ化水素5.6mgとを加え、60℃の湯
浴中で４時間還流を続けた。この間反応器と冷却
管との間にモレキユラー・シーブス・3A（和光純
薬工業株式会社製）を35ｇ組込み、還流溶媒の乾
燥を行なつた。反応終了後、氷冷し析出物を
取、乾燥し18.17ｇの一次晶を得た。液を減圧
下濃縮した後、少量のｎ−ヘキサンを加え析出物
を取し乾燥して6.30ｇの二次晶を得た。純度定
量のため高速液体クロマトグラフイー（カラム：
島津ゾルバツクス BP−NH₂ ４mm×25cm；移
動相；0.005モル／KH₂PO₄含有75％CH₃CN−
25％H₂Ｏ；流速：1.5ml／min；検出器：UV
（250nm））で分析したところ、５，６−ｏ−イソ
プロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の含有率は第
一次晶が100％、第二次晶が98.6％であり、合計
すると24.38ｇ（収率99.3％）の５，６−ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸が得られた
ことになる。 融点 220−222℃（ｄ）（アセトニトリルより
再結晶） NMR（DMSO−d₆）δ1.20（ｓ，6H），3.7−4.4 （ｍ，3H），4.60（ｄ，Ｊ＝3Hz，1H），8.3 （br，1H），11.2（br，1H） 元素分析値（％） C₉H₁₂O₆ として 計算値 C50.00；H5.60 実測値 C50.12；H5.70 実施例 ２ 300mlのアセトンに20.0ｇのＬ−アスコルビン
酸と57％のヨウ化水素酸11.2mgとを加え、60℃の
湯浴中で３時間還流を続けた。この間、実施例１
で行なつたモレキユラー・シーブス・3Aによる
還流溶媒の乾燥は実施しなかつた。反応終了後、
実施例１と同様の方法で後処理を行ない一次晶と
して15.73ｇ、二次晶として8.64ｇを得、これら
の高速液体クロマトグラフイーによる分析の結
果、５，６−ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコ
ルビン酸の純度は一次晶が98.2％、二次晶が85.2
％であつた。このことは合計すると22.81ｇ（収
率92.9％）の５，６−ｏ−イソプロピリデン−Ｌ
−アスコルビン酸を得、1.40ｇのＬ−アスコルビ
ン酸を回収したことになり、５，６−ｏ−イソプ
ロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の消費原料基準
収率は99.9％になる。 実施例 ３ 300mlのアセトンに20.0ｇのＤ−エリソルビン
酸と6.0mgの五塩化アンチモンとを加え、60℃の
湯浴中で５時間還流を続けた。この間反応器と冷
却管との間にモレキユラー・シーブス・3A 20ｇ
を組込み、還流溶媒の乾燥を行なつた。反応終了
後、10μのピリジンを添加後、減圧下で溶媒を
留去した後、残留物に少量のｎ−ヘキサンを加え
不溶物を取、乾燥し24.43ｇ微淡黄色粉末を得
た。実施例１に記載の高速液体クロマトグラフイ
ーにより定量したところ、98.2％の５，６−ｏ−
イソプロピリデン−Ｄ−エリソルビン酸が含まれ
ていることがわかつた。このことは23.99ｇ
（97.7％）の５，６−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ
−エリソルビン酸が生成したことになる。 融点 167−169℃（ｄ）（アセトニトリルより
再結晶） IR（KBr）cm^-13300，1748，1650 NMR（DMSO−d₆）δ1.32（ｓ，3H），1.38 （ｓ，3H），3.47−4.10（ｍ，3H），4.20−4.55
（ｍ，1H），4.82（ｄ，Ｊ＝3Hz，1H），ca9（br，
2H） 元素分析値（％） C₉H₁₂O₆ として 計算値 C50.00；H5.60 実測値 C50.10；H5.85 実施例 ４ 300mlのアセトンに20.0ｇのＬ−アスコルビン
酸またはＤ−エリソルビン酸と第１表に示す各触
媒とを加え、60℃の湯浴中で５時間還流、攪拌を
続けた。この間反応器と冷却管との間にモレキユ
ラー・シーブス・3Aを20ｇ組込み、還流溶媒の
乾燥を行なつた。反応終了後、実施例１と同様の
後処理を行ない、単離した粉末を高速液体クロマ
トグラフイーで定量したところ、第１表に示す結
果が得られた。

【表】

【表】 実施例 ５ 150mlのシクロペンタノンと150mlのジクロルメ
タンとの混合液に20.0ｇのＬ−アスコルビン酸と
57％のヨウ化水素酸67.4mgとを加え、68℃の湯浴
中で７時間還流を続けた。この間反応器と冷却管
との間にモレキユラー・シーブス・3Aを35ｇ組
込み、還流溶媒の乾燥を行なつた。反応終了後、
氷冷し析出物を取し少量のｎ−ヘキサンで洗浄
後乾燥し8.25ｇのＬ−アスコルビン酸を回収し
た。液を減圧下で濃縮し、析出物を取、乾燥
すると13.32ｇの一次晶が得られた。さらに液
を減圧下で濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加え
不溶物を取、乾燥して2.57ｇの二次晶を得た。
実施例１に記載の方法で５，６−ｏ−シクロペン
チリデン−Ｌ−アスコルビン酸を定量すると第一
次晶は100％、第二次晶は95.3％であつた。この
ことは合計15.77ｇ（収率57.3％、消費原料基準
収率97.5％）の５，６−ｏ−シクロペンチリデン
−Ｌ−アスコルビン酸と8.25ｇのＬ−アスコルビ
ン酸が回収されたことになる。 融点 183.5−185.5℃（ｄ）（アセトニトリル
より再結晶） IR（KBr）cm^-13200，3130sh，1755，1668 NMR（DMSO−d₆）δ1.35−1.80（br，8H），3.7
−4.25（ｍ，3H），4.65（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H），8.3
（br，1H），11.2（br，1H） 元素分析値（％） C₁₁H₁₄O₆ として 計算値 C54.54；H5.83 実測値 C54.67；H5.89 実施例 ６ 150mlのシクロヘキサノンと150mlのジクロルメ
タンとの混合液に20.0ｇのＬ−アスコルビン酸と
12.7mgのヨードとを加え、70℃の湯浴中５時間還
流を続けた。この間反応管と冷却管との間にモレ
キユラー・シーブス・3Aを35ｇ組込み還流溶媒
の乾燥を行なつた。反応終了後、冷却し不溶物を
取、少量のｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥すると一
次晶として16.67ｇの無色針状晶が得られた。
液と洗浄液とを合わせて減圧下で溶媒を留去し、
残留物を取し、少量のｎ−ヘキサンで洗浄後、
乾燥することにより11.80ｇの微淡黄色粉末を得
た。実施例１の方法によつて、５，６−ｏ−シク
ロヘキシリデン−Ｌ−アスコルビン酸を定量する
と、第一次晶は100％、第二次晶は99.1％であつ
た。合計28.36ｇ（収率97.5％の５，６−ｏ−シ
クロヘキシリデン−Ｌ−アスコルビン酸が得られ
た。 融点 189.5−191.5℃（ｄ）（アセトニトリル
より再結晶） NMR（DMSO−d₆）δ1.2−1.85（br，10H），3.7
−4.4（ｍ，3H），4.60（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H），8.6
（br，1H），11.3（br.1H） 元素分析値（％） C₁₂H₁₆O₆ として 計算値 C56.24；H6.29 実測値 C56.50；H6.24 実施例 ７ 150mlのシクロヘキサノンと150mlのジクロルメ
タンとの混合液にＤ−エリソルビン酸20.0ｇと57
％ヨウ化水素酸9.0mgとを加え、68℃の湯浴中、
８時間還流を続けた。この間反応器と冷却管との
間にモレキユラー・シーブス・3Aを35ｇ組込み
還流溶媒の乾燥を行なつた。反応終了後、減圧下
に濃縮し析出物を取し、少量のｎ−ヘキサンで
洗浄後、乾燥して第一次晶として27.91ｇの無色
粉末を得た。洗液と液とを合わせて減圧下乾固
し、少量のｎ−ヘキサンを加えて不溶物を取
し、乾燥して1.12ｇの第二次晶を得た。実施例１
に記載の方法で５，６−ｏ−シクロヘキシリデン
−Ｄ−エリソルビン酸を定量したところ、第一次
晶は99.8％、第二次晶は95.0％であつた。合計
28.92ｇ（99.4％）の５，６−ｏ−シクロヘキシ
リデン−Ｄ−エリソルビン酸が得られた。 融点 162.5〜165℃（ｄ）（アセトノトリルよ
り再結晶） IR（KBr）cm^-13300，3150，1740，1640 NMR（DMSO−d₆）δ1.2−1.8（br，10H），3.4
−4.1（ｍ，2H），4.2−4.55（ｍ，1H），4.83（ｄ，
Ｊ＝３Hz，1H），8.5（br.1H），11.1（br.1H） 元素分析値（％） C₁₂H₁₆O₆ として 計算値 C56.25；H6.29 実測値 C56.45；H6.35 実施例 ８ 150mlのシクロヘキサノンと150mlのジクロルメ
タンとの混合液に第２表に示す各触媒とを加え、
68℃の湯浴中で８時間還流攪拌を続けた。この間
反応器と冷却管との間にモレキユラー・シーブ
ス・3Aを35ｇ組込み、還流溶媒の乾燥を行なつ
た。反応終了後、実施例６および７と同様の後処
理を行ない単離した粉末を実施例１に記載した高
速液体クロマトグラフイーにより定量し、第二表
に示す結果が得られた。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｌ−アスコルビン酸またはＤ−エリソルビン
   酸とケトンとをヨウ化水素、五塩化アンチモンま
   たは五フツ化アンチモンの存在下に反応させるこ
   とを特徴とするＬ−アスコルビン酸およびＤ−エ
   リソルビン酸−５，６−ｏ−ケタールの製造法。