JPH0477423A

JPH0477423A - 心疾患治療剤

Info

Publication number: JPH0477423A
Application number: JP19257590A
Authority: JP
Inventors: Kunihiko Higashiura; 邦彦東浦; Yukio Hattori; 征雄服部; Kazuharu Ienaga; 和治家永
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1992-03-11
Anticipated expiration: 2015-07-31
Also published as: JP3070687B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は優れた心筋の強化・保護作用を有するタウリン
ジペプチドを有効成分として含有する心疾患治療剤に関
する。

（従来の技術）心筋細胞は心筋細胞膜を介してカルシウムイオン等の恒
常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場合
や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイオ
ンが細胞内負荷されると（Ｃａ”−ｏｖｅｒｌｏａｄ）
、心筋細胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ばれる病
変が生じたり、心筋壊死の原因となったりする。

摘出心筋を無カルシウム液で短時間潅流した後、カルシ
ウム含有液で再潅流を行うと、心筋の拘縮、。

電気的活動の消失、細胞破壊、細胞内酵素の流出等が引
き起こされる。この現象はカルシウムパラドックスと呼
ばれ、その発生機序については上記のＣａ”ｏｖｅｒｌ
ｏａｄが重要な役割を果たしていると考えられている。

即ち、虚血−血液再潅流特に生ずる心筋障害発生の要因
の一つとしてＣａ”−ｏｖｅｒｌｏａｄが示唆されてい
る。カルシウムパラドックスにより心筋は最終的に不可
逆的変化を生じるが、例えばカルシウム拮抗側等により
この障害が軽減されることが報告されている。

本発明者らは、本発明タウリンジペプチドがＣａ”ｏｖ
ｅｒｌｏａｄ等による心筋障害や低カルシウム状態にお
ける心ａｍ能低下に対して優れた心筋強化・保護作用を
有することを見出し本発明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点）本発明の目的は、タウリンジペプチド又はその薬学的に
許容される塩を有効成分として含有する心疾患治療剤を
提供することにある。

（本発明を解決するための手段）本発明は次の一般式（１）で表される化合物又はその薬
学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として
含有する心疾患治療剤である。

ＲＮＨＣＨＩ　　ＣＨｚ　　５Ｏ３Ｈ（Ｉ）上記一般式
（１）中、Ｒはアミノ酸残基を表し、好ましくは、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、アスパラギン酸、β−アスパラギン酸、グル
タミン酸、Ｔ−グルタミン酸、フェニルアラニン、チロ
シン等が挙げられる。

本発明化合物中特に好ましい化合物を例示すれば以下の
通りである。

〔階　化合初老〕

１、グリシルタウリン２．７ラニルタウリン３、バリルタウリン４、ロイシルタウリン５、インロイシルタウリン６、セリルタウリン７、スレオニルタウリン８、メチオニルタウリン９、プロリルタウリン１０、ヒドロキシプロリルタウリン１１．７スバルチルタウリン１２、　　β−アスパルチルタウリン１３、グルタミルタウリン１４、γ−グルタミルタウリン酸１５、フェニルアラニルタウリン１６、チロシルタウリン本発明タウリンジペプチドはその薬学的に許容される塩
を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル８等の酸との酸付加塩、或
いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウ
ム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他のアルミニ
ウム等の金属との塩、又はアンモニウム、有機アミンと
の塩などが挙げられる。

又、本発明化合物はその金属錯化合物を包含し、例えば
亜鉛、二、ケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙
げられる。

これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊離
の本発明タウリンジペプチドより製造でき、或いは相互
に変換することができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのいずれをも包含する。

本発明化合物は公知物質であり、例えば’Ｃｈｅｎ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３６（１）、　Ｔｏ−７７
（１９８８）Ｊや’Ｃｈｅ＋ｅ”。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３６（８）、　２７９６−
２８０１　（１９８Ｂ）Ｊ等の文献記載の方法によって
製造することができる。

（作用）次に本発明化合物の薬理作用について述べる。

（１）心筋保護作用ＩＣＲ系の１４乃至１６日口紅娠マウスの胎児心臓を細
裁し、０．０６％トリプシン−０，０１％コラゲナーゼ
の酵素液を添加して、３７°Ｃで１０分間振盪しながら
反応させ細胞を分離した。これに１０％仔牛血清を含む
イーグルＭＥＭ培養液を加え遠心した後、集めた細胞を
培養液中に再分散させた。心筋細胞は繊維芽様細胞とは
付着時間が違うことから、再分散させた細胞液を３７℃
で９５％空気−５％二酸化炭素飽和水蒸気状態で１時間
インキュベートし、繊維芽細胞を除去した後、ＩＭｌあ
たり２Ｘ１０’乃至４ＸＩＧ’個に調製して４０乃至４
４時間の前培養後、カルシウムパラドックスの実験に用
いた。′ 培地を除去して被検薬を含むＥＧＴＡ培地（Ｃａ”−ｆ
ｒｅｅ）をＩＷ１添加した後、２０乃至２２℃に１０分
間放置した。次いで細胞を無ＥＧＴＡ培地（Ｃａ　”　
”　−ｆ　ｒｅｅ）で洗った後、速やかに被検薬を含む
１　ｍＭｃａ２°培地を入れ、１分間後の細胞の形態変
化（水種、風船様）を観察した。結果の一例を第１表に
示す。

第１表形態変化した細胞の割合（％〕コントロール１０ｍＭ化合物１１０ｍＭ化合物２１０ｍＭ化合物３１０ｍＭ化合物４１０ｍＭ化合物５１０ｍＭ化合物６１０ｍＭ化合物８１０ｍＭ化合物９１０ｍＭ化合物１１０ｍＭ化合物１１０ｍＭ化合物１１０ｍＭ化合物１２０ｍＭ化合物１１０ｍＭ化合物１４７．４　±　３．５３３．２　±　０．８４０．５　±　５，３３７．４　±　０．７４０．３　±　１．９４０．７　±　２．８４３．４　±　２．３２７．９　±　２．７３５．６　　±　４．２２８．２　±　２．７４０．３　±　４．９３Ｂ、２　±　３．０３２．６　±　３．０３６．７　±　１．７３４．３　　±　４．２（２）心筋強化作用心筋細胞の培地を低カルシウム培地（０，５ｍＭＣａ”
）に変えると細胞の拍動振幅が低下する。この低カルシ
ウム培地に被検薬を共存させて、心筋細胞の振幅低下に
対する作用を調べた。

結果の一例を第１図に示す。

（効果）第１表の試験結果から明らかなように、本発明タウリン
ジペプチドはカルシウムパラドックスによる心筋の形態
変化に対して優れた防御作用を有する。

また、第１図に示すように、低カルシウム培地での心筋
の拍動振幅の低下を、本発明化合物は有意に軽減する。

このように、本発明化合物はＣａ”−ｏｖｅｒｌｏａｄ
等による心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有する
と共に、低カルシウム状態における心筋の拍動振幅の低
下を軽減し、心筋機能を正常化する心筋強化作用を併せ
有する。従って、本発明タウリンジペプチドは、心筋梗
塞等の虚血性心疾患、心臓手術時の虚血状態などにおけ
る心筋障害並びに心不全、狭心症など種々の心疾患の治
療、予防薬剤として有用であ

【図面の簡単な説明】

第１図は低カルシウム培地（０，５ｍＭＣａ”°）にお
ける心筋細胞の拍動振幅の変化を測定した結果を示した
ものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）：Ｒ−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＳＯ＿３Ｈ（ I ）〔
式中、Ｒはアミノ酸残基を表す。〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の少な
くとも一種を有効成分として含有する心疾患治療剤。