JPH0477465A

JPH0477465A - 新規アミノアルカンスルホン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0477465A
Application number: JP2192574A
Authority: JP
Inventors: Kunihiko Higashiura; 邦彦東浦; Kazuharu Ienaga; 和治家永
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1992-03-11
Anticipated expiration: 2016-06-11
Also published as: JP3174567B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は心筋の強化・保護作用を有する新規アミノアル
カンスルホン酸誘導体に関する。

（従来の技術）心筋細胞は心筋細胞膜を介してカルシウムイオン等の恒
常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場合
や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイオ
ンが細胞内負荷されると（Ｃａ”□−ｏｖｅｒ−１ｏａ
ｄ）　、心筋細胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ば
れる病変が生じたり、心筋壊死の原因となったりする。

摘出心筋を無カルシウム液で短時間潅流した後、カルシ
ウム含有液で再潅流を行うと、心筋の拘縮、電気的活動
の消失、細胞破壊、細胞内酵素の流出等が引き起こされ
る。この現象はカルシウムパラドックスと呼ばれ、その
発生機序については上記のＣａ”ｏｖｅｒｌｏａｄが重
要な役割を果たしていると考えられている。即ち、虚血
性心疾患や心臓手術に伴う虚血血液再潅流時に生ずる心
筋障害発生の要因の一つとしてＣａ”−ｏｖｅｒｌｏａ
ｄが示唆されている。カルシウムパラドックスにより心
筋は最終的に不可逆的変化を生じるが、例えばカルシウ
ム拮抗剤等によりこの障害が軽減されることが報告され
ている。

本発明者らは、本発明アミノアルカンスルホン酸誘導体
がＣａ”−ｏｖｅｒｌｏａｄ等による心筋障害に対して
優れた心筋の強化・保護作用を有することを見出し本発
明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点）本発明の目的は、医薬等として有用な新規アミノアルカ
ンスルホン＃１誘導体及びその合成中間体を提供するこ
とにある。

（本発明を解決するための手段）本発明化合物は次の一般式（１）で表される新規アミノ
アルカンスルホン酸誘導体である。

ｒ式中、Ｒ１は水素又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ”
４よ水素又はＲｙと共にトリメチレン若しくはヒドロキ
シトリメチレンを表し、Ｒ３は保護基を有してもよいカ
ルボキシアルキル基、保護基を有してもよいアミノアル
キル基又はＲｔと共にトリメチレン若しくはヒドロキシ
トリメチレンを表し、Ｘはスルホ基、アセチルチオ基又
はメシルオキシ基を表わす。〕上記一般式（１）において、Ｒ１の表すアミノ基の保護
基としては、ペプチド合成化学の分野で用いられている
通常の保１基が利用でき、即ち、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ペントキシカルボニル基等の低級アルコキシカ
ルボニル基、ヘンシルオキシカルボニル基、ｏ−クロロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシヘンシルオキシカルボニル基
等の置換基を有するベンジルオキシカルボニル基、トシ
ル基、トリチル基、ホルミル基、フタロイル基、０−ニ
トロフェニルスルフェニル基、９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル基等が挙げられる。

Ｒ１は水素又はＲ３と結合し共同してトリメチレン若し
くはヒドロキシトリメチレンを表し、Ｒ″は保護基を有
してもよいカルボキシアルキル基若しくは保護基を有し
てもよいアミノアルキル基、好ましくは、保護基を有し
てもよいカルボキシル基若しくは保護基を有してもよい
アミノ基を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、Ｌ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔ−
ペンチル基等の直鎖若シくは分校状の炭素数１乃至５の
アルキル基、又はＲ２と共番こトリメチレン若しくはヒ
ドロキシトリメチレンを表し、Ｘはスルホ基、アセチル
チオ基又はメシルオキシ基を表す。

Ｒ３におけるアミノ基の保護基としては、上記Ｒ１と同
様のアミノ基の保ＩＭが利用でき、又、カルボキシル基
の保Ｍ基としては通常のペプチド合成で用いられるカル
ボキシル基の保護基、即ち、ヘンシルオキシ等のアラル
キルオキシ、ｐ−メトキノベンジルオキシ等の置換基を
有するアラルキルオキシ又は４−ピリシロキシ等が挙げ
られる。

本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。

・２−ピロリジニルメタンスルホン酸・２−（４−ヒドロキシピロリジニル）メタンスルホン
酸・３−アミノ−４−スルホ酪酸・４−アミノ−５−スルホペンタン酸・２，６−ジアミツヘキサンスルホン酸・２．５−ジア
ミノペンタンスルホン酸本発明アミノアルカンスルホン
酸誘導体はその薬学的に許容される塩を包含し、例えば
、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、ホウ酸、ギ
酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ク
エン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン
酸、フマール酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸
、ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ス
ルファニル酸等の酸との酸付加塩、或いはナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バリウム等の
アルカリ土類金属、その他のアルミニウム等の金属との
塩、又はアンモニウム、有機アミンとの塩などが挙げら
れる。

又、本発明化合物はその金属錯化合物を包含し、例えば
亜鉛、ニッケル、コバルト、綱、鉄等との錯化合物が挙
げられる。

これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊離
の本発明アミノアルカンスルホン＃Ｉ誘導体より製造で
き、或いは相互に変換することができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのいずれをも包含する。

次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。

原料物質として、前記一般式（１）中のＸが水酸基であ
る化合物が利用できる。このアミノアルコール化合物を
、テトラヒドロフラン等の反応を阻害しない適当な溶媒
中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾカルボキ
シレート等の反応試剤で原料物質の水酸基を活性化した
後、チオ酢酸と反応させることによりチオエート化する
ことができる。

また、アミノアルコール化合物をメシル化した後、チオ
エート化することもできる０例えば、塩化メチレン等の
反応を阻害しない適当な溶媒中、トリエチルアミン等の
塩基の存在下、塩化メタンスルホン酸を反応させること
によりメシル化を行い、次いでジメチルホルムアミド等
の反応を阻害しない適当な溶媒中、チオ酢酸カリウムを
反応させることによりチオエート化することができる。

このように合成したチオエート体を過蟻酸酸化等により
スルホン化して、一般式（Ｉ）中のＸがスルホ基である
本発明化合物を得ることができる。

上述のスルホン化、メシル化、チオエート化に際しては
、出発物質の反応に関与しないアミノ基及び水酸基など
を通常のペプチド合成等で用いられる保護基により保護
しておくのが好ましいが、反応の種類に応じて保護する
必要のない場合もある。保護基の脱離に関しては、保護
基の種類によってそれぞれ好ましい脱保護基反応を適用
できるが、ペプチド合成化学で用いられる接触還元、酸
分解等の通常の方法が挙げられる。

スルホン化方法として過蟻酸酸化反応を用いると、保護
基としてｔ−ブトキシカルボニル等を用いた場合は過蟻
酸酸化と同時に脱保護基反応を行うことができ、又、ベ
ンジルオキシカルボニル等の保護基の場合には、過蟻酸
酸化後に過剰の過酸化物をパラジウム−炭素等で還元す
る反応時番二保護基を除去することができ、操作が簡便
で好ましい。

得られた本発明化合物は、クロマトグラフィー、再結晶
等の通常の手段により精製し、元素分析、融点、ＩＲ，
ＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等により同定を行った。

尚、比旋光度はナトリウムのＤ＆Ｉを用いて測定した。

以下に、本発明製造方法の実施例を示す。

（実施例）実施例１゜（１）アルゴン雰囲気下、１１．８　ｇのＮ−ベンジル
オキシカルボニル−し−プロリノール及び１３．９ｇの
トリフェニルホスフィンを１５０ｍのテトラヒドロフラ
ン溶液に溶かし、水浴にて冷却して、８．４ｄのアゾジ
カルボン酸ジエチル、３．８７ｄのチオ酢酸を順次加え
た。水冷下に２時間、室温で２０時間かき混ぜた後、溶
媒を減圧下に溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、１１．９６ｇの２−（（Ｓ）
−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジニル）メチル
エタンチオエートを油状物として得た。

〔α）　”　：　−４８，１”　（Ｃ＝１．０．　ＣＨ
ＣＬ３）ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ、）　　：δ＝１．６３
４．６７（ＩＬｍＬ　１．７０１．８１　（Ｉｌｌｌ）
、　１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ）、　２．３２　＆
　２．３４（３Ｂ、５ｘ２）、　２．９５−３．０７（
ＩＨ，ｍ）、　３．１１−３．２３（ＩＨ。

ｍ）、　３．２５−３．４１（２８，餠）、　３．８７
−３．９８（Ｉ）ｌ、ｓ）５．０６　ａｎｄ　５．１１
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１２Ｈｚ）、　７．２８−７．４
１（５Ｈ，ｍ）同様にして、以下の化合物を得た。

２−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジニル）メチルエタンチオエートＣａ
　）　ｔ４：　　５０．０＠（Ｃ・１．４．　ＣＨＣ］
＋）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄり　　：δ＝１．４０　ａｎ
ｄ　１．４３（９Ｈ，５ｘ２）１．６４−１．７８（ｌ
ｔｌ、＠）、　２．０５−２．１８（Ｉｌｌ、ｍ）、　
２．３３（３Ｈ，ｓ）、　　３．０３−３．１９（１８
，ｍ）、　　３．２１−３．３３（２Ｂ、ｍ）。

３．４８−３．６３（ＩＨ，ｍ）、　　３．９３−４．
０４（ＩＨ，ｍ）、　　４．０５４．１０（ＩＮ、ｗ）
、　　４．４０−４．４９（２）１．ｓ）、　　７．２
４−７．３６（５Ｂ、ｍ）ベンジル（Ｓ）　−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−４アセチルチオブチレート融点：　油状物Ｃａ　）　”　：　＋６．１”　（Ｃ＝１．０．　Ｃ）
ＩＣＩｓ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：δ＝１．４３（
９１１，ｓ）、　２．３４（３Ｈ，ｓ）。

２．６１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ）、　２．６
７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６゜１６Ｈｚ）、　３．１２（Ｉ
Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、　３．１６（ＩＬｄｄ
、Ｊ＝６．１４Ｈｚ）、　４．０５−４．１５（ＩＨ，
ｗ＋）。

５．０８−５．１５（１１，ｂｒ、ａｓｉｄｅ）、　５
．０９（２１１，ｓ）。

７．３０−７．３９（５）１．ａ＋）ｔ−メシル（Ｓ）−５−アセチルチオ−４−ヘンシルオ
キシカルボニルアミノペンタノエート（α）　”ニー１７．５°（Ｃ＝１．０．　ＣＨＣＬ３
）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　　：δ＝１．４２（９８，ｓ
）、　１．６８−１．８９（２）１．■）、　２．２４
−２．３７（２Ｈ，ｓ）、　２．３１（３８，ｓ）３．
０４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、　３．０９
（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝５゜１４Ｈｚ）、　　３．７７−
３．８７（１Ｂ、ｍ）、　　４．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）。

５．０６　ａｎｄ　５．１０（２０，ＡＢｑ、Ｊ＝１２
．５Ｈｚ）。

７．２８−７．３８（５Ｎ、＊）（Ｓ）−２，６−ジー（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノへキシルエタンチオエート融点：９２−９３°Ｃ［α］　”　ニー１８．１＠（Ｃ＝１．０．　ＣＨＣｈ
）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　：δ＝１．４３（９Ｂ、ｓ
）、　１．４４（９Ｈ，ｓ）。

１．３０−１．６０（６８，ｍ）、　２．３５（３１（
、ｓ）、　２．９８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．１３．５Ｈｚ）、　３．０５−３．１４（３Ｈ
，ｓ）、　３．６７−３．７６（Ｉｌｌ、ｍ）、　　４
．５７（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　　ａｍｉｄｅＬ４．
５５−４．６４（ＩＨ，ｂｒ、ａｓｉｄｅ）（２）２４
　ｍの３０％過酸化水素水と２４０ｍの９８％蟻酸を室
温で１時間かき混ぜて過蟻Ｍ溶液を調製した。これを水
浴にて冷却し、１１．０ｇの上記生成物の蟻酸溶液（４
０ｄ）を３０分かけて滴下した。水冷下に２時間、室温
で２０時間かき混ぜた後、５ｇの１０％パラジウム−炭
素を加えて過剰の過酸化物を分解した。パラジウム−炭
素をさらに加え、水素雰囲気下に１０時間かき混ぜた。

触媒を濾去した後、濾液を減圧下に溜去して、５．７８
ｇの２−　（（Ｓ）−ピロリジニル）メタンスルホンｖ
！（化合物１）を白色結晶として得た。

融点：　　３０７−３０８°Ｃ（分解）〔α）　”　：
　＋３３．４°（Ｃ＝１．０．　Ｈ，Ｏ）元素分析：　
　Ｃｓ　Ｈ＋　＋　Ｎ　Ｏｘ　Ｓ　として０％　　Ｎ％
　　Ｎ％計算値：　　　３６．３５　　６．７１　　８．４８実
測値：　　　３６．４３　　６．９４　　８．３７ＨＭ
Ｒ（０，２Ｎ　Ｎａ０ＤＨｔ−ＢｕＯＤ、　　δ＝１．
２３　ｐｐｍ）　　：δ＝１．４５（１Ｂ、ｄｄｄ、Ｊ
＝８．８．９．５．１３Ｈｚ）、　１．６７１．８３（
２Ｈ，ｍ）、　　２．２０（１Ｂ、ｄｄｄ、Ｊ＝５．　
７．　８．　１３Ｈｚ）２．７８（ＩＩ、ｄｄｄ、Ｊ＝
７．８．１０Ｈｚ）、　２．８９（１１，ｄｄｄ。

Ｊ＝６．７．１０）１ｚ）、　３．０１（（１８，ｄｄ
、６．５．１４Ｈｚ）３．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．
５．１４Ｈｚ）、　３．２３−３．４０（ＩＨ，ｍ）同
様にして、以下の化合物を得た。

２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジニル）メタンス
ルホン酸（化合物２）を白色結晶として得た。

融点：　　＞３３０°Ｃ（α）　”　：　＋２８．１”　（Ｃ＝１．０．　Ｈｚ
Ｏ）元素分析：　　ＣｓＨ＋□ＮＯ，Ｓ　　として０％
　　Ｎ％　　Ｎ％計算値：　　３３．１４　　６．１２　　７．７３実測
Ｗ　：　　　３２．９２　　６．４２　　７．４１ＨＭ
Ｒ（０，２Ｎ　Ｎａ０ＤＨｔ−ＢｕＯＤ、　　δ＝１．
２３　ｐｐｍ）　　：δ＝１．７２（１８，ｄｄｄ、Ｊ
＝６．１０．１４Ｈｚ）、　２．０３（１８ｄｄｔ、Ｊ
Ｐ＝６．５．１４Ｈｚ、Ｊｔ＝１．５Ｈｚ）、　２．７
５（ＩＨｄｄｄ、Ｊ＝１．３．　１１．５Ｈｚ）、　３
．０１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７゜１４Ｈｚ）、　　３．０
８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．５．　１４）１ｚ）、　　３
．１５（１）１゜ｄｄ　　Ｊ＝５．５．　１１．５Ｈｚ
）、　　３．６０−３．６８（ＩＨ，ｍ）。

４．４０−４．４５（ＩＨ，ｍ）（Ｓ）−３−アミノ−４−スルホ酪酸（化合物３）融点
：　　２６６−２６７°Ｃ（分解）（α）　”　ニー４
．７°（Ｃ＝１．０．ＨｚＯ）ＮＭＲ（０，２Ｎ　Ｎａ
０Ｄ；　ｔ−ＢｕＯＤ、　　δ＝１．２３　ｐｐｍ）　
　：δ＝２．２８（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝８．５．１５Ｈｚ
）、　２．４１（１８，ｄｄ。

Ｊ＝５．５．１５Ｈｚ）、　２．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝８．５．１４Ｈｚ）。

３．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．１４Ｈｚ）、　３．５
７（ＩＨ，ｄｄｄｄＪ＝３　３．５　５．５．８．５Ｈ
ｚ）（Ｓ）−４−アミノ−５−スルホペンクン酸（化合
物４）融点：　　２５７−２５８°Ｃ（分解）〔α）　
ｔ４：　＋１６．９＠（Ｃ＝１．０．　Ｈ２Ｏ）元素分
析：　　Ｃ５Ｈ３１ＮＯｓＳ　　として０％　　Ｎ％　
　Ｎ％計算値：　　３０．４５　　５，６２　　７．１０実測
４！ｆ　：　　　３０．３０　　５．８９　　６．９５
ＨＭＲ（０，２Ｎ　Ｎａ０Ｄ；　ｔ−ＢｕＯＤ、　　δ
＝１．２３　ｐＰａ）　　’δ−１，９７（２Ｈ，ｄｔ
、Ｊｔ＝７．５Ｈｚ、Ｊｔ＝７Ｈｚ）、　２．２８２．
４１（２Ｈ，ｍ）、　３．１３（Ｅ、ｄｄ、Ｊ＝９．５
．１５Ｈｚ）３．２５（１）１．ｄｄ、Ｊ＝３．１５Ｈ
ｚ）、　３．６１−３．６９（ＩＨ，ｓ＋）（Ｓ）−２
，６−ジアミツヘキサンスルホン酸塩酸塩（化合物５）融点：　　１９２−１９４℃ 〔α）　”　：　＋１０．４°（Ｃ＝１．０．　ＨｚＯ
）ＮＭＲ（０，２Ｎ　Ｎａ０ＤＨｔ−ＢｕＯＤ、　　δ
＝１．２３　ｐｐｍ）　　：δ＝　１．２９４．６２（
６）１．■）＋　２．７４−２．８５（２Ｂ、ｍ）。

２．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１４８２）、　３．０
３（１８，ｄｄ、Ｊ＝３１４Ｈｚ）、　３．１９−３．
２６（ＩＨ，ｍ）実施例２゜（１）　１００ｍｍｏｌの（Ｓ）−２，５−ジ−ｔ−ブ
トキシカルリポ二ルアミノペンタノール及び１１．１３
ｇのトリエチルアミンの塩化メチレン溶液に、８．５ｍ
の塩化メタンスルホン酸を含む塩化メチレン溶液をＯ″
Ｃで徐々に滴下した。減圧下に溶媒を溜去した後、残渣
を酢酸エチルに溶かし、水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、減圧下に溶媒を溜去して、３１ｇの（Ｓ）
−２，５ジーｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルメ
タンスルホネートを白色結晶として得た。

融点：１２５−１２６℃ （ｆｆ）　”　：　−１７，２”　（Ｃ＝１．０．　Ｃ
ｌＩＣｌ５）元素分析：　　Ｃ＋＊ＨｓｔＮｚＯ１Ｓ　
　として０％　　Ｎ％　　Ｎ％計算値：　　　４８．４７　　　Ｂ、１３　　７．０６
実測値：　　　４Ｂ、７６　　８．４１　　７．０２Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　：　　δ＝１．４４（１８Ｈ，
ｓ）、　　１．４８−１．６５（４Ｈ，ｓ＋）、　　３
．０３（３Ｈ，ｓ）、　　３．１０−３．１８（２Ｈ，
ｍ）３．７９−３．９０（１８，ｍ）、　　４．１８（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．５．　１０Ｈｚ）。

４．２５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．５．　１０Ｈｚ）、　
　４．５４−４．６４（ＩＨｂｒ）、４．６５−４．７
３（１Ｂ、ｂｒ）（２）　７．３９ｇの上記生成物をジ
メチルホルムアミドに溶かし、２．７４ｇのチオ硫酸カ
リウムを室温で加えた。

１５時間かき混ぜた後、反応混合物を水に投入し酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。減圧下に溶媒を溜去して得られた残渣油状物
を石油エーテルで結晶化して、７．２２ｇの（Ｓ）−２
，５−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルエタ
ンチオエートを得た。

融点：９５−９６°Ｃ（α）　”　ニー１３．４°（Ｃ＝１．０．　ＣＨＣｌ
３）元素分析：　　Ｃ１，Ｈｘ　ｔ　Ｎ　ｚ　Ｏｓ　Ｓ
　として０％　　Ｎ％　　Ｎ％計算値：　　５４．２３　　８．５７　　７．４４実測
値７　５４．３３　　８．８２　　７．１３ＨＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）　　：　　δ＝１．４３（９Ｈ，ｓ）、　１
．４５−１．６２（４Ｈ，ｍ）、　　２．３５（３Ｂ、
ｓ）、　　２．９９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７゜１４Ｈｚ）
、　　３．０５−３．１５（３８，ｍ）、　　３．６９
−３．７６（１８，ｍ）。

４．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５７−４．６
３（ＩＨ，ｂｒ）（３）　（Ｓ）−２，５−ジ−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノベンチルエタンチオエートを出
発物質とし、実施例１（２）の方法と同様にして、（Ｓ
）−２，５−ジアミノペンタンスルホン酸塩酸塩（化合
物６）を得た。

融点：　　２７７−２７８　’Ｃ〔α）　”　：　＋ｘ２．７＠（Ｃ＝１．０．１（，０
）元素分析：　　ＣｓＨ＋４ＮｚＯｓＳ　　ＨＣＩ！と
して０％　　Ｎ％　　Ｎ％計算値：　　　２７．４６　　６．９１　　１２．８１
実測値：　　　２７．４９　　６．９７　　１２．８６
ＮＭＲ（０，２Ｎ　Ｎａ０Ｄ；ｔ−ＢｕＯＤ、　　δ＝
１．２３　ｐｐｍ）　　：δ＝１．５０（Ｉｎ、ｄｄｄ
ｄ、Ｊ＝６．７．９．１４Ｆｌｚ）、　１．６１（１８
，ｄｄｄｄ、Ｊ＝５．６．９．１４Ｈｚ）、　１．６４
−１．７８（２Ｈ。

ｓ）、　２．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ）、
　２．９３（１）Ｉ、ｄｄｄ。

Ｊ＝７．７．１３Ｈｚ）、　２．９６（ＩＨ，ｄｄｄ、
Ｊ＝７．７．１３Ｈｚ）。

３．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．５．１４Ｈｚ）、　３
．２５（１８，ｄｄｄｄ。

Ｊ＝３．５．５．７．９Ｈｚ）（作用）次に本発明化合物の薬理作用について述べる。

（１）心筋保護作用ＩＣＲ系の１４乃至１６日目上娠マウスの胎児心臓を細
裁し、０．０６％トリプシン−０，０１％コラゲナーゼ
の酵素液を添加して、３７°Ｃで１０分間振１しながら
反応させ細胞を分離した。これにｌＯ％仔牛血清を含む
イーグルＭＥＭ培養液を加え遠心した後、集めた細胞を
培養液中に再分散させた。心筋細胞は繊維芽様細胞とは
付着時間が違うことから、再分散させた細胞液を３７°
Ｃで９５％空気−５％二酸化炭素飽和水蒸気状態で１時
間インキュベートし、繊維芽細胞を除去した後、ＩＩｄ
あたり２Ｘ１０Ｓ乃至４Ｘ１０’個に調製して４０乃至
４４時間の前培養後、カルシウムパラドックスの実験に
用いた。

培地を除去して被検薬を含むＥＧＴＡ培地（Ｃａ　”　
”ｆｒｅｅ）をｌｄ添加した後、２０乃至２２°Ｃに１
０分間放置した０次いで細胞を無ＥＧＴＡ培地（Ｃａ　
”　”　−ｆ　ｒｅｅ）で洗った後、速やかに被検薬を
含む１　ｍＭｃａ”培地を入れ、１分後の細胞の形態変
化（水腫、風船様）を観察した。

結果の一例を第１表に示す。

（以　下　余　白）第　　１　　表形態変化した細胞の割合（％）コントロール　　　　４７．４±３．５１０ｍＭ化合物
１　　　　２８．５±１．５１０ｍＭ化合物２　　　３
８．８　＋　２．８１０ｍＭ化合物３　　　３２．８±
３．８１０ｍＭ化合物４　　　３３．６±２．５１０ｍ
Ｍ化合物６　　　３３．７±１．６（効果）上記薬理試験の結果から明らかなように、本発明アミノ
アルカンスルホン酸誘導体はカルシウムパラドックスに
よる心筋の形態変化に対して優れた防御作用を有する。

このように、本発明化合物はＣａ”ｏｖｅｒｌｏａｄ等
による心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有し、心
筋梗塞、狭心症、心不全等の虚血性心疾患、心臓手術時
の虚血状態などに伴う心筋障害を治療、予防する薬剤と
して有用なものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ
＾２は水素又はＲ＾３と共にトリメチレン若しくはヒド
ロキシトリメチレンを表し、Ｒ＾３は保護基を有しても
よいカルボキシアルキル基、保護基を有してもよいアミ
ノアルキル基又はＲ＾２と共にトリメチレン若しくはヒ
ドロキシトリメチレンを表し、Ｘはスルホ基、アセチル
チオ基又はメシルオキシ基を表わす。〕で表される化合物及びその薬学的に許容される塩。