JPH0477732B2 - - Google Patents

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JPH0477732B2
JPH0477732B2 JP59176887A JP17688784A JPH0477732B2 JP H0477732 B2 JPH0477732 B2 JP H0477732B2 JP 59176887 A JP59176887 A JP 59176887A JP 17688784 A JP17688784 A JP 17688784A JP H0477732 B2 JPH0477732 B2 JP H0477732B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高められた腸内吸収性を有するヘパ
リン製剤の製造方法及び該方法によつて得られた
ヘパリン製剤に関する。
ヘパリンは古くから知られた物質である。ヘパ
リンとしては、既知方法例えば溶剤による分別沈
殿又は過沃素酸塩による酸化により製造される、
低分子のヘパリンも用いられる。特殊な手段例え
ばゲル濾過（Carbohydr.Res.51巻1976年119頁、
同21巻1972年173頁）、カルボキシル基のエステル
化よる部分的解重合及びそれに続くβ−離脱（欧
洲特許出願40144号明細書）、親和力クロマトグラ
フイ（トロムボーシス・リサーチ９巻1976年575
頁）、過酸化物による分解（アドバイセス・オ
ブ・カーボハイドレーツ・ケミストリー10巻1955
年）、亜硝酸塩（Carbohydr.Res.21巻1972年173
頁、バイオケミストリー15巻1976年3932頁）又は
ヘパリナーゼ（ジヤーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー248巻1973年6408頁）ならびに
これら手段の組合せが同様に低分子へパリンの製
造のために利用される。
ヘパリンは約40年来血栓症の防止のため、なら
びに血液凝固の阻止のため使用されている。その
大きい欠点は、ヘパリンが静脈内又は皮下にしか
適用できないことである。このことはヘパリンの
利用を臨床上著しく制限し、治療要員及び患者に
とつて重荷となる。
ヘパリンをリポゾームにより経口吸収性にしよ
うとする研究（ベルギー特許860011号明細書、フ
ランス特許2492259号明細書）がなされたが、こ
れらの方法は多くの費用を要すること、安定性が
低いこと、ならびにその製剤の一部免疫原生のた
め実施化されなかつた。
本発明者は、ヘパリンを、非イオン性界面活性
剤の添加により、腸内吸収性となしうることを見
出した。
本発明の対象は、ヘパリンを、エチレンオキシ
ドと脂肪アルコール又はアルキルフエノールとの
反応によつて得られる生理的に容認される非イオ
ン界面活性剤と混合することを特徴とする、高め
られた腸内吸収性を有する、錠剤、薄膜錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤又は糖衣錠の形のヘパリ
ン製剤の製造方法である。
また本発明の対象は、ヘパリン及びエチレンオ
キシドと脂肪アルコールまたアルキルフエノール
との反応によつて得られる生理的に容認される非
イオン界面活性剤を含有する、錠剤、薄膜錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤又は糖衣錠の形の腸内
吸収性ヘパリン錠剤である。
ヘパリンとしては約1200ないし約30000の平均
分子量のものを使用できる。ヘパリンの分子量が
低いほど、添加物質の吸収促進作用が強い。ヘパ
リンとしては比較的低分子のヘパリン留分も用い
られる（西ドイツ特許出願公開2833898号明細書）
が、3000以下の分子量を有するヘパリン錠剤は、
それ自体では吸収能力がわずかであつて、この場
合は添加物質の添加が本質的に強化された吸収能
を与えることに留意すべきである。
ヘパリンは、生理的に容認される塩基との塩の
形でも使用できる。塩とは、特にNa塩、Ca塩又
はMg塩である。有機塩基例えばジエチルアミ
ン、トリエチルアミン又はトリエタノールアミン
との塩も用いられる。ヘパリンという表現は、本
発明においてはその塩類をも包含する。
界面活性剤としては、非イオン性で生理的に容
認されかつエチレンオキシドと脂肪アルコール又
はアルキルフエノールとの反応によつて得られる
ものが適当である。界面活性剤には例えば次式 Ｒ−［（CH2）2−Ｏ］ｍ−Ｈ （式中Ｒはそれぞれ４〜22個の炭素原子を有す
るアルコキシ基を表わし、ｍは１〜200の整数を
表わす）の化合物が属する。この種の生成物は例
えばBRIJ，CREMOPHOR及びTRITONの登録
商品名で市販されている。
式の界面活性剤については、特に式中のＲが
飽和の又は１個もしくは２個以上の２種結合を含
む、７〜18個好ましくは10〜18個の炭素原子を有
する炭化水素残基で、ｍが10〜100の数を表わす
ものが適している。その例は、特にオクタノール
（→オクチルオキシ）、ノナノール、デカノール、
ラウリルアルコール、セチルアルコール、イソヘ
キサデシルアルコール、オレイルアルコール又は
ステアリルアルコールから水素放出により生ずる
オキシ基である。
Ｒに関して実施例にあげた基のほか、界面活性
剤：オクチルフエノール及びノニルフエノールオ
キシ基があげられる。
式の化合物は例えば式ROHの化合物をエチ
レンオキシドと反応させることにより得られる。
ヘパリンの腸吸収は、ヘパリン１重量部当り界
面活性剤0.02重量部の添加ですでに始まり、ヘパ
リン１重量部当り界面活性剤0.3〜５重量部の添
加により好結果が得られる。界面活性剤のそれ以
上の量も使用できるが、ヘパリンの吸収改善を来
すことはない。
この新規ヘパリン製剤は、経口及び直腸投与に
より良好に吸収され、製造容易で長時間にわたり
安定である。
次の試験により経口投与による良好な吸収が示
される。
Ａ 後記表の例1aないし1dにより得られたカプ
セル（全投与量ヘパリン28000IU）をピーグル
犬（体重約７Kg）に経口投与した。ヘパリン投
与前ならびに投与の30分、１時間、２時間、３
時間、５時間、８時間、14時間及び24時間後の
供試犬の血中有効物質濃度を求めた。ヘパリン
測定は、色素産生基質によるくえん酸塩血漿に
より行つた（Thromb.Res.8巻413頁1976年、
ならびに血詮症及び止血剤の会議報告２巻ミユ
ンスター1982年、シユツツトガルト、シヤツト
アウエル社発行、238〜246頁参照）、そのほか
トロンビン時間を求めた（クライナー・ゲリン
ヌングスターツス、ベーリングウエルケ発行、
1982年40頁参照）。２時間後に血中のヘパリン
濃度（ｃ）及び処置犬対非処置犬のトロンビン
時間の商Ｔは最高であつた。下記表に投与後２
時間に得られたデータを示す。製造例 ｃ Ｔ 1a 0.3IU／ml ２ 1b 1.2IU／ml ５ 1c 2.5IU／ml ７ 1d 8.5IU／ml 15 例1a及び1bで用いられたヘパリンは、界面活
性剤非添加の経口投与では、血中の測定しうるヘ
パリン濃度に至ることなく、あるいはトロンビン
時間の変化を来たした。したがつてヘパリンなし
の界面活性剤投与と同じであつた。
例1cで用いたヘパリンは、界面活性剤の添加な
しに、0.15IU／mlの血中ヘパリン水準に到達した
が、トロンビン時間の変化を来たさない。例1d
で用いたヘパリンでも同じであつたが、ここでは
ヘパリン水準は0.25IU／mlで得られた。
Ｂ 実施例2a〜2i（ヘパリン全投与量28000IU）
によるカプセルを、Ａと同様に犬に投与して相
対的な吸収促進作用を、界面活性剤不含の製剤
と比較して測定した。
界面活性剤は、ヘパリンの吸収を５〜100倍高
めることが知られた。
同様のデータが、ヘパリン製剤の直腸投与でも
得られた。しかしそのためには、混合物をカプセ
ルに充填することなく、直接に犬の体内に球状ゾ
ンデにより注入した。
したがつて新規調製物は、ヘパリンについて既
知のすべての適応領域、例えば血栓症予防、血液
凝固抑制、脂質減少、動脈硬化症、炎症阻止及び
腫瘍抑制に適用することができる。
新規なヘパリン製剤は常法により腸内に投与す
ることができる。投与量は、患者の年齢、症状及
び体重に依存するが、普通は１日の有効物質量
は、体重１Kg当りヘパリン約50〜5000IUである。
普通の場合は100〜2000IU／Kgの１日投与量で、
満足すべき結果が得られる。
新規なヘパリン製剤は、固形又は液状の常用の
投与形態、例えば錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤又は糖衣錠として用いることができ
る。これらは常法により製造される。その場合有
効物質を、普通の製剤助剤、例えば錠剤結合剤、
賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化
剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及
び／又は抗酸化剤を用いて加工することができる
（ズツカーら著フアルマツオテイツシエ・テヒノ
ロギー、チーメ出版社1978年版参照）。
実施例 １ (a) 普通市販のヘパリン（平均分子量13000ダル
トン）0.87ｇ（140000IUに相当）を、水1.3ml
及び溶解補助剤としてのポリエチレングリコー
ル400の0.5ｇと混合し、次いでポリオキシエチ
レン−（20）−セチルエーテル（界面活性剤）
1.20ｇと混合し、各同重量部で10個の硬質セラ
チンカプセル剤とする。
同様にして(b)平均分子量9000、(c)同6000及び(d)
同3000のヘパリン（１カプセル当り14000IU）を
用いて、カプセル各10個を製造する。
実施例 ２ 実施例１(d)と同様にして、ただしポリオキシエ
チレングリコール−（20）−セチルアルコールの代
わりに、次の界面活性剤を使用してカプセルを製
造する。
ａ ポリオキシエチレン−（23）−ラウリルエーテ
ル ｂ ポリオキシエチレン−（２）−セチルエーテル ｃ ポリオキシエチレン−（16）−セチルエーテル ｄ ポリオキシエチレン−（20）−セチルエーテル ｅ ポリオキシエチレン−（20）−ステアリルエー
テル ｆ ポリオキシエチレン−（20）−オレイルエーテ
ル ｇ ポリオキシプロピレン−（15）−ステアリルエ
ーテル ｈ オクチルフエノールポリオキシエチレン−
（16）−エーテル ｉ オクチルフエノールポリオキシエチレン−
（30）−エーテル

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 高められた腸内吸収性を有する、錠剤、薄膜
    錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は糖衣錠の形
    のヘパリン製剤を製造するに当り、ヘパリンを、
    エチレンオキシドと脂肪アルコール又はアルキル
    フエノールと反応によつて得られる生理的に容認
    される非イオン界面活性剤と混合することを特徴
    とする、ヘパリン製剤の製造方法。 ２ ヘパリン及びエチレンオキシドと脂肪アルコ
    ール又はアルキルフエノールとの反応によつて得
    られる生理的に容認される非イオン界面活性剤か
    ら成る、錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆
    粒剤又は糖衣錠の形の腸内吸収性のあるヘパリン
    製剤。
JP59176887A 1983-08-27 1984-08-27 高められた腸内吸収性を有するヘパリン製剤の製造方法及び該ヘパリン製剤 Granted JPS60155138A (ja)

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DE3331009.2 1983-08-27

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