JPH0477745B2 - - Google Patents

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JPH0477745B2
JPH0477745B2 JP59229066A JP22906684A JPH0477745B2 JP H0477745 B2 JPH0477745 B2 JP H0477745B2 JP 59229066 A JP59229066 A JP 59229066A JP 22906684 A JP22906684 A JP 22906684A JP H0477745 B2 JPH0477745 B2 JP H0477745B2
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JP
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compound
ethyl
dihydro
oxo
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Uinton Dee Junia Joozu
Richaado Ee Sukunetsutoraa
Richaado Shii Daage
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Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は５−アシル−２（1H）ピリジノン類の
アルコキシイミノエーテル誘導体類と、心不全の
処置に有用な強心剤としてのその使用、及びその
調製に有用な方法に関する。 更に詳しくは、本発明は式 をもつ薬学的に活性のあるアルコキシイミノエー
テル類及び薬学的に受け入れられるその塩類に関
する。 式中R1はC1-10アルキルである。 R3はＨ、低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、NH2、
CONH2及びCOOR（Ｒは水素又は低級アルキル）
である。 R4は水素である。 R5はC1-10アルキルである。 R6は水素又はR5である。 発明の効果 これらの化合物は心不全や、強心剤による心臓
作用の強化を要するその他に症状の処置において
強心剤として有用である。 本明細書に使用の用語「アルキル」は直鎖、分
枝鎖又は環化ヒドロカルビル基を包含する。代表
的なヒドロカルビル類はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペ
ンチル及びヘキシル、セプチル、オクチル、ノニ
ル、及びデシルであり、メチルとｎ−ブチルが好
ましい。用語“Ｘ”置換フエールは好ましくはパ
ラ位置にある置換基を含むが、オルト及びメタ置
換化合物類も包含する。用語「低級」は、アルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオを修飾するために
用いられる時には、１個ないし６個の炭素原子を
もつものを包含する。その他の“Ｘ”基に含まれ
るものとしては、アルコキシカルボニル（−
COO低級アルキル）、低級アルカノイル（−CO
−低級アルキル）、アミジノ（−Ｃ（＝NH）−
NH2）、イミダゾール−２−イル
【式】低級アルキルスルホン（−SO −低級アルキル）、低級アルキルスルホキシド
（−SO2−低級アルキル）があり、ハロゲノは好
ましくはクロロとブロモを含むが、全成員を含む
ものでありうる。用語「ピリジル」は２−、３
−、及び４−ピリジルを包含し、「フラニル」は
２−及び３−フラニルを包含し、「チエニル」は
２−及び３−チエニルを包含し、「ピリル」は２
−及び３−（1H）−ピリルを包含する。 式化合物は遊離塩基型と酸付加塩型のいずれ
も有用であり、両型とも本発明の範囲内にある。
酸付加塩類の方が使用に都合のよい型であり、実
地上、塩の使用は遊離塩基の使用に等しい。使用
できる酸類は、遊離塩基と結びつくと薬学的に受
け入れられる塩類、すなわち塩類の薬学投与量に
おいて陰イオンが動物体に対して比較的無害であ
るような塩類を生ずるものを包含する。硫酸塩、
燐酸塩、メタンスルホン酸塩又は乳酸塩をつくる
のが、実際上好都合である。他は、鉱酸（例えば
塩酸）や、有機酸、例えば酢酸、くえん酸、酒石
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等から誘導されるものであ
る。塩酸をつくるのは、水溶液又は水性アルコー
ル溶液、又は適当な酸を含有するその他適当な溶
媒に遊離塩基を溶解し、溶液蒸発によつて単離す
るか、又は有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応さ
せ、その場合塩を直接分離するか、又は溶液の濃
縮によつて得るなど、標準的な手法による。 技術的手段 概して本発明化合物類は、この技術で広く知ら
れた標準的手法によつてつくられる。式化合物
をつくる都合のよい合成法は、標準的なオキシイ
ミノ化反応条件に従つて、５−アシル−２（1H）
−ピリジノン（）を、好ましくは酸付加塩の形
の適当なアルコキシアミンと反応させるものであ
る。オキシイミノ化を行なうには、アルコキシア
ミンを塩基（例えばピリジン）と接触させると陰
イオンを生じ、次にこれを不活性溶媒中で５−ア
シル−２（1H）−ピリジノン（）と一緒に加熱
することによつて反応体を縮合させる。反応は室
温と反応混合物の還流温度の間の温度で十分に進
む。還流下の反応が好ましく、エタノールのよう
なこの技術で知られた溶媒を利用できる。 上の反応は次のように表わされる。 反応経路 Ａ 式中R1、R3、R4、R5及びR6は上に定義された
とおりである。５−アシル−２（1H）ピリジノン
が反応条件下に不安定であるような置換基をもつ
場合には、当然ながらこのような置換基をもつ化
合物類は初めに変更しておく。次にオキシイミノ
化反応が完了すると、望んでいる化合物が得られ
る。このような手順は周知であり、この技術でよ
く知られた標準的手法を代表している。 ５−アシル−２（1H）ピリジノン中間体類
（）は、この技術は同様に知られた標準的手法
によつてつくられる。これらの中間体をつくるる
好ましい合成法は、標準のマイクル付加反応条件
に従つて、適当な１−R5−３−R6−２−（１−ジ
メチルアミノ−１−R4−メチリデニル）−１，３
−プロパンジオン（）を適当にR3置換したア
セトアミド（）と反応させるのが好都合であ
る。好ましくは、置換アセトアミドをアルゴン下
に不活性有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）
中で水素化ナトリウムと反応させると陰イオンを
生じ、次にこれを不活性有機溶媒、好ましくはテ
トラヒドロフランなどの中でジケトン（）と一
緒に加熱することにより、反応体を縮合させる。
約50℃の反応温度が好ましいが、室温ないし100
℃の温度で反応は順調に進む。数時間にわたつて
加熱を行なうが、反応を一夜進めるのが好まし
い。R5とR5が同じでない時は、生成物の混合物
が得られ、フラツシユクロマトグラフイにより極
めて順調に分離される。この場合、反応生成物の
混合物を60−200メツシユのシリカゲルと混合し、
カラムを適当な溶媒系（例えば35％酢酸エチル／
65％塩化メチレン）で溶離する。溶離液フラクシ
ヨンを薄層クロマトグラフイで監視する。 上の反応は次のように示される。 反応経路 Ｂ 式中R4、R5及びR6は上に定義されたとおりで
あり、R3″はシアノ、−CO2H、低級アルキル又は
NH2であり、R3はシアノ、−CO2H、低級アルキ
ル又は−Ｎ＝CHフエニルである。 １−R5−3R6−２−［（１−ジメチルアミノ）ア
ルキリデニル］−１，３−プロパンジオン類（）
をつくるには、適当なR5，R6−１，３−プロパ
ンジオンを、同じモル量の適当にR4置換された
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−ジアルコキシメタン
（例えばジメチルホルムアミドアセタール類）と
任意に必要なら不活性溶媒中で接触させ、混合物
をほぼ室温で１−12時間かきまぜるというような
標準的な縮合反応条件に従つて、反応体を縮合さ
せる。この反応は次のように示される。 反応経路 Ｃ 式中R4、R5及びR6はすでに定義されたとおり
である。 Ｘが低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ以外のもので
あつて、R3がシアノ以外のものである場合は、
Ｘがシアノの場合の式化合物をつくり、次に標
準手法を用いてシアノ部分を望んでいる置換基に
転化するのが好ましい。例えばシアノ部分は、還
流温度で約12−24時間加熱するなど標準条件下に
6N塩酸、硫酸及び／又はその他の鉱酸でニトリ
ルを加水分解することにより、カルボキシル部分
に転化できる。カルボキシル部分は、カルボキシ
含有化合物を酸、例えば３％塩酸の存在下に適当
なアルコールと一緒に加熱するなどの標準的フイ
ツシヤー・エステル化手順によつて、アルコキシ
カルボニル部分に転化できる。カルボキサミド含
有化合物類は、アンモニア又は適当なアミンの存
在下、好ましくは約100〜150℃の圧力ボンベ内
で、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中でエ
ステル類を加熱してアルコキシカルボニル部分を
転化することによつてつくられる。その代わり
に、ニトリルを濃硫酸と共に水蒸気浴上で約50−
100℃の温度に加熱して加水分解させてもつくる
ことができる。R3がシアノの場合には、１−R5
−３−R6−２−（１−ジメチルアミノ−１−R4−
メチリデニル）−１，３−プロパンジオンとシア
ノ置換アセトアミドとのマイクル付加反応に先だ
つて、究極的に望んでいるＸ置換基をフエニル環
上におくのが好ましい。 Ｘがイミダゾール−２−イルの場合には、この
ような化合物は、ニトリルとエチレンジアミンを
一緒に約150〜200℃に約２時間加熱する縮合反応
によつてつくられるる。ニトリルをイミノエーテ
ルに転化し、イミノエーテルを約０℃ないし室温
でアルコール中のアンモニアで処理してアミジノ
部分に転化することにより、対応ニトリルからア
ミジノ化合物がつくられる。スルホン類及びスル
ホキシド類は標準的酸化手順によつてアルキルチ
オ部分からつくられる。 R3置換基が水素の場合には、シアノ部分を強
酸で処理し、化合物を脱カルボキシル化してシア
ノ部分をカルボキシル基に転化するなどの標準技
術によつて、シアノ部分を式化合物から化学的
に除くのが好ましい。その代わりに、標準的グニ
リヤ反応条件によつてカルボキシル基をアルキル
部分に転化してもよい。 式化合物の調製を以下の特定的な実施例によ
つて示す。 中間体１−R5−3R6−２−（１−ジアルキルア
ミノ−１−R4メチリジニル）−１，３−プロパン
ジオン類の調製 参考例 １ ２−ジメチルアミノメチレニル−１−フエニル
−１，３−ブタンジオン １−ベンゾイルアセトン（2400ｇ，0.15モル）
とジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混
合物をアルゴン下に室温で一夜かきまぜた。生ず
る赤味がかつた色の混合物を回転蒸発器で濃縮
し、THF（テトラヒドロフラン）に溶解した。生
ずる溶液をかきまぜ、沸騰するまで加熱し、ヘキ
サンで徐々に希釈した。液が混濁する時点で加速
を止めた。オレンジ色のゴムが沈澱し、急速に固
化した。混合物を氷浴中で冷却し、ろ過すると、
２−（ジメチルアミノ）−１−フエニル−１，３−
ブタンジオン25.25ｇ（78％）を生じた。融点72
−74℃。 参考例 ２ ３−［（ジメチルアミノ）メチレニル］−２，４
−ペンタンジオン ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（16.68ｇ，0.136モル）と２，４−ペンタンジオ
ン（13.65ｇ，136モル）の混合物をアルゴン下に
室温で一夜かきまぜた。生ずる赤い油を回転蒸発
器で濃縮すると、３−［（ジメチルアミノ）メチレ
ニル］−２，４−ペンタンジオン20.15ｇ（86％）
を生じた。 参考例 ３ ３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２，４−
オクタンジオン ２，４−オクタンジオン（7.11ｇ，0.50モル）
とジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（7.15ｇ，0.60モル）の混合物をアルゴン下に室
温で一夜かきまぜた。生ずる赤色の油を回転蒸発
器で濃縮してから、クーゲルロアにより−15mm、
140−155℃で蒸溜すると、３−［（ジメチルアミ
ノ）メチレノ］−２，４−オクタノジオン8.60ｇ
（87％）を生じた。 参考例 ４ ４−［（ジメチルアミノ）メチレニル］−３，５
−ヘプタンジオン ３，５−ヘプタンジオン（6.41ｇ，0.050モル）
とジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（6.27ｇ，0.053モル）の混合物をアルゴン下に室
温で一夜かきまぜた。生ずる赤い液を回転蒸発器
で濃縮すると、４−［（ジメチルアミノ）メチレニ
ル−３，５−ヘプタンジオン8.60ｇ（99％）を生
じた。 同様に、上の参考例の１，３−プロパンジオン
を適当に置換されたその類似体に代え、実質的に
上記手順に従うと、次の中間前類がつくられる。 １−（４−シアノフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−クロロフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−ピリジル）−２−（ジメチルアミノメ
チレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（２−チエニル）−２−（ジメチルアミノメ
チレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−［２−（１−Ｈ−ピリル）］−２−（ジメチル
アミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（３−フラニル）−２−（ジメチルアミノメ
チレニル）−１，３−ブタンジエン、 １−（４−メトキシフエニル）−２−（ジメチル
アミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−メチルフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−ニトロフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−アミノフエニル）−２−（ジメチルア
ミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（ジメ
チルアミノメチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−シアノフエニル）−２−［１−（ジメチ
ルアミノ）エチリデニル］−１，３−ブタンジオ
ン。 中間体５−アシル−２−（1H）ピリジノン類の
調製 参考例 ５ ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカ−ボニトリル 乾燥テトラヒドロフラン125ml中の水素化ナト
リウム（1.2ｇ，0.05モル）をかきまぜた懸濁液
にアルゴン・ブランケツト下にシアノアセトアミ
ド（4.02ｇ，0.05モル）を加えた。懸濁液を50℃
に暖め、室温に冷却し、次に乾燥THF20ml中に
溶解した３−［（ジメチルアミノ）−メチレニル−
２，４−ペンタンジオン（7.75ｇ，0.050モル）
を懸濁液に加えた。不均質混合物を50℃で一夜加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸でPH６
まで中和し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を
50：50塩化メチレン／水混合物で抽出し、ろ過に
よつて集めると、淡褐色の固体5.8ｇ（66％）を
生じた。EtOAC（酢酸エチル）から再結晶する
と、５−アセトン−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリル
3.84ｇ（44％）を生じた。融点225−226℃。同様
に、反応体を変更し、実質的に上の手順に従つ
て、次のものがつくられる。 ５−プロピオニル−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリ
ル、 ５−ｎ−ブチロイル−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリ
ル、 ５−イソブチロイル−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリ
ル、 ５−ｎ−カプロイル−１，２−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリ
ル、 ５−ｎ−ヘプタノイル−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニト
リル、 ５−カプリロイル−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリ
ル、 ５−ノニロイル−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリル、 及びそれらの対応する６−エチル同族体類。 参考例 ６ ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−６−フエニル−３−ピリジンカーボニトリル THF150ml中の水素下ナトリウムのかきまぜた
懸濁液にシアノアセトアミド（2.50ｇ，0.03モ
ル）を加え、50℃に暖めた。混合物を室温に冷却
し、THF20mlに溶解された３−［（ジメチルアミ
ノ）メチレニル］−１フエニル−１，33−ブタン
ジオン（6.52ｇ，0.03モル）を一度に全部加え
た。懸濁液を加熱し、50℃で一夜かきまぜた。反
応混合物を室温に冷却し、酢酸でPH６まで処理
し、回転蒸発器で濃縮した。参考例５のように仕
上げると、黄色の粉末3.0ｇを生じた。粉末をシ
リカゲル（60−200メツシユ）10ｇと混合し、フ
ラツシユ・クロマトグラフイにかけ、25％
EtOAc−75％CH2Cl2で溶離し、50mlフラクシヨ
ンを集めると、フラクシヨン11−20に５−アセチ
ル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フエニ
ル−３−ピリジンカーボニトリル1.1ｇを生じた。
融点259−261℃。 参考例 ７ ５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリル 参考例６のクロマトグラフイは、フラクシヨン
24−40に５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニト
リル1.1ｇを与えた。融点265−261℃。 参考例 ８ ３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−５−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル エチルアセトアセテート（6.5ｇ、0.050モル）
とホルムアミドジメチルアセタール（7.14ｇ、
0.060モル）を一夜アルゴン下に一緒にかきまぜ
た。生ずる赤味がかかつた油を回転蒸発器で濃縮
してからTHF 10mlに溶解し、THF 175ml中の
シアノアセトアミド（4.20ｇ、0.050モル）と水
素化ナトリウムの懸濁液にすばやく添加した。反
応混合物を加熱し、50℃で一夜かきまぜる。反応
混合物を酢酸でPH６に中和し、回転蒸発器で濃縮
した。残留物を50：50CH2Cl2−H20混合物です
り砕き、集めて再結晶（Et0Ac）させると、３−
シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キソ−５−ピリジンカルボン酸エチルエステル
4.7ｇを生じた。融点208−210℃。 参考例 ９ ５−（１−オキソペンチル）−１，２−ジヒドロ
−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカー
ボニトリル ３−［（ジメチルアミノ）メチレニル］−２，４
−オクタンジオン（7.29ｇ、0.037モル）をシア
ノアセトアミド（3.36ｇ，0.04モル）と水素化ナ
トリウム（1.0ｇ，0.04モル）のかきまぜた懸濁
液に加え、上のとおりに処理すると、オフホワイ
ト色の粉末4.97ｇ（61％）を生じた。この粉末約
3.0ｇを60−200メツシユのシリカゲル8.0ｇと混
合し、フラツシユ・クロマトグラフイにかけ、35
％Et0AC−65％CH2Cl2で溶離し、65mlフラクシ
ヨンをを集めた。フラクシヨン５と６で５−（１
−オキソペンチル）−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−３−ピリジンンカーボニトリ
ル600mgを集めた。融点216−217℃。 参考例 10 ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−ブチル
−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリル 参考例９に記述されたフラツシユ・クロマトグ
ラフイを続けると、フラクシヨン12−25に５−ア
セチル−１，２−ジヒドロ−６−ブチル−２−オ
キソ−３−ピリジンカーボニトリル1.8ｇを生じ
た。融点195−197℃。 参考例 11 ５−（１−オキソプロピル）−６−エチル−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジンカー
ボニトリル THF中に溶解された４−［（ジメチルアミノ）
メチレニル］−３，５−ヘプタンジオンをアルゴ
ン下に、乾燥THF150ml中のシアノアセトアミド
（4.21ｇ，0.050モル）と水素化ナトリウム（1.20
ｇ，0.050モル）の懸濁液に一度に全部加え、絶
えずかきまぜながら一夜50℃に加熱した。混合物
を酢酸でPH６にもつていき、回転蒸発器で濃縮し
た。残留物を再結晶（メタノール）させると、５
−（１−オキソプロピル）−６−エチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジンカーボニト
リル4.0ｇ（40％）を生じた。融点247−248℃。 参考例 12 ６−エチル−１，２−ジヒドロ−５−［（４−メ
チルチオ）ベンゾイル］−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル及び５−（１−オキソプ
ロピル）−１，２−ジヒドロ−６−（４−メチル
チオフエニル）−２−オキソ−３−ピリジンカ
ーボニトリル １−［４−（（メチルチオ）フエニル）］−１，３
−ペンタンジオン（2.66ｇ，0.12モル）とジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール（1.79ｇ，
0.015モル）を室温で一夜かきまぜた。生ずる赤
い油を回転蒸発器で濃縮し、濃縮液をTHFに溶
解し、THF50ml中のシアノアセトアミド（0.84
ｇ，0.010モル）と水素化ナトリウム（0.25ｇ，
0.010モル）の懸濁液に添加し、絶えずかきまぜ
ながら、50℃で15時間加熱し、冷却した。混合物
を酢酸でPH６にもつていき、濃縮した。残留物を
CH2Cl2に溶解し、５％NaHCO3で抽出し、塩水
で洗い、分離し、乾燥して（MgSO4）ろ過した。
回転蒸発器で濃縮すると黄色のゴムを生じ、これ
はEt20ですり砕くと固化した。再結晶（EtOAc）
で1.37ｇを生じた。融点208−210℃。HPLC（ｕ
ボンドパツクCNカラム、55％Me−OH／45％
H2O）はほぼ40：60の比で二つのピークを示し
た。 参考例 13 ５−アセチル−６−メチル−２（1H）−ピリジ
ノン ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカーボニトリル
（2.32ｇ，0.013モル）と濃HCl50mlを加熱し、ア
ルゴン雰囲気下に還流温度で５時間かきまぜた。
室温に冷却後、固体が沈澱した。固体をろ過によ
つて集め、空気乾燥した。乾燥固体1.25ｇを280
−290℃に加熱し、この温度に７分保持した。残
留物を室温に冷却してから、塩化エチレンに抽出
した。塩化メチレン溶液を濃縮し、続いてフラツ
シユ・クロマトグラフイ（50％塩化メチレン−酢
酸エチル）にかけると0.46ｇを生じた。融点201
−202℃（１：ｔ 196−198℃）。 参考例 14 ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカルボン酸 6N塩酸100mlに５−アセチル−１，２−ジヒド
ロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカー
ボニトリル5.0ｇ（0.028モル）を加える。混合物
をかきまぜ、20時間還流する。溶媒を蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。 参考例 15 ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチル
エステル ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカルボン酸５ｇを無
水アルコール500mlに溶解する。混合物をかきま
ぜ、ゆるやかな乾燥塩化水素流を導入しながら還
流する。反応を７時間進行させ、このあと溶媒を
蒸発させ、残留物をアルコールから再結晶させる
と表題化合物を生ずる。 参考例 16 ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド 濃硫酸100ｇに５−アセチル−１，２−ジヒド
ロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカー
ボニトリル10ｇ（0.056ｇ）を加える。混合物を
60℃で５時間かきまぜ、冷却し、次に氷１Kg上に
注ぐ。生ずる固体を集め、水洗し、エタノールか
ら再結晶させると、表題化合物を生ずる。 参考例 17 ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−アミドピリジン塩酸塩 水100ml中の水酸化カリウム10.2ｇと臭素10.8
ｇの溶液を５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボキサ
ミド11.6ｇ（0.06モル）と一緒にかきまぜる。混
合物を60℃に１時間加熱し、次に水25ml中の水酸
化カリウム14.4ｇで処理し、75℃に１時間加熱
し、０℃に冷却する。表題化合物（遊離塩基）が
沈澱し、これを集めて水洗する。材料をエーテル
に懸濁し、乾燥塩化水素ガスで処理すると、HCl
塩を生成する。 参考例 18 ３，６−ジメチル−５−アセチル−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−ピリジン 段階Ａ ５−アセチルエチレンケタール−１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジン
カルボキサルデヒド トルエン100mlに、５−アセチル−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジン
カーボニトリル（17.6ｇ，0.1モル）、エチレング
リコール（6.2ｇ，0.1モル）及びｐ−トルエンス
ルホン酸0.1ｇを加え、生ずる混合物を還流条件
下に、論理量の水分が蒸溜されるまで加熱する。
溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗う。溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、
残留物をTHF100mlに溶解する。生ずる溶液を室
温で水素化ジイソブチルアルミニウム（0.1モル）
で１時間処理し、反応混合物を水で停止させ、エ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を水洗、乾燥
し、溶媒を蒸発させると、この段階の望んでいる
生成物が得られる。 段階 Ｂ ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−３，６−ジ
メチル−２−オキソ−ピリジン エタノール150mlに段階Ａの生成物10ｇ（0.045
モル）と炭素上の10％パラジウム1.0ｇを溶解す
る。生ずる混合物を、水素ガス２当量が摂取され
るまで、50℃で水素添加する。溶液をろ過し、溶
媒を6N塩酸150mlで処理し、１時間加熱し還流さ
せる。溶媒を蒸発させると、望んでいる本実施例
の化合物が得られる。 参考例 19 ５−アセチル−１，２−ジヒドロ−３−プロピ
ル−６−メチル−２−オキソピリジン THF200mlに５−アセトンエチレンケタール−
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカルボキサルデヒド10ｇ（0.045モル）
を溶解し、この溶液にジメチルエーテル中の臭素
化エチルマグネシウム0.090モルを加える。溶液
を２時間還流し10％NH4Cl溶液で反応を停止さ
せる。水相を捨て有機相を水洗、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させる。残留物をエチルア
ルコール200mlに溶解する。炭素上の10％パラジ
ウムを加え、水素１当量が摂取されるまで（約１
時間）、混合物を50℃で水素添加する。溶液をろ
過し、溶媒を6NllCl150mlで処理し、１時間加熱
し還流させる。溶媒を蒸発させると本参考例の望
んでいるる化合物が得られる。 実施例 １ １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル ５−アセチル−６−メチル−２（1H）ピリジノ
ン（1.76ｇ，0.010モル）、メトキシアミン塩酸塩
（0.90ｇ，0.107モル）及びピリジン5.0mlの混合物
を加熱し、EtOH 150ml中で還流下にかきまぜ
た。全部が溶液に溶け込むにつれて、初めは不均
質な混合物が透明になつた。２時間の終わりに固
体が沈澱した。反応混合物を室温に冷却し、固体
をろ過によつて集めた。再結晶（EtOH）すると
0.70ｇ（35％）が得られる。融点275〜285℃。 実施例 ２ １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ペンチル］−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカーボニトリル １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（１−オキソペンチル）−３−ピリジンカーボ
ニトリル（0.70ｇ，0.0032モル）、メトキシアミ
ン塩酸塩（0.32ｇ，0.0038モル）及びピリジン2.0
mlの混合物を加熱し、EtOH 30ml中で一夜還流
下にかきまぜた。溶液を室温に冷却し、回転蒸発
器で濃縮した。残留物をH2Oで希釈し、生ずる
固体をろ過によつて集めた。再結晶（MeOH−
H2O）で0.38ｇ48％を生じた。融点159−161℃。 実施例 ３ １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ヘキシル］−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカーボニトリル １，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−
５−（１−オキソヘキシル）−３−ピリジンカーボ
ニトリル（0.80ｇ，0.0034モル）、メトキシアミ
ン塩酸塩（0.32ｇ，0.0038モル）及びピリジン2.0
mlの混合物をEtOH30.0ml中で加熱し、還流下に
一夜かきまぜた。溶液を室温に冷却し、回転蒸発
器で溶媒を除去した。ペースト状の残留物を
H2Oですり砕き、ろ過して再結晶（EtOH−
H2O）すると、0.5ｇ（56％）を生じた。融点159
−165℃。もう一度再結晶すると、分析試料が得
られた。融点170−171℃。 実施例 ４ ６−エチル−５−［１−メトキシイミノ）プロ
ピル］−２（1H）−ピリジン ５−エチル−５−（１−オキソプロピル）−２
（1H）−ピリジノン（1.0ｇ，0.0056モル）、メトキ
シアミン塩酸塩（0.53ｇ，0.0063モル）及びピリ
ジン3.0mlの混合物円EtOH30ml中で加熱し、還流
下に48時間かきまぜた。反応混合物を室温に冷却
し、回転蒸発器上60℃で粘性な液体まで濃縮し
た。残留物を冷却すると固化した。固体をH2O
50mlですり砕き、ろ過によつて集めると、0.91ｇ
を生じた。融点120−125℃。１回の再結晶
（EtOH−H2O）で0.55ｇ（47％）を得た。融点
129〜131℃。 同様な方法で、実施例１〜４の反応体を同等量
の適当なアルコキシアミン及び適当な５−アシル
−１，２−ジヒドロ−６−（R6）−２−オキソ−
ピリジン（特に参考例１−19でつくられるもの）
に代え、実質的に実施例１〜４の手順に従つて、
望んでいる式アルコキシイミノエーテル類、特
に次の化合物類がつくられる。 １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）エチル］−６−エチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ブチル］−６−エチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ペンチル］−６−エチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ヘキシル］−６−エチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）プロピル］−６−メチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ブチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル。 並びに以上のもののエトキシイミノ、プロポキ
シイミノ、ブチロキシイミノ同族体、及び以上の
ものの３−位置カルボン酸、カルボン酸アルキル
エステル、カルバメート、アミノ、３−水素及び
３−低級アルキル類似体類（すなわち３−ピリジ
ンカルボン酸エチルエステル類、３−ピリジンカ
ルボキサミド類、３−アミノピリジン類、ピリジ
ン及び３−アルキルピリジン）。 一般式化合物類はうつ血性心不全、後方心不
全、前方心不全、左室心不全又は右室心不全を含
めた心不全の処置、又は強心剤による心臓作用の
強化を要するその他任意の症状の処置に使用でき
る。 強心剤としての式化合物類の有用性は、適当
なビヒクル中の試験化合物（0.01−0.3mg／Kg）
を雑種状（雌雄）に静脈内、腹膜内、十二指腸
内、又は胃内に投与して決定される。試験犬に麻
酔をかけ、適当な動脈（例えば大腿部又は総頚動
脈）及び静脈（例えば大腿部又は外頚静脈）を分
離し、それぞれ動脈血圧を記録し化合物類を投与
するために、0.1％ヘパリン−Naを満たしたポリ
エチレンカテーテルを導入して準備しておく。胸
骨を中央で分けるか、左第五助間腔の切開によつ
て胸部を開き、心臓の離被架を設けて心臓を支持
する。心臓収縮力を監視するためウオルトン＝ブ
ロデイひずみ計を右室又は左室に縫合する。冠血
流を除く心拍出量を測定するために、上行大動脈
の付根の周囲に電磁式血流測定プローブを置く。
心不全を誘発するるには、心臓を潅流する血液へ
のナトリウムペントバルビタール投与（20−40
mg／Kg）に続いて毎分１−２mg／Kgの継続注入、
又はプロプラナロール塩酸塩投与（４mg／Kg）に
続いて毎分0.18mg／Kgの継続注入を行なう。これ
らのいずれかの心抑制薬の投与に続いて、右心房
血圧が劇的に増加し、心拍出量が大幅に抑制され
る。試験化合物によるこれらの効果の逆転は強心
活性に示す。 所望の効果を得るため、化合物類は種々の方法
で投与される。処置しようとする患者に化合物を
単独で、又は薬学調製剤の形で、経口又は非経口
的に、すなわち静脈内又は筋肉内に投与できる。
化合物投与量は、患者と心不全の程度、投与方式
によつて変わる。 経口又は非経口投与の場合、化合物の強心有効
量は１日に患者の体重Kg当り約0.01mgないし約
100mgまで、及び好ましくは１日に患者の体重Kg
当り約0.01mgないし約50mgまでである。 経口投与では、単位適量は例えば活性成分0.1
ないし750mg、好ましくは活性成分約0.5ないし
500mgを含有しうる。非経口投与では、単位適量
は例えば活性成分0.1ないし250mg、好ましくは約
0.5ないし100mgを含有しうる。化合物投与を１日
のうちに繰返すのが望ましく、患者の症状と投与
方式によつて変わる。 本明細書で使用される用語の患者とは、温血動
物、例えばにわとりや七面鳥のような鳥類、及び
霊長類、人間、羊、馬、牛、雄牛、豚、犬、猫、
ラツト及びハツカネズミのような哺乳類を意味す
るものとして使われている。 経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠
剤、トローチ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液の
ような固体又は液体調製剤に処方される。固体単
位適量形式は、潤滑剤及び例えば乳糖、庶糖、コ
ーンスターチ等の不活性充填材を含有する通常の
ゼラチン型のカプセルにすることができる。別の
態様では、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼ
ラチンのような結合剤、ばれいしよ殿粉又はアル
ギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸又はス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合せ
た乳糖、庶糖、コーンスターチのような慣用の錠
剤基材と一緒に一般式化合物類を錠剤化でき
る。 非経口投与には、水、アルコール、油及びその
他の許される有機溶媒のような無菌液体である薬
学担体と共に、表面活性剤及び他の薬学的に受け
入れられる助剤を加えて、又は加えずに、薬理学
的に受け入れられる希釈剤中の化合物溶液又は懸
濁液の注射可能な適量として化合物類を投与でき
る。 これらの調製剤に使用できる油の例は、石油、
動植物又は合成起源のもの、例えば落花生油、大
豆油及び鉱油である。概して水、食塩水、デキス
トロース水溶液及び関連糖溶液、エタノールとプ
ロピレングリコール又はポリエチレングリコール
のようなグリコール類、又は２−ピロリドンが特
に注射液用に好ましい液体担体である。 化合物をデポ−注射剤又は移植剤の形で投与で
きる。これは活性成分の持続的放出が可能となる
ような方法で処方される。活性成分をペレツトや
小さな円筒形に圧縮し、デポー注射剤又は移植剤
として皮下または筋肉内に移植する。移植片は生
物劣化できる重合体又は合成シリコーン類、例え
ばシラスチツク（ダウ・コーニング・コーポレー
シヨン製シリコンゴム）のような不活性材料を使
用できる。 多くの大きな部類の化合物類でそうであるよう
に、その部類のある下位区分の成員やある特定の
成員が、人間の症状を処置する際の薬学活性にと
つて好ましい。この場合、式の好ましい化合物
類は、R5が低級アルキルの場合のものがある。
好ましいR3置換基はシアノ、水素、低級アルキ
ル又はアミノである。好ましいR4置換基は水素
であり、好ましいR6置換基はエチルまたはメチ
ルであり、好ましいR1はメチル又はエチルであ
る。好ましい化合物類は、R3が水素又はシアノ、
R4が水素、R6がメチル又はエチル、及びR5が任
意の直鎖ヒドロカルビル基、及びR1がメチル又
はエチルであり、最も好ましい特定化合物類は以
下のものである。 １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）エチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）プロピル］−６−メチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ブチル］−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ペンチル］−６−メチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ヘキシル］−６−メチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ヘプタニル］−６−メチル−２−オキソ−３
−ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）エチル］−６−エチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）プロピル］−６−エチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ブチル］−６−エチル−２−オキソ−３−ピ
リジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ペンチル］−６−エチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ヘキシル］−６−エチル−２−オキソ−３−
ピリジンカーボニトリル； １，２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミ
ノ）ヘプタニル］−６−エチル−２−オキソ−３
−ピリジンカーボニトリル；及び 以上の特定的な化合物類の3H類似体（すなわ
ち１，２−ジヒドロ−５−［１−（アルコキシイミ
ノ）アルキル］−６−アルキル−２−（1H）−ピリ
ジノン類）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1はC1-10アルキルである。 R3はＨ、低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−NH2、−
    CONH2及び−COORであり、ここでＲは水素又
    は低級アルキルである。 R5はC1-10アルキルである。 R6は1-10アルキルである。〕の化合物又は製薬
    上受け入れられるその塩類。 ２ R3がシアノである、特許請求の範囲第１項
    の化合物。 ３ R3が水素である、特許請求の範囲第１項の
    化合物。 ４ R1がメチルである、特許請求の範囲第２項
    の化合物。 ５ R5がメチルである、特許請求の範囲第２項
    の化合物。 ６ R5がエチルである、特許請求の範囲第２項
    の化合物。 ７ R5がプロピルである、特許請求の範囲第２
    項の化合物。 ８ R5がブチルである、特許請求の範囲第２項
    の化合物。 ９ R5がベンチルである、特許請求の範囲第２
    項の化合物。 １０ R6がメチルである、特許請求の範囲第２
    項の化合物。 １１ R6がエチルである、特許請求の範囲第２
    項の化合物。 １２ R1がメチル、R5がメチル、及びR6がメチ
    ルである、特許請求の範囲第２項の化合物。 １３ R1がメチル、R5がメチル、及びR6がエチ
    ルである、特許請求の範囲第２項の化合物。 １４ R1がメチル、R5がプロピル、及びR6がメ
    チルである、特許請求の範囲第２項の化合物。 １５ R1がメチル、R5がプロピル、及びR6がエ
    チルである、特許請求の範囲第２項の化合物。 １６ 式 〔式中R1はC1-10アルキルである。 R3はＨ、低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−NH2、−
    CONH2及び−COORであり、ここでＲは水素又
    は低級アルキルである。 R5はC1-10アルキルである。 R6は1-10アルキルである。〕の化合物又は製薬
    上受け入れられるその塩の強心有効量を含む、処
    理の必要な患者の心不全を処置する薬剤。 １７ 式 〔式中R3はＨ、低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−
    NH2、−CONH2及び−COORであり、ここでＲ
    は水素又は低級アルキルである。 R5はC1-10アルキルである。 R6は1-10アルキルである。〕の５−アシル−２
    （1H）−ピリジノン（）を、塩基の存在下に式
    R1ONH2（式中R1はC1-10アルキル）のアルコキシ
    アミンと反応させることからなる、製薬上受け入
    れられる塩類を含めた 〔式中R1、R3、R4、R5、及びR6は上に定義さ
    れたとおり〕のアルコキシイミノエーテルの製
    法。 １８ アルコキシアミンが酸付加塩の形にある、
    特許請求の範囲第１７項による方法。 １９ ピリジンを塩基として反応が行なわれる、
    特許請求の範囲第１７項による方法。 ２０ R3がシアノである、特許請求の範囲第１
    ７項による方法。 ２１ R3が水素である、特許請求の範囲第１７
    項による方法。 ２２ R1がメチルである、特許請求の範囲第１
    ７項による方法。 ２３ R5がメチルである、特許請求の範囲第１
    ７項による方法。 ２４ R5がエチルである、特許請求の範囲第１
    ７項による方法。 ２５ R5がプロピルである、特許請求の範囲第
    １７項による方法。 ２６ R5がブチルである、特許請求の範囲第１
    ７項による方法。 ２７ R5がベンチルである、特許請求の範囲第
    １７項による方法。 ２８ R6がメチルである、特許請求の範囲第１
    ７項による方法。 ２９ R6がエチルである、特許請求の範囲第１
    ７項による方法。 ３０ R1がメチル、R5がメチル、及びR6がメチ
    ルである、特許請求の範囲第１７項による方法。 ３１ R1がメチル、R5がメチル、及びR6がエチ
    ルである、特許請求の範囲第１７項による方法。 ３２ R1がメチル、R5がプロピル、及びR6がメ
    チルである、特許請求の範囲第１７項による方
    法。 ３３ R1がメチル、R5がプロピル、及びR6がエ
    チルである、特許請求の範囲第１７項による方
    法。
JP59229066A 1983-11-03 1984-11-01 ５−アシル−２（１ｈ）−ピリジノンの新規アルコキシイミノエ−テル誘導体類 Granted JPS60120862A (ja)

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