JPS60120862A - ５−アシル−２（１ｈ）−ピリジノンの新規アルコキシイミノエ−テル誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は！１−アシルー２（ＩＨ）−ビリジノン類のア
ルコキシイミノニーチル誘導体類ど、心不全の処置に有
用な強心剤としての（の使用、及びその調製に有用な方
法に関丈る。 更に訂しくは、本発明は式 をらつ薬学的に活性のあるアルコ１：シイミノコーーー
テル類及び薬学的に受（プ入れられるぞの塩類に関覆る
。 式中Ｒ１はＣ＋−＋ｏメチルルである。 Ｒ３ハｕ　、低級ア／Ｌ／キル、−ＣＥ＝Ｎ、　Ｎｌ２
、Ｃ０ＮＩＩ、及びＣ００Ｒ（Ｒは水素又は低級アルキ
ル）である。 Ｒ＋は水素又は低級アル４−ルＣある。 ＲＧ：ＬＣアル１ル、フ■ニル、Ｘ−置換ノ１ニル５　
１−１゜ 、ピリジル、ヂＪニル、フリル、ピロリル及び０Ｒ（Ｒ
は水素又は低級アルキル）であり、Ｘは低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
ホン、低級アルキルスルホキシド、ハロゲン、ニトロ、
イ氏級アルカノイル、アル二１孝ジカルボニル ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＲ　（　Ｒは水素又は低級アルキル
）、アミジノ、イミダゾール−２−イル及びＣＦ３であ
る。 Ｒｂは水素又はＲ５である。 発明の効果 これらの化合物は心不全や、強心剤による心臓作用の強
化を要瑯るぞの他の症状の処置におい゛（強心剤としＣ
ｈ有用ある。 木明細宙に使用の用語［アル４−ルー！はめ鎖、分枝鎖
又は環化ヒドロカルビル類を包含りる。代表的なヒドロ
カルビル類はメチル、エチル、プ［１ビル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ｎ−エチル、イソブチル、［−ブ
チル、シクロエチル、ペンブール及びへ↓シル、セプチ
ル、オクチル、ノール、及びデシルであり、メチルとロ
ー１ｆルが好ましい。 用語”　ｘ　”置換）エチルは好ましくはバライ☆１〆
１にある置換塁をａむが、Ａルト及びメタ置換化合物類
も包含覆る。用語「低級」は、アルミール、アル；キシ
、アルキルチオを修飾するために用いられろ時には、１
個ないし６個の炭素原子をもつものを包含Ｍる。イの他
の′°Ｘ“基に含まねるものとしては、アルコキシカル
ボニル（　−ＣＯＯ低級アルキル）、低級アルカメイル
（−Ｃ〇−低級アルキル）、アミジノ（−Ｃ（＝Ｎ１１
）−Ｎｌ２）、イミダゾール−２−イルアルキル）、低
級アルキルスルホキシド（　−ＳＯ，−低級アルキル）
があり、へ〇グツは好ましくはクロロと１０モを含むが
、全成員を含むものでありうる。用語「ピリジル」は２
−、３−、及び４−ピリジルを包含し、「フラニル１は
２−及び３−フラニ／Ｌ，ヲ包含し、［チェニル」は２
−及び３−チェニルを包含し、［ピリル」は２−及び３
−（１Ｈ）−ピリルを包含する。 式Ｉ化合物は遊Ｈ１塩塁ｊ％ｊｌと酸付加Ｊ’Ｑ型のい
ずれも有用Ｃあり、両型とも本発明の範囲内にある。 Ｗ　（ＮＪ加ｊｎ類のｈが使用に都合のよい型であり、
実地上、塩の使用は遊離塩基の使用に等しい。使用でき
る酸類は、遊＃ｌｌＩ塩塁と結びつくと薬学的に受１Ｊ
入れられる塩類、すなわち塩類の薬学投り率においＣ陰
イオンが動物体に処ｊして比較的無害（・あるような塩
類を生ずるものを包含ザる。硫Ｍｊｎ、燐酸塩、メタン
スルホン酸塩又は乳酸塩をつくるのが、実際ト好都合で
ある。他は、鉱酸（例えば塩酸）や、有機酸、例えば酢
酸、くえん酸、酒右酸、ｌタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−１〜ル［ンスルホン酸等から誘導される
ものである。酸塩をつくるのは、水溶液又は水性アル凹
−ル溶液、又は適当な酸を含有するイの他適当な溶媒に
遊離塩基を溶解し、溶液蒸発によって単離するか、又は
ｔＪ機機態媒中遊離塩基と酸を反応させ、ぞの場合塩を
直接分離するか、又は溶液の濃縮によっＣ得るなど、標
準的な手法による。 技術的手段 概して本発明化合物類は、この技術で広く知られた標準
的手法によってつくられる。式Ｉ化合物をつくる都合の
よい合成法は、標準的なオキシイミノ化反応条件に従っ
て、５−アシル−２（ＩＨ）−ビリジノン（ＩＩ）を、
好ましくは酸付加塩の形の適当なアル］キシアミンと反
応させるものである。オキシイミ、ノ化をｔ−ｊなうに
は、アルーコＶシアミンを堪り（例えばピリジン）と接
触さＵると陰イオンを生じ、次にこれを不活性溶媒中で
５−アシル−２（ＩＮ）−ビリジノン（１１）と−緒に
加熱４ることによって反応体を縮合させる。反応は室温
と反応混合物の還流渇瓜の間の温度で寸分に）「む。還
流下の反応が好ましく、１−タノールのにうなこの技術
で知られた溶媒を利用できる。 −１の反応は次のように表わされる。 及応軽路Ａ Ｒ１ 式中Ｒ１、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は」に定義された
とおリテアル。５−アシル−２（ｉｌｌ）ビリジノンが
反応条件下に不賞定であるような置換゛基をもつ場合に
は、当然ながらこのような置換基をもつ化合物類は初め
に変更しておく。次にＡキシイミノ化反応が完了すると
、望んでいる化合物が得られる。このような手順は周知
であり、この技術でよく知られた標準的手法を代表して
いる。 ５−アシル−２（１１１）ビリジノン中間体類（１１＞
は、この技術で同様に知られた標準的手法にＪ、ってつ
くられる。これらの中間体をつくる好ましい合成法は、
標準のマイクル付加及応条何に従っ（、適当な１−Ｒ，
−３−Ｒ，−２−（１−ジメブルアミノー１−］＜斗−
メブリデニル）−１，３−プロパンジオン＜ＩＩＩ）を
適当に１？３置換したアセトアミド（ＩＶ）と反応させ
るのが好都合である。好ましくは、置換アセトアミドを
フルボ不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン
などの中でジク］〜ン（ＩＩ［）と−緒に加熱すること
により、及応体を縮合させる。約５０℃の反応温石が好
ましいが、室温ないし１００℃の温度で反応は−ｎ調に
進む。数時聞にわたって加熱を行なうが。 反応を一夜進めるのが好ましい。ＲＢとＲｊが同じでな
い時は、生成物の混合物が得られ、フラッジコク０−７
トグラーノイにより極めてＩＩＩ′ｉ調に分間１される
。この場合、反応生成物の混合物を６０−２００メ・ン
シュのシリカゲルと混合し、カラムを適当な溶媒系（例
えば３５％醋酸ニブル／６５％塩化メチレン）で溶離す
る。溶鋪液フラクションを薄層クロマトグラフィで監視
覆る。 上の反応は次のように示される。 反応経路Ｂ １［［ＩＶ ＶＡ　ＶＩＢ 式中Ｒ４，、Ｒ１；及びＲ６は［に定義されたとおりＣ
あり、Ｒ，”はシアノ、−ＣＯ□Ｈ、低級アルキル又は
狙１゜Ｃあり、Ｒｌｏはシアノ、−ｃｏ□ＩＩ　、低級
アル：１ル叉は−Ｎ＝ＣＩＩ　ノ［ニルである。 １−Ｒ，−３Ｒｈ−２−［（１−ジメチルアミノ）アル
キリゾール］−１．３−ノ１，１バンジＡン類（ＩＩＩ
）をつくるには、適当なＲ，、Ｒ６−１，３−プロパン
ジオンを、同じｔル畢の適当にＲ−鳴されたＮ、Ｎ−ジ
アルキルアミノさせ、混合物をほぼ室温て゛１−１２時
間かきまぜるというような標準的な縮合反応条件に従っ
て、反応体を縮合させる。この反応は次のように示され
る反応軽路Ｃ ＶＩ　Ｖｌｌ 式中Ｒ＋、Ｒ６及びＲ６はすＣ−に定義さねたとおりｅ
ある。 Ｘが低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン
、二［〜口、シアノ、アミノ以外のものｅあっ（、Ｉ？
３がジノツノトス外のものである場合は、Ｘがシッフ、
／の場合の式１化合物をつくり、次に標準手法を用いて
シアノ部分を望／Ｖでいる回換塁に転化りるのがクイま
しい。例えばシアノ部分は、遠流渇亀で約１２−２４’
　ｌ？１聞加熱加熱なと標準条件下に６Ｎｊｎ酸、硫酸
及び／又はぞの他の鉱ＭＣニトリルを加水分解重ること
にＪ−リ、カルボキシル部分に転化できる。カルホー１
−シル部分は、カルボキシ含有化合物を酸、例えば３％
塩酸の存を下に適当なアル二１−ルと一緒に加熱するな
どの標準的フイツシ１−・］−ステル化手順によつ

【、
アルコキシカルポール部分に転化できる。７Ｊルボキリ
ミト含イラ化合物類は、アンし一ン？叉は適当ｂノ′ミ
ンの／ｊ　／Ｉト、好ましくは約１００−１５０℃の几
ツノボンベ内で、ベンゼン、１〜ルエンなどの不活付溶
媒中でエステル類を加熱してアルコキシカルボニル部分
を転化することにＪ、つζつくられる。（の代わりに、
ニトリルを濃硫酸と共に水蒸気浴上で約５０−１００℃
の温喰に加熱し゛（加水分解さけ【もつくることかぐき
る。 Ｒ，がシアノの場合には、１−１？、−３−Ｒ＆−２−
（１−ラメプルアミノ−１−Ｒ＋−メブーリデニル）−
１，３−プロパンジオンとシｊ′ノ置換アセ１〜アミド
とのマイクシト１加股応に先だって、究極的に望んでい
るＸ′置換１：之をｌ−Ｔニル環上′におくのが好まし
い。 Ｘがイミダゾール−２−イルの場合には、このＪ、・）
な化合物は、ニトリルとエチレンジアミンを一緒に約１
！１０−２００℃に約２時間加熱する縮合反応によって
つくられる。ニトリルをイミノエーテルに転化し、イミ
ノエーテルを約０℃むいし室温Ｃアル１　式中のアン−
しニアで処理しくアミ９４７部分に転化層ることにより
、対応ニトリルから７ミシノ化合物がつくられる。スル
ホン類及びスルホ１シト類は標準的酸化手順によつ（ア
ルモルｆ７Ｊ部分からつくられる。 Ｒ３ｊ４模りが水素の場合（：は、シアノ部分を強酸で
処理し、化合物を脱ｈルポキシル化して９７１部分をカ
ルボキシル基に転化するなどの標準技Ｉ１１：１によっ
て、シアノ部分を式１化合物から化学的に除くのが好ま
しい。ぞの代わりに、標準的グリニ＼７陵応条イー１に
よ１ｚカルボキシル基をアルキル部分に転化してらよい
。 式１化合物の調製を以トの特定的な実施例によって水型
。 中間体１−Ｒ，−３Ｒ４−２−（１−ジアルキルアミノ
−１−Ｒ十メｆリジニル）−１，３−プロパンジΔン類
の調製実施例１２−シメヂルアミノメチレニルー１−フ
Ｔニル−１，３−ブタンジオン １−ヘンジイルアセ１〜ン（２４，００１）、０１５モ
ル）とジメチルホルムアミドジメチルアレタールの混合
物を）Ｉルイン−１・に室温で・（々かきまぜた。生ず
る赤味がかった邑の混合物を回転蒸発器で濃縮し、■［
（フトラヒドロフ〉ン）に溶解した。生ずる溶液をかき
まげ、ＮＩｊ［ｃｊるまｅ加熱し、ヘキサンで徐々し＝
希釈しＩこ。液が混濁する時点で加熱を止めＩこ。Ａ１
ノン９色のイムが沈澱し、急速に固化した。混合物を水
浴中で冷却し、ろ過すると、２−（ジメチルアミノ）−
１−７１ニル−１，３−ブタンジオン２８．２５９（７
８χ）を生じた。融点７２−７４℃。 実施例２３−目シメチルアミノ）メチレニル１−２゜４
−ペンタンジオン ジメブルホルムアミドジメＪルアセタ、−ル（１６，６
８（Ｊ、　０．１３６モル）と２．Ａ−ペンタンジオン
（１３，６５ＣＪ、　１３６モル）の混合物をアルー″
ｆン下に室温で一夜かきまぜた。生ずる赤い油を回転蒸
発器で）農相すると、　３−Ｉ（ジメチルアミノ）メチ
レニル］−２，／ｌ−ベンタンジオン２０．１５０（８
６％）をノ１−した。 実施例３３−目ジメチルアミノ）メチレン］−２．４−
ＡクタンジＡン ２、Ａ−ＡクタンジＡン（７，１１Ｑ、　０．５０モル
）とシメチルホルムアミドジメチルア廿タール（７１５
０゜０６０モル）の混合物をアルゴン下に室温で−・（
々かきまぜた。午する赤色の油を回転蒸発器でｉ；１３
縮し。 （から、り　ゲルロアにＪ、リ−１５１１１１１１，、
１４０−１！＋５℃Ｃ・蒸溜覆ると、３−１（ジメチル
アミ、］）メメチノ１−２．４−；４クタノジＡンＬ６
０　（１（８７％）を生じた。 実施例／１４−目シメＦルアミノ）メチレニル１−３゜
５−へブタンジオン ３．５−ヘプタンジオン（６，４１ｇ、　０．０５０モ
ル）とジメチルアミｌｘ　ｌミドジメチルアレタール（
６，２７（＋。 ＜１．０！１３−ｔル）の混合物をｊ′ルゴン下に室温
で−・夜かきまぜノこ。住する赤い液を同転蒸発器で濃
縮すると、４−Ｆ（ジメチルアミノ）メチレニル−３，
５−へブタンジオン８．６０　ｏ（９９％）を生じた。 に従うと１次の中間体類がつくられる。 １−（４−シアノフェニル）−２−（ジメチルアミノメ
チ１ノール）−１，３−ブタンジオン、１−（４−９１
コロ）−■ニル）−２−（ジメチルアミノメチレニル）
−１，３−ブタンジオン、 １−（／ｌ−ピリジル）−２−（ジメチルアミノメチレ
ニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（２−チー１ニル）−２−（ジメチルアミノメチレ
ニル）１．３−ブタンジオン、 １−　（２−（１−１１−ピリル）］−２−（ジメチル
アミノメチレニル）−１，３−７タンジＡン、 １−（３−ノラニル）−２−（ジメチルアミノメチレニ
ル）−１，３−ブタンジオン、 １τ（４−メトＶシフＴニル）−２−（ジメチルアミノ
メチレニル）−ｉ、ａ−ブタンジオン、１−（４−メチ
ルフ１ニル）−２−（ジメチルアミノメチレニル）−１
，３−ブタンジオン、 １−（４−ニドＩ］フ］ニル）−２−（ジメチルアミノ
メチレニル）−１，３−ブタンジオン、 １−（４−アミノフコ−ニル）−２−（ジメチルアミノ
メチレニル）　−１、３−ブタンジオン、１−（２，４
−シアノフェニル）−２−（ジメチルアミノメチレニル
）−１，３−ブタンジオン、１−（４−シアノフェニル
）−２−［１−（ジメチルアミノ）−１グリプ゛ニルＪ
−１，３−ブタンジオン。 中間体５−アシル−２−（１１１）ビリジ、ノン類の調
製実施例５　き）−アセチル−１，２−シヒドｒ−１−
６−メエノし−２−７に１ソー３−ピリシンカ　ｉｊｃ
ニトリル乾燥テトラヒドロフラン１２５　ｍｌ中の水素
化ＴＪ　）〜リウム（Ｌ２　ｏ、　０．（１５モル）の
かきま「た懸濁液にアルゴン・ブランケット干にシアノ
アセ１〜アミド（４，０２’ｏ、　０．０！］モル）を
蕪えた。殖濁液を５０℃に暖め、室温に冷却し、次に乾
燥ＴＨＦ　２０　ｇｃｌ中に溶解した３−［（ジメチル
アミノ）−メチレニル−２，４−ペンクンジーン（７，
７５０，０，０！１０上ル）を懸濁液に加えた。不均質
混合物を５０℃ｃ’−伎加熱しＩこ。反応混合物を室温
に冷却し、酢酸でｐＨ６まひ中和し、回転蒸発器で濃縮
した。残留物を５０：５０塩化メチレン、′水混合物で
抽出し、ろ過によっ−（集めると、淡喝色の同体５．８
　ｇ（６６％）を住じた。目ＯＡｃ　（酢酸１−プル）
から再結晶すると、５−アセチル−１，２−ジヒドロ−
６−Ｉ了ル−２−Ａ４−ソー３−ビリジンカーボ二１〜
リル３８４　（１（４４％）を生じた。融点２２５−２
２６℃。 同様に、及応体を変車し、実質的に十の手順に従っ（、
）欠のしのが二）りられる。 ！１−−１０ビΔニルー１．２−ジヒドロ−６−メチル
−２−７３ＩＶソー３−ビリジンカーボニ１〜リル、！
＋　−ｎ−ブチ］−コイルー１．２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オ」−ソー３−ビリジンカーボニ１〜リル、
ｊｌ−イソノブロイル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−Δ４ソー３−ビリジンカーボニトリル、５−ｎ−
カッロイル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−Δキ
ンー３−ピリシンカーボニトリル、！ｌ　−Ｑ　−ヘプ
タノイル−１，２−ジヒドロ−６−メ７−　／Ｌ、　−
２−、ＩＩ＝ｌソー３−ビリシンカーホニ１〜１ｊル、
５−カノリ［１イル−１，２−ジヒト［ｊ−６−メ〜ｒ
）１ノー２−オキソ−３−ビリシンカーホニトリル、５
−ノニロイルー１．２−ジヒドロー６−メニｆル−２−
　Ａ二１ソー３−ビリジンカ−ボニトリル。 及びぞねらの対応する６−エず−ル回族ミノ。 実施例６　！）−アレチル−１，２−シヒド＋１−２−
　Ａ　ｌゝソノ−−フ］ニル−３−ピリシンカーボニト
１ノルＴＩＩＦ　１５０　ｍｌ中の水素不すトリウムの
かさまｔ！′ｌこ懸濁液にシアノ７セトアミド（２５０
ｇ、　０．０３”Ｉｎ／し）を加え、５Ｇ’Ｃに暖めた
。混合物を室温に玲ＩＪ１シ、丁ＩＩＩ　２０　ｍｌ　
に溶解され？コ３−Ｉ（ジメチルアミノ）、Ｉプレニル
１−１−フコニル−１□３−ブタンシメン（６，５２（
Ｊ、　０．０３モル）を−・爪に全部加えｌこ。懸）蜀
液を加熱し、５０℃ｒ−・模かきまぜた。役名ｄ？合１
勿を室温に冷却し、酢酸で０１１６まで処理し、恒１転
蒸発器で濃縮した。実施例５のようＬ：　（ｔ−ヒ【］
゛ると、杭色の粉末３００を生じた。粉末をシリカゲル
（６０−２００メツシｒ　）　１０　（ｌと混合し、ノ
ソ・ソシトクロ？！〜グーラノイにかＬＪ、２ｈ％ｒｔ
ｌｌＡｃ−７！Ｉ％ｅｌｌ、ＣＩｊＬで溶Ｈし、５０ｍ
１　フラクションを集めると、−フラツジ」ン１１−２
０に５−　ｊ’　ｔ−ｆルー１．２−ジヒｌへロー２−
′Ａ−１−ソー６−）■ニルー３−ピリジンノ〕−小ニ
トリル１１０を牛じＩこ１．融点２５９−２６１℃。 実施例７５−ヘンシイルー１．２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−Ａキソ〜３−ピリジンカ−ボニ１〜リル 実施例６のクロマトグラフイは、ノ、ツクシーｌン２Ａ
−ＡＯに５−ヘンシイルー１．２−ジヒ１ドロー６−メ
チル＝２−第４−ソー３−ビリジンカーホニ１〜リル１
．１ｇを！Ｊえた。融点２６５−２６１℃。 実施例８３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−り一ビリジンノノルボン酩−Ｉデル１−ス
テル １チルアセ１〜アセテート（６５０，０，０５０モル）
とホルノ、Ｊ１ミトジメグルアセタ−ル（７，１４ｇ、
　０．０６０モル）を−侵アルーｆソートに一緒にかぎ
まぜた。生ずる赤味がかった油を回転蒸発器で濃縮して
からｆｉｌｌ　１０　ｍｌに溶解し、■財１７５’ｍｌ
中のシアノアセ１〜ツノミド（４，２０ｇ、　０．０５
０モル）と水素化ノ用〜リウムの懸濁液に１ぼやく添加
した。反応混合物を加熱し、５０℃で一夜かきまぜた。 反応混合物をＭ酸ｒｐｔ１６に中和し１回転蒸発器で濃
縮した。残留物を５０：５０　ｅｌｌ□ＣＩ、Ｌ−Ｈ２
，０混合物でづり砕さ、集めて再結晶（「１〇八Ｃ）さ
せると、３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−
２−）ＩＪ＋−ノー５−ピリジンカルホン酸−［チル１
スｊル４．７１１を生じた。融点２０．’ｌ−２１０℃
。 実施例９　５−（１−オキソベンプル）−１，２−シヒ
１〜「１−６−メチル−２−オキソー３−ビリシンカー
ポートリル ３−１（ジメチルアミノ）メチレニル］−２．４−、４
タタンジΔン（７，２９ｆｌ、　０．０３７−Ｅル）を
シアノアセト１７ミト（３，３６Ｑ、　０．０４　’Ｅ
ル）と水素化ノＩ〜１ｊつｌ＼（１，０ｇ、　０．０４
モル）のかきまぜた懸濁液に１」１１え、上のとおりに
処理すると、Ａ７ホワイト色の粉末、、、’−／１．９
７９（６１ヲ≦）を！１じ／ｕ　Ｉｆこの粉末約３．０
　（］を］６０−２００メツシのシリカゲル８０ｃＪと
混合し、フラッシコ・クロマドグ、）ノイにかけ、３５
％ＦｔＯＡＣ−６５ＸＣ８２ＣＩＬで溶頭し、６５１フ
二ノクシヨンを集めた。フラクション５と６−０５−（
１−Ａキソペンヂル）−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オー１ソー３−ビリジンノノーボニ１〜リル６０
０　ｌＩＯを集めｌこ　。　融点２１６−２１７　℃　
。 実施例１０５−アセデル−１，２−シじド［］−］６−
ブブルー２−オキソー３−ビリシンカーボニトリ ル施例９に記述され！ごノノッシトり［１マトグノノイ
を続（〕るど、ツノクシ」ン１２−２！ｌに５−ノＩレ
ブルー１．２−ジヒドｌ−’１　・−６−ノブルー？−
Ａ　ｌソ・−３・ビリジンノＪ−ボニトリルｉ８ｇを生
じＬ　１１融、：’、ｊ１９５−１９７℃０ 実施例１１　５−（１−オ゛キソブロビル）　−６−Ｔ
デル−１，２−ジヒドロ−２−Ａ＝１：ソー３−ビリシ
ンカー小ニトリル １１１［中に溶解された４−［（ジメチルアミノ）メチ
レールｌ−３，！ｉ−へノクンジΔンをメチル゛−「ン
ｔに、乾燥Ｔｌ１ｆ　１５０’＋ａｌ中のシアノアセト
１７ミト（／１．２１４３．　（）０！ｉ０ｔル〉と水
素化す１−リウム（１，２０（Ｉｆ、　０．０５０モル
）の懸濁液に一度に全部加え、絶えずかぎまぜむがら・
１友５０℃に加熱しＩこ。混合物をＩ’ｌｌ酸でｐ１１
６にら−）でいき、回転蒸発器で濃縮した。残留物を再
結晶（メタノ　ル）さゼると、５−（１−オー１ソブロ
ピル）−６−１チル−１，２−ジヒ１〜ロー２−Ａ４−
ソー３−ビリジンノノーボニトリル４．０　（１（４０
％）を生じた。融点２４７−２４８℃。 実施例１２　６−］−］１ルー１．２−ジ１ニドローＦ
＋１（４−１１，−ｆルヂＡ）ベンゾイル］−２−７１
キソー３−ピリシンカーボニトリル及び５−（１−Ａ　
、ｔソゲ１１ピル）−１，２−ジヒドロ−６−（４−ヌ
４ルヂΔ）１ニル＞−２−４４−ソー３−ピ１ｊジンカ
ーボニトリル ｌ−１４−（（メチルｆＡ）フ、Ｌニル）’ｌ−１．３
−ベンタンジＡン（２，６６（］、０１２ｔル）とジゾ
ブルホル１１１ミドジメチルアセタール（１，７９ｇ、
　００１５モル）を室温で−・夜かきまぎた。住する赤
い油を回転蒸発器で）型線し、濃縮液をＴＨＥに溶解し
、ＴＨＥ　５．０ｍｌ中のシアノアセ１〜アミド（０，
８４ｏ、　０．０１０モル）と水素化プトリウム（０，
２５ｇ、　ｏ、ｏ１ｏモル）の懸濁液に添加し、絶えず
かきまぜながら、５０℃で・１５時間ｌｎ１熱し、冷却
した。混合物を１ｌｒＩ酎（”ｐＨ６にもっていき、濃
縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ□に溶解し７．５％Ｎａ１
ｌＣＯ，で抽出し、塩水で洗い、分前し、乾燥して（Ｈ
ｏｒｎ＋）ろ過した。回転蒸発器で１麓縮すると黄色の
ゴムを生じ、これは［１□０ですり′砕くと固化した。 ｍ結晶（［ｔＯＡｃ）　テ１，３７　ｆＪを生シｔコ。 ｍｔｉ２−ＯＡ−２１０℃ｏｌｌＰ１．ｃ　（ｕボンド
バックＣＭカラム、５５％）Ｉｅ−０１１／／Ｉ！１％
１１シ０）はほぼ／１０：６０の比で二つのピークを示
し　Ｉ、：　。 実施例１３５〜アセデル−６−メチル−２（１Ｈ）−ビ
リジノン ｊｉ　−、ｔｌセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−３−ピリジンツノ−ボー１〜リル（２，
３２（１，０，０１，ＩＥル）と１Ｑｌｌｃｌ　！１０
　ｍｌを加熱し、アル−「ン雰囲気トに運８を温度で５
皓Ｉかきまぜた。室温に冷却後、固体が沈澱し、た。固
体をろ過−によ−）Ｔ策め、２気（・２燥した。乾燥固
体１．２！ｌ　ＩＪを２８０−２９０℃に加熱し、この
温度レニ１分保持し、た。残留物を！温に冷却してから
、塩化Ｊブレンに抽出した。塩化メチレン溶液を濃縮し
、続いてフラッシコ・クロマトグラノィ（５０χ塩化メ
チレン−ｆＡ酸Ｔ　ｊ−ル）にか１Ｊると０．４６ｇを
ケじた。融点２０１−２０２℃（°１・Ｉ　Ｈ）６−１
９８℃）。 実施例１４　ｂ−）ノセチルー１．２−ジヒドロー６−
メｆルー２−　Ａ−１ソー３−ピリジンカルボン蘭６Ｎ
ｊ＠ｌ　１００１Ｉｌｌｋ４＋−７ｔ　−ｆ　ルー１，
２．−　シＬ＝　Ｈ１ｍ＋　−６−メチル−２−オキソ
−３−ピリシンカー小ニトリルｈ、Ｏｇ（０，０２Ｒｔ
Ｌル）を加える。混合物をかさまげ。 ２０時間還流でる。溶媒を蒸発さｌると１表題化合物を
生ずる、。 実施例１５５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メｆ
ルー２−オニｔソー３−ビリジンノノルボン峻上プルＪ
−メチル ５−アセアル−１，２−ジヒドロー６−メチル−２−４
１−ソー３−ビリシンノ」ノい１、ン酸５９を黒水２１
ル１−ル’５（）Ｏｍｌに溶解重る。混合物をかさまＵ
゛、ゆるＶ）かな乾燥ｊｎ化水素流を尋人しながら還流
ザる。陵応を７肋間進ｉうさせ、このあと溶媒を蒸発さ
ｌ、残留物をアルコールから再結晶さゼると表題化合物
を／１する。 実施例１６　Ｆ＋−７１コチルー１．２−ジヒドロ−６
−メチル−２−′、Ａキソー３−ピリジンカルボ４−サ
ミド濃硫酸１００ｇに５−アセデル−１，２−ジヒドロ
−６−タブルー２−Ａ−１＝ソー３−ピリシンカ　小ニ
トリル１０　ｏ（０，０５６ｏ）を加える。混合物を６
０℃で５時間かさま「、冷却し、次に氷１ｋＱトに注ぐ
。住する固体を集め、水洗し、Ｊツノ−ルから再結晶さ
せると１表題化合物を住する。 実施例１７５−アセチルー１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−７１キソ−３−アミノピリジン塩酸塩水１００
１巾の水酸化カリウム１０．２０と臭素１０．８９の溶
液を５−アレチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２
−Δキン−３−ビリジンカルボキ晋ナミド１１６０（０
０６モル）と−緒にかきまぜる。混合物を６０℃に１１
１．’ｌ闇加熱し７、次に水２ｊ１１中の水酸化カリウ
ム１４４ｏで処理し７，７５℃Ｍ　１１１．’ｌ聞加熱
し、０℃に冷却でる。表題化合物（遊離塩基）が沈澱し
、これを集め【水洗づる。祠ｖ１を１−チルに懸濁り７
、乾燥塩化水素ガスで処理すると、　ＨＣｌ塩を生成す
似 実施例１８　３．６−シメチルー５−アセチル−１，２
−ジヒドロ゛−２−オキソ−ピリジン 段階へ５−アレプルＴブレンケタール−１，２−ジヒド
ロ−６〜メチル−２−、ｄキソ−３−ピリジンカルボ１
サルデヒド トルエン１００１に、５−アセチル−１，２−ジヒドロ
−６−メチル−２−オキソ−３−ピリシンカ〜ボニ１〜
リル（１７，６ｇ、　０．１モル）、エチレングリコー
ル（６２０，０１モル）及びｐ−ｔ〜ル■ンスルホンｇ
ｏ、ｉ　ｇを加え、生ずる混合物を還流条件下に、理論
量の水分が蒸溜されるまで加熱する。溶液を冷却し、＠
炭酸少トリウム溶液で洗う。溶液を硫酸ナトリウムぐ乾
燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ　１００ｍ１に
溶解する。生ずる溶液を室温で水素化シイツブデルアル
ミニウム（０１モル）で１時間処理し、反応混合物を水
で停止さゼ、エーテルで抽出す′る。 エーテル抽出液を水洗、乾燥し、溶、ａ！を蒸発さける
と、この段階の望んでいる生成物が得られる。 段階Ｂ５−アセチル−１，２−ジｉドロー３，６−シメ
チルー２−オキソ−ピリジン −１り／−ル１５０１に段階への生成物１０　Ｑ（０，
０４５［ル）と炭素上の１０％パラジウム１００を溶解
する。ノ［１″る混合物を、水素力゛ス２当吊が摂取さ
れるまで、５０℃で水素添加する。溶液をろ過し、溶媒
を６Ｎ塩Ｍ１！１０　ｎｉｌで処理し、１時間加熱し運
流さける。溶媒を蒸発さ−けると、望んでいる本実施例
の化合物が得られる。 実施例１９５−アレチル−１，２−ジヒドロー３−プロ
ピル−６−メｆルー２−　ＡキソピリジンｒｌｌＦ　２
００　ｍｌに５−アセチル主ヂレンケタール−１，２−
ジヒドロ−６−メチル−２−７１キソ−３−ピリジンカ
ル小キサルデヒド１０　ｆｌ（０，０４５モル）を棒解
（、この溶液にジメチルニーデル中の臭素化Ｊチルマグ
ネシウム００９０Ｅルを加える。溶液を２時間還流し１
０％Ｎｉｌ＋ＣＩ溶液で陵応を停止１さける。水相を捨
て有機相を水洗、乾燥（Ｎａ、３０４）　Ｌ、蒸発ざけ
る。残留物をＴ−プルフルコール２００１に溶解する。 炭素上の１０′Ｘパラジウムを加え、水素１当量が摂取
されるまで（約１時間）、混合物を５０℃で水素添加づ
る。溶液をろ過し、溶媒を６Ｎ　ＩＩｃＩ　１５０　ｍ
ｌで処即し１１時間加熱し還流させる。溶媒を蒸介さけ
ると本実施例の望んでいる化合物が杓られる。 実施例２０　１．２−ジヒドロ−５−１１−（メトキシ
イミノ）［チル１−６−メチル−２−；４１：ソー３−
ビリシンカーボニトリル ５−゛１セｆルー６−メチルー２（ＩＨ）ビリジノン（
１７６ｇ、　０．０１０ｔル）、メトキシアミン塩１ｆ
３ｉｉ（（１９０ｆｉ。 ０１０７モル）及びピリジン５．０１の混合物を加熱し
、Ｆｔｏｌｌ　１！１０　ａｌｌ中で速流トにかきまぜ
ｌこ。全部が溶液に溶は込むにつれて、初めは不均質な
混合物が透明にな・）だ。２時間の終わりに固体が沈澱
した。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過に実施例
２１　１．２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミノ
）ペンデル１−６−メチル−２−７１キソ−３−ピリシ
ンカーボニトリル １．２−ジヒドロ−６−メチル−２−４，ＴＩ−ソー５
−（１−４，：Ｉソペンヂ−ル）−３−ピリシンカーボ
ニトリル（０，７０ｏ。 ０、００３２モル）、メトキシアミン塩酸塩（０，３２
ａ。 ０．００３８モル）及びピリジン２．０　ｍｌの混合物
を加熱し、Ｉ［０１１３０ｍｌ中で一疫運流トにかきま
げだ。溶液を室温に冷却し、回転蒸発器で濃縮した。残
留点１５９−１６１℃。 実施例２２　１．２−ジヒドロ−５−ｆｌ−（メトキシ
イミノ）へしシル１〜６−メチル−２−Ｊキソ−３−ビ
リシンカ　ポニトリル １．２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−５−（１
−オキソへｔシル）−３−ピリジンカーポートリル（０
，８０ａ。 ６．００３４−Ｅ　ル）　、メトキシアミンｒａａｓ＜
ｏ３２ｇ。 ０．００３８モル）及びピリジン２．０　ａｔの混合物
を［ｔ０１１３００１中で加熱し、還流下に一夜かさま
ビた。 溶液を室温に冷却し、回転蒸発器でＰＪ’Ｒを除去した
。べ　ｌト状の残留物をＨよＯｅヴり砕き、ろ過し′Ｃ
再結晶（ｆｔＯＨ−）１２０）すると、　０Ｓａ（５６
％）を生じた。融点ＩＳＡ−１６Ｍ　’Ｃ，，５う一瓜
再結晶すると、分析試料が得られた。融点１７０−１７
１℃。 実施例２３６−ニチルー５−［１−（メトキシイミノ）
プロビル］−２（ＩＨ）−ビリジノン ５１Ｔチル−５−（１−７３キソプロビル）−２（ＩＨ
）−ビリジノン（１，０ｇ、　０．００５６モル）、メ
トキシアミン塩酸塩（０，！１３　Ｑ、　０．００６３
モル）及びピリジン３０１の混合物を［ｔｏｕ　３６　
ｎ＋Ｉ中で加熱し、還流下にＡ８肋間かきまぜた。反応
混合物を室温に冷却し、回転蒸発器士６０℃で粘性な液
体まで濃縮した。残留物を冷却でると固化した。固体を
■よ０５０１でザリ砕き、ろ過によって集めると、０９
１ｇを生じた。副（点１２０−１２！１℃。１回の再結
晶（Ｅ　ｔｏｔｌ　−１１ｉ０　＞で０５５０（４７％
）を得た。融点１２９−１３１℃。 同様な７！５法で・、実施例２０−２３の及応体を同等
率の適当なアルコキシアミン及び適当なｈ−アシル−１
，２−ジヒドロ−６−（Ｒ６）−２−オキソ−ピリジン
（特に実施例１−１９でつくられるしの）に代え、実ｖ
１的に実施例２０−２３の手順に従って、望んでいる式
１１ル丁】キシイミノエーテル類、特に次の化合物類が
つくられる。 １．２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミノ）ニ［
、チル１−Ｂ−：＋　、Ｊ’ル−２−Ａ１ソー３−ピリ
シンカ　ボニトリル１．２−ジヒドロ−５−［１−（メ
トキシイミノ）ブチル］−６−Ｔデル−２−オキソ−３
−ピリシンカ−ボニトリル； １．２−ジヒドロ−５−、ｒｌ−（：！トキシイミノ）
ペンチル］−６−Ｔチルー２−７ｔキソ−３−ピリシン
カーボニトリル： １．２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミノ）ヘキ
シル］　−６−Ｔブルー２−７１キソ−３−ピリシンカ
ーボニトリル： １．２−ジヒドロ−！ｉ−［１−（メトキシイミノ）エ
チル１−６−メｆルー２−７１１＝ソー３−ビリシンカ
ーボニトリル１．２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシ
イミノ）プロピル１−６−メチル−２−オキソ−３−ピ
リシンカーボニトリル； １．２−ジヒドロ−５−１１−（メトキシイミノ）ブチ
ル１−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカーボニ
トリル。 並びに１１の乙ののＴ１〜ｔジイミノ、プロポキシイミ
ノ、ブチロキシイミノ同族体、及び以上の乙のの３−イ
☆置カルボン酪、カルボン酸アル４ニルエステル、ノコ
ルバメート、アミノ、３−水素及び３−低級アルキル類
似体類（Ｖなわら３７ビリジンｈルボン酸、［ｆル’ｒ
ステル類、３−ピリジンカルボ４．リミド類、３−アミ
ノピリジン類、ピリジン及び３−アルヤルビリジン）。 一般式１化合物類はうつ血性心不全、後り心不全、前方
心不全、左室心不全又は石室心不全を含めた心不全の処
置、又は強心剤による心臓作用の強化を要する（の他任
意の症状の処置に使用でさる。 強心剤としての式Ｉ化合物類の有用性は、適当なビヒク
ル中の試験化合物（０，０１−０，３＋ｎｏ／ｋｏ）を
１種火（雌１！１）に静脈内、腹膜内、十二指腸内、又
は胃内に投ちして決定される。試験人に麻酔をかり、適
当な動脈（例えば大腿部又は総頚動脈）及び静脈（例え
ば大腿部又は外頚静脈）を分却し、それぞれ動脈血圧を
記録し化合物類を投与でるために、０１′％ヘパリンー
Ｎａを満たしたポリ−［チレンカテーテルを導入して準
備しておく。胸部を中央で分【プるか、左第五肋間腔の
切開によって胸部を聞き、６膜の鈍被架をｉＱ　’ｈづ
て心臓を克すづる。心筋収縮力をＩＩるためつＡルトン
・ゾロディひｄ゛み網を石室又はに室に縫合覆る。冠血
流を除く心拍出量を測定するために、十行人動脈の付根
の周囲に電磁式血流測定プローブを置く。心不全を誘発
りるには、心臓を滑流ζる血液へのブ］〜リウムベン１
−バルビタール投与（２０−４０靭／にσ）に続いて色
分１−２町／ｋ（ｌの継続注入、又はプロプラナロール
塩酸塩投！４　Ｃｄ　ｓｏ／ｋｏ）に続いて毎分０．１
８’　ｍΩ／ｂｇの継続注入をｈなう。これらのいずれ
かの心抑制薬の投５に続いて、右心房血圧が劇的に増加
し、心拍山部が大幅に抑制される。試験化合物によるこ
れらの効果の逆転は強心活性を水型。 所望の効果を得るＩこめ、化合物類は種々のｈ法で・投
与される。処置しＪ、うとする患者に化合物を中種で、
又は薬学調製剤の形で、軽口又は非経口的に、りなわち
静脈内又は筋肉内に投与できる。 化合物投与量は、患者と心不全の程度、投与方式によっ
て変わる。 経口又は非経口投与の場合、化合物の強心有効部は１日
に患者の体＠ｋｇ当り約０．０１　ｒａｇないし約１０
０　ｍＱまで、及び好ましくは１日に患者の体重ｋＯ当
り約０．０１　ｍｇないし約５ｏｎ＋ｇ１：ｒである。 仔口投りでは、単イ☆適−は例えば活性成分０１ないし
７５０　ｍＱ、好ましくは活性成分約０５４１いし７５
００　ｍｇを含有しうる。非軽口投与では、甲（’ｊ／
　）Ｈ＋１’＋は例えば活性成分０１ないし２５０　ｍ
ｇ、好ましくし、！約０５ないし１００　ｍｇを含有し
うる。化合物投ＩＪを１日のうりに繰返すのが望ましく
、患者の症状と投！−Ｅ７′５式によ・）で変わる。 水明１Ｉｌｉ書で使用される用語の患者とは、瀉血動物
、例えばにわとりや七面鳥のような鳥類、及び霊長類、
人間、羊、馬、牛、乳−１＝−１餌！１−１豚、人、猫
、ラット及びハツカネズミのような咄乳類を意味するし
のとして使われている。 軽口投勺には、化合物をカブヒル、丸薬、錠剤、１〜口
　ｆ、散剤、溶液、懸濁液叉は乳濁液のＪ、−）含有す
る通常のゼラチン型のカプセルに覆ることができる。別
の態様Ｃ゛は、）ｌラビアゴム、コーンスターブ又はゼ
ラチンのような結合剤、ばれいしょ殿粉又はアルギネン
酸のＪ、うな崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン
酸マグネシウムのよう錠剤化できる。 ハに、表面活↑１剤及び他の薬学的に受しプ入れられる
助剤を加えて、又は加えｆに、薬理学的に受番プ人ねら
れる希釈剤中の化合物溶液文は懸濁液の注ｒｉ１可能な
適量として化合物類を投うて・きる。 これらの調製剤に使用できる油の例は、石油、動植物又
は合成起源のもの、例えば落花生油、大Ω油及び鉱油で
ある。概し−（水、食塩水、デキスト［１−ス水溶液及
び関連糖溶液、１タノ　ルと−）ロビレングリ］−ル又
はポリ：Ｌヂレングリコールのようなグリニ］−ル類、
又は２−ピロリドンが特に注射液用に好ましい液体担体
である。 化合物をデボ−Ｈ射剤又は移植剤の形で゛後句できる。 これは活性成分の持続的放出が可能となるような方法で
処方される。、活性成分をペレットや小さな円筒形に圧
縮し、デボ−注射剤又は移植剤として皮下または筋肉内
に移植覆る。移植片は生物劣化できる小合体又は合成シ
リコーン類、例えばシラスチック（ダウ・−１−ユング
中　１−ボ゛レージ、］］ン製シリー］ンーｒｌｚのよ
うな不話栢材料を使用できる。 多くの大きな部類の化合物類でそうであるように、その
部類のある上位区分の成員やある特定の成員が、人間の
病状を処置４る際の薬学活性にと−）で好ましい。この
場合、式Ｉの好ましい化合物類は、Ｒ９が低級アルキル
の場合のものである。好ましいＲｓＭ換基はシアノ、水
素、低級７／ル１ル■はアミノである。好ましいＲ＋置
換基は水素であり、好ましいＲｈ置換塁は１−チルまた
はメチルＣ・あり、好ましいＲ１はメチル又は丁ｆルで
ある。好ましい化合物類は、Ｒ１が水素又はシアノ、Ｒ
＋が水素、Ｒ４がメｙ−ｔし又はｒ’ｆＪし、及び曙が
イ丁意の１白８倉ヒト［１カルビル１７１　、及びＲ２
がメｆル叉は「チルであり、最も好ましい特定化合物類
は以下のものである。 １．２−ジヒドロ−５−４ｉ−（メト、１ジイミノ）コ
チル１−６−メＪルー２−Ａ−１ソー３−ビリジンノノ
ーボニトリル；１．２−ジヒドロ−５−［ｉ−（メトキ
シイミノ）プロピル］−６−メチルー２−オキソ−３−
ピリシンカーボニトリル； １．２−ジヒドロ−５−１１−（メトキシイミノ）１チ
ル］−６−メザルー２−　Ａキソ−３−ピリシンカーボ
ニトリル； １．２−ジヒドロ−！ｌ−［１−（メトキシイミノ）ペ
ンデル１−６−メブール−２−　Ａキソ−３−ビ′リジ
ン力−ボニトリル； １．２−ジヒドロ−ｈ−１１−（メトキシイミノ）ヘキ
シル１−６−メチル−２−Ａ１ソー３−ピリジンカ−ボ
ニトリル； １．２−ジＩニドロー５−（１−（鷹トー１シイミ、〕
）へアクニル１−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジ
ンヵーボ二Ｉ〜リル； １．２−ジヒドロ−５−（ｉ−（メトキシイミノ）１プ
ル１−６−二［デル−２−Ａキソ−３−ピリシンカ　？
弘二１−リル： １．２−ジヒドロ−５−１，１−（メトキシイミノ）１
０ビル１−６−■チールー２−オキソー３−ピリシンカ
〜ポー１−リル； １．２−ジ１＝ドロー５−１１−（メトキシイミノ）ブ
チルｊ−６−、ｔｆル−２−　Ａキソ−３−ピリシンカ
　ボニトリル： １．２−ジヒドロ−５−［１−（メトキシイミノ）ペン
チルｌ−６−ｒｆ−ルー２−　ｎキソ−３−ピリジンカ
ーボー１〜リル； １．２−ジヒドロ−５−１ｉ−（メト４−ジイミノ）へ
−１シルｌ−６−Ｔｆル−２−′Ａキソー３−ピリジン
カーボー］〜リル； １．２−ジヒドロ−５−（１−（メ［・４−ジイミノ）
へ１タニルｌ　−６−、’、Ｉ’−１ルー２−オキシー
３−ピリジンカ−ボニトリル；及び 以上の特定的な化合物類の３Ｈ類似体（Ｗなわち１．２
−ジヒドロ−５−（１−（アルコキシイミノ）アルキル
１−６−アルキル−２−（ｉｌ＋）−ビリジノン類）。 出願人：メレルφダウφファーマスーティノノルオ・イ
ンコーホレーテッド 第１頁の続き ０発　明　者　スクネットラー　リチ　アメリ。 ヤード　ニー　ト　グ１ ＠発　明　者　ダーゲ　リチャード　アメリ。 シー　ル　ウ。 り合衆国４５２４２オハイオ州シンシナチ　フォーレス
ノンドライブ　９８７４ り合衆国４５２４２オハイオ州シンシナチ　シャドゥヒ
Ｌイ　７８２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式中Ｒ３はＣ１−５゜アルキルＣある。 Ｒ，はＨ１低級アルキル、−ＣミＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ
   ＮＨ２及び−ＣＯＯＲであり、ここでＲは水素又は低級
   アルキルＣある。 Ｒ＋は水素又は低級アルキルである。 Ｒ５はＣ＋−１ｏアルキル、フェニル、Ｘ−習換ノＪ−
   ニル、ピリジル、チェニル、フリル、ピロリル及びＯＲ
   であって、ここで・Ｒはヒドロ４−シ叉は低級）７ル］
   −１シであり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ。 低級アルキルチオ、低級アル４ニルスルホン、低級アル
   キルスルホキシド、ハロゲン、ニトロ、低級アルカノイ
   ル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ＮＨ
   、Ｃ０ＮＩＩ□、Ｃ（１０１１（Ｒは水素又は１代級ア
   ルニ１ル〉、アミジ、〕、イミダゾール−２−イル及び
   ＣＩｊ′ｃ−ある。 Ｒ８は水素又はＲ，である。１の化合物又は薬学的に受
   （Ｊ入れられる（の塩類。 ２、Ｒ８がシアノである、特Ｈ′ｌ請求の範囲第１項の
   化合物。 ３、Ｒ３が水系で゛ある、１ｉ′１品求の範囲第１項の
   化合物１゜ ４、Ｒ１がメＪ−ルである、特許請求の範囲第２項の化
   合物、１ ５、Ｒ８がメチルである、特許請求の範囲第２項の化合
   物。 ６、Ｒ８がエチルひある、特許請求の範囲第２項の化合
   物。 ７、Ｒ１がプロピルである、特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ８、Ｒ，がブーｆルＣある、特Δ１Ｒ＾求の範囲第２項
   の化合物。 ９、Ｒ１がペンデルである、特許請求の範囲第２項の化
   合物。 １０．　Ｒｈがメチルである、特許請求の範囲第２項の
   化合物。 １１Ｒ８がエチルである、特許請求の範囲第２ＪＲの化
   合物。 １２、　Ｒ＋がｔｌ　、Ｒ，がメチル、Ｒ８がメチル、
   及びＲ番がメチルである、特許請求の範囲第２　Ｊｊ’
   ｌの化合物１３Ｒ９がＨ、Ｒ，がメチル、Ｒ５がメチル
   、及びＲ６がエチルである、特許請求の範囲第２項の化
   合物１４、　Ｒ＋がＨ、Ｒ，がメチル、Ｒ１が処偉ル、
   飛吾ゾロピル、及びＲＧがメチルである、特許請求の範
   囲第２項の化合物。 １５、　Ｒ＋がＨ、Ｒ，がメチル、Ｒ８がプロピル、及
   びＲｈがエチルである、特許請求の範囲第２頂の化合物
   。 Ｌ式中Ｒ１はＣｌ−１゜アルキルである。 Ｒ３は■、低級アルキル、−ＣミＮ、　−ＮＨユ、　−
   ＣＯＮＨ２及び−（、ＯＯＲであり、ここでＲは水素又
   は低級アルキルである。 Ｒ１は水系又は低級アル４−ルで・ある。 Ｒ，はＣ６〜１゜アルキル、）■ニル、Ｘ−置換フェニ
   ル、ピリジル、ブ■ニル、フリル、ピロリル及びＯＲで
   ゛あって、ここでＲはヒドロキシ又は低級アルコキシで
   あり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
   ルチオ、低級アルキルスルホン、低級アルＡルスルボ１
   シト、ハロゲン、ニトロ、低級アルカ、ノイル、アルコ
   キシカルボニルシ、シアノ、ＮＨ□、ＣＯＮＨユ、ＣＯ
   ＯＲ　（Ｉｌｌは水素又は低級）ノル１−ル）、アミジ
   ノ、イミダゾール−２−イル及びｃｒ３である。 Ｒ，は水素又はＲ，である。コの化合物又は薬学的に受
   （Ｊ入ねられるイの．Ｉｎの強心右効帛友３１〈む、処
   置の必要な患者の心不全を処置する薬剤。 ［式中Ｒ，は■、低級アルキル、−ＣミＮ，　−ＮＨユ
   、−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＯＯＲであり、ここでＲは水
   素又は低級アル％＝）しである。 Ｒ，は水素又は低級アルキルて゛ある。 Ｒ，はＣ　ｌ−、ＩＱ−、ｊ’ルキル、ツボ−ニル、Ｘ
   −置換フェニル、ビ″リジル、チ］ニル、フリル、ピロ
   リル及びＯＲであって、ここでＲは水索杯＋→又は低級
   アルｆ１しＣあり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ
   、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホン、低級アル
   キルスルホ−１ニシト、ハロゲン、ニトロ、低級アルカ
   ノイル、アルコキシカルボニル、カルボ４シ、シアノ、
   ＮＨ　、　ＣＯＮＨ，　、ＣＯＯＲ　（Ｒは水素又はλ 低級アル１ル）、アミジノ、イミダゾ　ルー２−イル及
   びＣ［Ｊである。 Ｒｈは水素又はＲ５−である。］の］５ーアシルー２−
   １１１）−ビリジノン（１１）を、塩基の存在−トに式
   Ｒ，ＯＮＩＩ□（式中Ｒ，はＣｌ−ｔ。アルキル せることからなる、薬学的に受【プ入れられる１頷類［
   式中Ｒ，，Ｒ１、Ｒ＋，　Ｒ５、及びＲ６は上に定義さ
   れ午とおり］のアルコキシイミノエーテルの製法。 １８　アルコキシアミンが酸付加塩の形にある、１２１
   給請求の範囲第１７項による方法。 １９　ピリジンを塩基として反応が行われる、特許請求
   の範囲第１７項による方法。 ２０Ｒ３がシアンである、特許請求の範囲第１７項にＪ
   、る６２人。 ２１Ｒ３が水素である、特許請求の範囲第１７項による
   方法。 ２２、　Ｒ，がメチルである、特許請求の範囲第１７項
   に　Ｊ、るｂ　ン人。 ２３、　Ｒ５．がメチルである、特許請求の範囲第１７
   項による６２人。 ２４Ｒ５がエチルであ・る、特許請求の範囲第１７項に
   ｊ、る方法。 ２５、　Ｒ，がプ［１ピルである、特許請求の範囲第１
   ７項による方法。 ２６。Ｒ５がブチルＣ・ある、特許請求の範囲第１７項
   による方法。 ２７Ｒ５がベンｆ）ＬＪ′ｃ・ある、狛ムリ話求の範囲
   第１７項による方法。 ２８Ｒ４がメチルである、狛Ｒ１１請求の；１５囲第１
   ７ＪｌｉにＪ、る方法。 ２９Ｒ４がＪ−プルである、特許請求の範囲第１７拍に
   Ｊ、る方法。 ３０、　Ｒ＋がＩＩ　、　Ｒ，がメチル、Ｒ５がメチル
   、及び１？＆がメチルである、特許請求の範囲第１７Ｉ
   Ｎ＋　ｃ：　Ｊ、るｈｄ、。 ３１Ｒ１がＨ、Ｒ，がメチル、Ｒ５がメチル、及びＲ６
   が１プルである、特許請求の範囲第１７項にＪ、る７’
   Ｊ払。 ３２、　Ｒ＋がＨ，Ｒ，がメチル、Ｒ５がプロピル、息
   びＲｂがメチルである、特工′ｌ訪求の範囲第１７項に
   よる方法。 ３３、　Ｒ十がＨ、Ｒ，がメチル、Ｒ５がゾに１ビル、
   崎びＲ６が］チルである、特許請求の範囲第１１項によ
   る方法。