JPH0479327B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0479327B2 JPH0479327B2 JP59024961A JP2496184A JPH0479327B2 JP H0479327 B2 JPH0479327 B2 JP H0479327B2 JP 59024961 A JP59024961 A JP 59024961A JP 2496184 A JP2496184 A JP 2496184A JP H0479327 B2 JPH0479327 B2 JP H0479327B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- kallidinogenase
- activity
- tablet
- added
- gelatin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明はカリジノゲナーゼ製剤に係り、殊に安
定なカリジノゲナーゼ打錠製剤に係る。 カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であつ
て、尿、血清、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副
性腺、肝臓等に存在しており、医薬品として脳血
管障害、冠動脈性心疾患、高血圧、四肢抹消血行
障害、メニエル氏症候群等の治療に用いられてい
る極めて重要な物質である。 カリジノゲナーゼは極めて不安定な物質であ
り、精製度を高めるにつれて安定度が更に低下す
る物質である。従つてその抽出精製及び製剤加工
には活性度の低下を極力抑えるための種々の提案
がなされて来た。即ち、抽出精製には無機吸着体
を使用する吸着回収法や、これとゲル濾過法等の
組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安定化
剤として従来から知られているアミノ酸類、グリ
オキサール、グルタールアルデヒド、エチレンジ
アミン等が用いられて来た。しかしながら製剤加
工にこれらの汎用の安定化剤を用いても活性度の
経時的低下を充分に抑止することはできなかつ
た。このために、本出願人は先に安定化剤として
アルブミンを用いることを特願昭55−183816号
（特開昭57−108020号）において提案した。アル
ブミンを安定化剤として用いるこの公知方法はカ
リジノゲナーゼの経時的安定性を高める上には有
利であるが、その製剤化には問題がある。例えば
経口投与用錠剤とする場合には打錠処理が要求さ
れるがカリジノゲナーゼは加圧する場合にも活性
低下が生じるので薬理効果を高い水準に維持する
ことを充分に期待し得なかつたからである。 しかも安定度の極めて低いカリジノゲナーゼ高
純度精製品の製剤化に対する安定化法については
従来殆んど検討すらされていなかつたのが実情で
ある。 この点に鑑み、本発明者等は鋭意研究した結
果、アルブミン類と；塩基性アミノ酸類、セルロ
ース類、カゼイン、カゼイン加水分解物、ゼラチ
ン及びゼラチン加水分解物から選ばれた少なくと
も１種とを安定化剤として添加配合することによ
り熱や圧力に対する安定性が向上し、常温での長
期保存や打錠成形が可能となり、従つて高純度カ
リジノゲナーゼすら製剤原料となし得ることを見
出し、この安定なカリジノゲナーゼ製剤に関して
特許出願をなした［特願昭59−16119（特開昭60−
161925）］。 しかしながら、更に研究を継続した処、アルブ
ミン類を添加配合しなくとも熱や圧力に対する安
定性に優れたカリジノゲナーゼ製剤の得られるこ
とが意外にも見出され、本発明を完成するに至つ
た。 即ち、本発明の本質的な特徴はゼラチンとカゼ
イン加水分解物とをカリジノゲナーゼの安定化剤
として用いることにある。 従つて、本発明によれば、安定化剤としてのゼ
ラチン及びカゼイン加水分解物をカリジノゲナー
ゼ溶液に添加混合し、噴霧又は凍結乾燥して得た
カリジノゲナーゼ組成物に賦形剤を添加し常法に
より打錠した、安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤
が提供される。 本発明によるカリジノゲナーゼ打錠製剤用のカ
リジノゲナーゼ組成物における安定化剤の含有量
は、カリジノゲナーゼ１単位当り0.005−40.0mg
が適当である。 製剤化に際して使用される賦形剤としては公知
の賦形剤例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等を使用することができる。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トを非毒性有機溶媒に溶解させた溶液又は適当な
他のラツカー例えばメチルメタクリル酸とメタク
リル酸との共重合等の水性分散液を用いて自体慣
用の方法により本発明による製剤を処理してこれ
に耐胃液性被覆を施し、これによつて腸溶性製剤
となすことができる。 次に、製造例及び安定性試験例により本発明を
更に詳細に説明する。尚、カリジノゲナーゼの活
性はベンゾイルアルギニンエチルエステルを用い
たエステラーゼ活性測定の方法により行われた。 比較例 １ カノジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にマン
ニツト4.0gを添加して溶解させ、次いで噴霧乾燥
して得た粉末の活性は理論値通り21万KU／ｇで
あつた。この粉末を回転プレス機にて50KU／錠
となるように打錠成形した。打錠終了時点におけ
るこの錠剤の活性はその成形前の活性の83％であ
つた。 比較例 ２ カリジノゲナーゼ160万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）に牛血清アルブミン10.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
50KU／錠となるように回転プレス機を用いて打
錠成形した。得たる錠剤は42.5KU／錠の活性を
示した。 比較例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にゼラ
チン6.0gを添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖
を添加し、回転プレス機を用いて50KU錠となる
ように打錠成形した。得たる錠剤は、その成形前
の活性に対して86％の活性を示した。 この錠剤（素錠）を50℃の恒温槽内で21日間保
存した後に活性を測定した処、打錠成形直後の活
性を100％とする場合に89％に低下していた。 製造例 カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にゼラ
チン2.0g及びカゼイン加水分解物4.0gを添加混合
して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転プレ
ス機を用いて50KU／錠となるように打錠成形し
た。得たる錠剤はその成形前の活性に対して98％
の活性を示した。 安定性試験 製造例並びに比較例１及び２に記載の方法によ
り得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調べるた
めに、これら錠剤を40℃及び50℃の恒温器内に保
存して活性を測定した処、その活性度変化は下表
に示される通りであつた。
定なカリジノゲナーゼ打錠製剤に係る。 カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であつ
て、尿、血清、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副
性腺、肝臓等に存在しており、医薬品として脳血
管障害、冠動脈性心疾患、高血圧、四肢抹消血行
障害、メニエル氏症候群等の治療に用いられてい
る極めて重要な物質である。 カリジノゲナーゼは極めて不安定な物質であ
り、精製度を高めるにつれて安定度が更に低下す
る物質である。従つてその抽出精製及び製剤加工
には活性度の低下を極力抑えるための種々の提案
がなされて来た。即ち、抽出精製には無機吸着体
を使用する吸着回収法や、これとゲル濾過法等の
組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安定化
剤として従来から知られているアミノ酸類、グリ
オキサール、グルタールアルデヒド、エチレンジ
アミン等が用いられて来た。しかしながら製剤加
工にこれらの汎用の安定化剤を用いても活性度の
経時的低下を充分に抑止することはできなかつ
た。このために、本出願人は先に安定化剤として
アルブミンを用いることを特願昭55−183816号
（特開昭57−108020号）において提案した。アル
ブミンを安定化剤として用いるこの公知方法はカ
リジノゲナーゼの経時的安定性を高める上には有
利であるが、その製剤化には問題がある。例えば
経口投与用錠剤とする場合には打錠処理が要求さ
れるがカリジノゲナーゼは加圧する場合にも活性
低下が生じるので薬理効果を高い水準に維持する
ことを充分に期待し得なかつたからである。 しかも安定度の極めて低いカリジノゲナーゼ高
純度精製品の製剤化に対する安定化法については
従来殆んど検討すらされていなかつたのが実情で
ある。 この点に鑑み、本発明者等は鋭意研究した結
果、アルブミン類と；塩基性アミノ酸類、セルロ
ース類、カゼイン、カゼイン加水分解物、ゼラチ
ン及びゼラチン加水分解物から選ばれた少なくと
も１種とを安定化剤として添加配合することによ
り熱や圧力に対する安定性が向上し、常温での長
期保存や打錠成形が可能となり、従つて高純度カ
リジノゲナーゼすら製剤原料となし得ることを見
出し、この安定なカリジノゲナーゼ製剤に関して
特許出願をなした［特願昭59−16119（特開昭60−
161925）］。 しかしながら、更に研究を継続した処、アルブ
ミン類を添加配合しなくとも熱や圧力に対する安
定性に優れたカリジノゲナーゼ製剤の得られるこ
とが意外にも見出され、本発明を完成するに至つ
た。 即ち、本発明の本質的な特徴はゼラチンとカゼ
イン加水分解物とをカリジノゲナーゼの安定化剤
として用いることにある。 従つて、本発明によれば、安定化剤としてのゼ
ラチン及びカゼイン加水分解物をカリジノゲナー
ゼ溶液に添加混合し、噴霧又は凍結乾燥して得た
カリジノゲナーゼ組成物に賦形剤を添加し常法に
より打錠した、安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤
が提供される。 本発明によるカリジノゲナーゼ打錠製剤用のカ
リジノゲナーゼ組成物における安定化剤の含有量
は、カリジノゲナーゼ１単位当り0.005−40.0mg
が適当である。 製剤化に際して使用される賦形剤としては公知
の賦形剤例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等を使用することができる。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トを非毒性有機溶媒に溶解させた溶液又は適当な
他のラツカー例えばメチルメタクリル酸とメタク
リル酸との共重合等の水性分散液を用いて自体慣
用の方法により本発明による製剤を処理してこれ
に耐胃液性被覆を施し、これによつて腸溶性製剤
となすことができる。 次に、製造例及び安定性試験例により本発明を
更に詳細に説明する。尚、カリジノゲナーゼの活
性はベンゾイルアルギニンエチルエステルを用い
たエステラーゼ活性測定の方法により行われた。 比較例 １ カノジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にマン
ニツト4.0gを添加して溶解させ、次いで噴霧乾燥
して得た粉末の活性は理論値通り21万KU／ｇで
あつた。この粉末を回転プレス機にて50KU／錠
となるように打錠成形した。打錠終了時点におけ
るこの錠剤の活性はその成形前の活性の83％であ
つた。 比較例 ２ カリジノゲナーゼ160万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）に牛血清アルブミン10.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
50KU／錠となるように回転プレス機を用いて打
錠成形した。得たる錠剤は42.5KU／錠の活性を
示した。 比較例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にゼラ
チン6.0gを添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖
を添加し、回転プレス機を用いて50KU錠となる
ように打錠成形した。得たる錠剤は、その成形前
の活性に対して86％の活性を示した。 この錠剤（素錠）を50℃の恒温槽内で21日間保
存した後に活性を測定した処、打錠成形直後の活
性を100％とする場合に89％に低下していた。 製造例 カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にゼラ
チン2.0g及びカゼイン加水分解物4.0gを添加混合
して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転プレ
ス機を用いて50KU／錠となるように打錠成形し
た。得たる錠剤はその成形前の活性に対して98％
の活性を示した。 安定性試験 製造例並びに比較例１及び２に記載の方法によ
り得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調べるた
めに、これら錠剤を40℃及び50℃の恒温器内に保
存して活性を測定した処、その活性度変化は下表
に示される通りであつた。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 安定化剤としてのゼラチン及びカゼイン加水
分解物をカリジノゲナーゼ溶液に添加混合し、噴
霧又は凍結乾燥して得たカリジノゲナーゼ組成物
に賦形剤を添加し常法により打錠した、安定なカ
リジノゲナーゼ打錠製剤。 ２ カリジノゲナーゼ組成物における安定化剤の
含有量が、カリジノゲナーゼ１単位当り0.005−
40.0mgであることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載のカリジノゲナーゼ打錠製剤。 ３ 賦形剤が乳糖及び結晶セルロールの少なくと
も１種であることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載のカリジノゲナーゼ打錠製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59024961A JPS60169428A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59024961A JPS60169428A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60169428A JPS60169428A (ja) | 1985-09-02 |
| JPH0479327B2 true JPH0479327B2 (ja) | 1992-12-15 |
Family
ID=12152566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59024961A Granted JPS60169428A (ja) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60169428A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61180723A (ja) * | 1985-02-06 | 1986-08-13 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 易吸収性カリジノゲナ−ゼ製剤用組成物 |
| AU2001244584B2 (en) * | 2000-03-31 | 2006-01-19 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Powdery preparation for transmucosal administration containing a polymeric form of drug and exhibiting improved storage stability |
| WO2006016595A1 (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Nrl Pharma, Inc. | ラクトフェリン複合体及びその製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668607A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Medical preparation with storage stability |
| DE3045488A1 (de) * | 1980-12-03 | 1982-07-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von stabilisierten kallikreinhaltigen tabletten |
-
1984
- 1984-02-15 JP JP59024961A patent/JPS60169428A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60169428A (ja) | 1985-09-02 |
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