JPH0480883B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬学的組成物の改良に関する。特に本
発明はβ−ラクタム系抗生物質を含む薬学的組成
物に関する。 β−ラクタム系抗生物質は滅菌水性ビヒクル中
の溶液として注射によつてしばしば投与される。
それら抗生物質は通常両性または酸性の化合物で
比較的水に不溶であり、また塩基と形成せしめら
れた水溶性塩例えばナトリウム塩などの溶液とし
て存在させるのが有利である。β−ラクタム抗生
物質を炭酸ナトリウムなどの固体塩基と配合して
滅菌水性注射用媒質中に溶解した際にその抗生物
質と塩基との間の反応により水溶性塩を形成させ
る提案がなされている。これは例えばその抗生物
質の安定で水溶性の生理学的に許容し得る塩が全
く見つからない場合にはなされてもよいであろ
う。しかしながら、このような配合物にしても窒
素雰囲気を用いて酸素を排除してさえも大規模な
取扱いおよびその後の貯蔵の際には不安定となり
うることが判つている。 本発明者等は驚くべきことに、β−ラクタム系
抗生物質および塩基を含む固体組成物の安定性が
該組成物を二酸化炭素含有雰囲気と処方すること
により著しく向上できることを見出した。安定性
に関する顕著な効果は、二酸化炭素を10容量％あ
るいはそれ以下の程度の低濃度で含む混合気体、
例えば窒素との混合気体を用いてさえも認めるこ
とができる。 このように、本発明は、酸性または両性型の１
種またはそれ以上β−ラクタム系抗生物質を少な
くとも１種の生理学的に許容し得る塩基と組合
せ、かつ安定化作用量の二酸化炭素をその大気中
濃度よりも高い濃度で含有する気体雰囲気を存在
せしめてなる固体状薬学的組成物を提供するもの
である。 本発明の組成物に配合してもよいβ−ラクタム
系抗生物質としては、例えばセフアロスポリン化
合物、例えばセフアマンドール（cefamandole）、
セフアゾリン（cefazolin）、セフアレキシン
（cephalexin）、セフアログリシン
（cephaloglycin）、セフアロチン（cephalothin）、
セフアピリン（cephapirin）、セフラジン
（cephradine）、セフアクロール（cefaclor）、セ
フアドロキシル（cefadroxil）、セフオキシチン
（cefoxitin）、セフアトリジン（cefatrizine）、セ
フアゾフルール（cefazoflur）、セフアゼドン
（cefazedone）、セフオラニド（ceforanide）、セ
フスロジン（cefsulodin）、セフテゾール
（ceftezole）、セフアセトリル（cephacetrile）、
セフアノン（cephanone）、セフロキシム
（cefuroxime）、セフオキサゾール
（cephoxazole）、セフロキサジン
（cefroxadine）、セフメタゾール
（cefmetazole）、セフオニシド（cefonicid）、セ
フオペラゾン（cefoperzone）、セフオチアム
（cefotiam）、セフオタキシム（cefotaxime）、セ
フメノキシム（cefmenoxime）、セフチゾキシム
（ceftizoxime）、セフトリアキソン
（ceftriaxone）、セフオジチム（cefodezime）、
セフオテタン（cefotetan）、ラモキサクタム
（lamoxactam）、酸付加塩（例えば硝酸塩）型の
セフアロリジン、セフタジダイム
（ceftazidime）、（6R，7R）−３−アセトキシメチ
ル−７−〔（Ｚ）−２−（フル−２−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸、（6R，７，）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロ
ピルメトキシイミノアセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート、（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロピ
ルメトキシイミノアセタミド〕−３−カルバモイ
ルオキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
および（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（１−カル
ボキシシクロブト−１−オキシイミノ）−２−（フ
ル−２−イル）アセタミド〕−３−カルバモイル
オキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸、
ペニシリン類例えばペニシリンＧ、ペニシリン
Ｖ、アモキシシリン、アムピシリン、カルベニシ
リン、クロキサシリン（cloxacillin）、ジクロキ
サシリン（dicloxacillin）、フルクロキサシリン
（flucloxacillin）、メチシリン（methicilln）、ナ
フシリン（nafcillin）、オキサシリン
（oxacillin）、フエネチシリン（phenethicillin）
およびチカルシリン（ticarcillin）、クラブラン
酸（clavulanic acid）、チエナマイシン類例えば
Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン、単環式β
−ラクタム類例えばアズトレオナム
（azthreonam）、およびそれらの混合物が挙げら
れる。塩基性基を含む例えばセフタジダイムなど
の抗生物質はその酸付加塩（例えば塩酸塩）型で
あつてもよい。抗生物質の混合物を含有する組成
物は例えば２種の抗生物質、例えばアモキシシリ
ンとクラブラン酸との混合物あるいはアムピシリ
ンとフルクロキサシリンとの混合物を含有しても
よい。 β−ラクタム系化合物は通常塩基と反応し得る
形態すなわち酸型または両性型であり、それは所
望により溶媒和、例えば水和されていてもよい。
本発明組成物が１種より多くのβ−ラクタム系抗
生物質を含む場合には、それら抗生物質化合物の
１種だけを酸型または両性型とすることもできる
ことは理解されよう。 本発明の組成物中に配合するのに特に好ましい
例であるβ−ラクタム系抗生物質としては例え
ば、セフタチジム、セフアロリジン硝酸塩、セフ
オペラゾン、セフオタキシム、セフスロジン、セ
フメノキシムおよびペニシリンＶが挙げられる。 本発明の組成物に用いることのできる塩基とし
ては、例えばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナト
リウムまたはカリウム、アルカリ金属重炭酸塩例
えば重炭酸ナトリウム、アルカリ金属またはアン
モニウムの燐酸塩例えば燐酸ナトリウム、炭酸ア
ンモニウム、グアニジン炭酸塩、有機塩基例えば
フエニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチ
レンジアミン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、ナトリウムグリシネート、リジン、リ
ジンアセテート、トロメタミン
（tromethamine）、グアニジンおよびアルギニ
ン、およびそれらの混合物などが挙げられる。一
般に、塩基成分は、二酸化炭素および水と反応し
得る少なくとも１種の塩基を含むのが好ましい。
すなわち、例えば炭酸塩はこのように反応して重
炭酸塩を形成でき、あるいは例えばアルギニンな
どの強有機塩基は反応して炭酸塩を形成し得る。 本発明の好ましい組成物は、セフタジダイムを
含有し、そしてそのセフタジダイムは有利には水
和物、例えば結晶性５水和物（英国特許第
2063871号明細書参照）の形態で炭酸ナトリウム
（無水のものが有利である）と共に存在させても
よい。 本発明の組成物の塩基β−ラクタム系抗生物質
比は抗生物質１当量に対して塩基0.8〜6.0当量の
範囲とするのが望ましくそして約0.9〜0.4：１と
するのが好ましい。場合によつては、塩基／β−
ラクタム比が0.5という低い値でも有用なことも
ある。前述のように１成分が一般的に二酸化炭素
および水と反応し得る塩基混合物を用いてもよ
い。従つて炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムと
の混合物を用いると好都合のこともある。塩基の
混合物の中で二酸化炭素および水と反応し得る成
分は抗生物質１当量あたり少なくとも0.05当量の
量で存在するのが好ましい。 本発明の組成物中の二酸化炭素量は広い範囲に
わたつて変えることができる。二酸化炭素が気体
混合物例えば空気との気体混合物よりなる雰囲気
中に存在する場合には二酸化炭素濃度は当然なが
ら通常空気中に見出される0.03容量％の濃度より
も実質的に高いであろう。すなわち雰囲気は好ま
しくは、少なくとも１容量％、より好ましくは少
なくとも４容量％の二酸化炭素を含有する。しか
しながら、一般に最良の安定化作用効果は約10容
量％以上の二酸化炭素濃度により得られることを
本発明者等は見出した。実際には、より高濃度の
二酸化炭素、例えば50容量％またはそれ以上、例
えば約90容量％の濃度を用いるのが好都合のこと
もある。 二酸化炭素の存在量は塩基と共に存在するすべ
ての水と結合するのに十分であるのが好ましい。
雰囲気からの吸着、結晶水和物の摩耗
（abrasion）によりあるいは製造過程からの残留
溶媒として水が存在することがある。 本発明の組成物は、シールされた容器例えばア
ンプル、バイアルまたはバルク貯蔵容器内に入れ
て提供するのが好ましい。アンプルまたはバイア
ルは、例えば注射用滅菌ビヒクル例えばパイロジ
エン不含水と構成するための単位投薬量の活性成
分を与えるようなものとするのが都合がよい。投
薬量単位剤は一般に慣用量の抗生物質を含むこと
になろう。例えば投薬量単位剤は好都合には50〜
2000mgの活性成分を含有してもよい。成人治療に
用いられる活性成分の投薬量は使用抗生物質およ
び投与の経路および頻度に依存するが、好ましく
は500〜6000mg／日の範囲であろう。 本発明はまた、ブレンド中、取扱い中およびア
ンプルまたはバイアルなどのシールされた容器へ
の充填中に生じる成分の混合物をも包含するもの
である。 本発明の組成物は固体状の少なくとも１種の酸
性または両性のβ−ラクタム系抗生物質、固体状
の少なくとも１種の生理学的に許容し得る塩基、
および安定化作用量の二酸化炭素をその大気中濃
度よりも高い濃度で含有する雰囲気を組合せる
（合体する）ことにより調製できる。例えばβ−
ラクタム系抗生物質と塩基とをいずれも微粒状の
形態として空気中でブレンドして均一微粒状混合
物とし、それを次に適当な容器中に充填し、次い
で二酸化炭素またはそれを含有する気体混合物で
パージしてもよい。あるいはまた、固体成分を二
酸化炭素よりなる雰囲気中で前記固体成分をブレ
ンドし、そして所望により、次いでやはり二酸化
炭素よりなる雰囲気中で容器内に充填してもよ
い。 別の方法では、前記固体成分の一方を容器内に
充填し、次いで混合を伴わずに他方の固体成分を
充填（いわゆる「二重充填」方法）するが、この
２回の充填は所望により二酸化炭素の存在下に行
われる。次にその容器を必要ならば二酸化炭素で
パージしてもよい。この方法により調製された組
成物が固体成分の均一混合物を構成しないことは
理解されよう。 更に別の方法では、容器に塩基の溶液を充填
し、それを次に例えば凍結乾燥により乾燥してか
ら、活性成分の添加および二酸化炭素によるパー
ジを行つてもよい。あるいはまた、使用する塩基
が炭酸ナトリウムである場合には容器に乾燥状態
または溶液状の重炭酸ナトリウムを充填し、それ
を次に加熱して固体状炭酸ナトリウムを形成して
から活性成分の添加および二酸化炭素によるパー
ジを行つてもよい。 組成物が粉末状である場合、二酸化炭素が活性
成分と塩基の粒子間間隙およびそれら固体成分上
方のすべてのヘツドスペース内のいずれに存在し
てもよいことは理解されよう。 出発材料であるβ−ラクタム系抗生物質および
塩基は結晶水以外は実質的に水を含まないのが好
ましい。 前述のとおり、本発明者等は本発明の組成物中
のβ−ラクタム系抗生物質の安定性が驚くべきほ
どに向上し得ることを見出した。例えば本発明者
等は温度を高めた貯蔵試験において、本発明の組
成物中のセフタジダイム（cefutazidime）の分解
率を窒素ヘツドスペースを有するバイアル内にあ
るブレンドのそれの1/4という低さにすることが
できることを見出した。 次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発
明はそれら実施例に限定されるものではない。 実施例 １ １ブレンドあたりの配合組成 セフタジダイム５水和物 14.818Kg（無水物基
準） 炭酸ナトリウム（無水物） 1.725Kg 粉末混合器中で、前記セフタジダイム５水和物
を無菌的に前記炭酸ナトリウムとブレンドした。
250mgの無水セフタジダイムに相当する量のこの
ブレンドをガラス製バイアルに充填した。各例に
ついて、バイアルのヘツドスペース（頂部空間）
を二酸化炭素でパージしそしてそのバイアルをゴ
ム栓およびクリンピングにより装着した金属製被
着シールを用いて密封した。操作はすべて滅菌条
件下に行つた。 本品は投与直前にその粉末を注射液用水に溶解
することにより構成してもよい。 実施例 ２ １ブレンドあたりの配合組成 セフタジダイム５水和物 15.200Kg（無水物基
準） 炭酸ナトリウム（無水物） 1.7695Kg 滅菌二酸化炭素のブランケツトを備えた粉末混
合器中で前記セフタジダイム５水和物を無菌的に
炭酸ナトリウムとブレンドした。250mgの無水セ
フタジダイムに相当する量のこのブレンドをガラ
ス製バイアル中に充填した。各例について、その
バイアルのヘツドスペースを二酸化炭素でパージ
し、そしてそのバイアルをゴム栓およびクランピ
ングにより装着した金属製被着シールを用いて密
封した。 本品は投与直前に、その粉末を注射液用水に溶
解することにより構成してもよい。 実施例 ３ １バイアルあたりの配合組成 セフタジダイム５水和物 260mg（無水物基準） 炭酸ナトリウム（無水物） 30mg 前記セフタジダイム５水和物と炭酸ナトリウム
とを正確に秤量してガラス製バイアルに入れそし
てそのヘツドスペースを二酸化炭素でパージし
た。次にゴム栓を挿入しそして金属被着シールを
クリンピングにより装着した。 本品は投与直前にその粉末を注射液用水に溶解
することにより構成してもよい。 実施例 ４ 一般的方法 第１表に示した各量を用いて抗生物質を塩基と
ブレンドした。250mgの無水の抗生物質に相当す
る量のそのブレンドをガラス製バイアル中に充填
した。各例についてバイアルのヘツドスペースを
二酸化炭素でパージした。次にそのバイアルをゴ
ム栓およびクリンピングにより装着される金属製
被着シールを用いて密封した。

【表】 実施例 ５ セフタジダイム５水和物と無水炭酸ナトリウム
との粉末ブレンド（重量比10：１）を1.333ｇの
標的充填重量を用いてガラス製バイアルに秤量し
て入れた。ゴム栓およびクリンピングにより装着
される金属製被着シールを用いる前に、各バイア
ルのヘツドスペースを窒素中に二酸化炭素を含む
標準的気体混合物でパージした。前記気体混合物
は窒素中に20，10，８，６，４および２％ｖ／ｖ
の二酸化炭素を含有する組成のものであつた。バ
イアルはまた、100％二酸化炭素を用いて充填し
た。 実施例 ６ １ブレンドあたりの配合組成 セフタジダイム５水和物 1975ｇ アルギニン 525ｇ 無水炭酸ナトリウム 19.73ｇ 粉末混合器中で前記セフタジダイム５水和物を
前記アルギニンおよび炭酸ナトリウムとブレンド
した。１バイアルあたり773mgの標準的充填重量
を用いてそのブレンドをガラス製バイアル中に充
填した。次にそのバイアルのヘツドスペースを二
酸化炭素でパージし、そしてそのバイアルをゴム
栓およびクリンピングにより装着される金属製被
着シールを用いて密封した。 投与には本品を注射液用水1.5mlの添加により
溶解した。 実施例 ７ １バイアルあたりの配合組成 セフタジダイム５水和物 1.212ｇ トロメタミン 0.2790ｇ 無水炭酸ナトリウム 0.0121ｇ 前記セフタジダイム５水和物、トロメタミンお
よび炭酸ナトリウムをガラス製バイアルに正確に
秤量し、そしてそのヘツドスペースを二酸化炭素
でパージした。次にゴム栓を挿入し、そして金属
製被着シールをクリンピングにより装着した。 投与には、本品を注射液用水３mlの添加により
溶解した。 実施例 ８ １バイアルあたりの配合組成 （6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメト
キシイミノアセタミド〕−３−（１−ピリジニウム
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
ビス塩酸塩 363mg 無水炭酸ナトリウム 65.5mg 前記セフアロスポリン系抗生物質および無水炭
酸ナトリウムをガラス製バイアル中に正確に秤量
し、そしてそのヘツドスペースを二酸化炭素でパ
ージした。次にゴム栓を挿入し、そして金属製被
着シールをクリンピングにより装着した。 次に試験例を示して、本発明の安定化効果をさ
らに具体的に説明する。 試験例 １ １ 試験した個々の製剤は、窒素か又は二酸化炭
素の雰囲気中セフタジジム５水和物及び炭酸ナ
トリウムを含有していた。セフタジジムは
（6R，7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−イルオキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートである。長く貯蔵す
るとそれは分解して、なかんずく、ピリジンを
生じる傾向を有する。即ち、セフタジジムの分
解速度は、ある時間の後残留するセフタジジム
の量又は遊離されるピリジンの量を検定するこ
とによつて評価することができる。 ２ 試験した試料は、本質的に実施例１のとおり
に大型機械粉末ブレンダー中混合された粉末固
体セフタジジム５水和物及び無水炭酸ナトリウ
ムのブレンド（バツチ重量16Kg〜32Kg）からと
られた。いずれの場合もセフタジジム５水和物
対炭酸ナトリウムのモル比は10：１であつた。
各ブレンドの試料をガラスバイアルに充填し、
いずれの場合も、バイアルの半分のヘツドスペ
ースを希釈されていない二酸化炭素でパージし
て後シールし、一方残余は窒素でパージした。
次いで以下に記載するとおりこの試料について
保存安定性試験を行なつた。結果を下の表２及
び３に示す。 ３ 試験に使用した検定操作は次のとおりであつ
た： セフタジジムの定量 セフタジジムは、室温において操作される10
cmのSpherisorb S5C6カラムを使用する逆相
HPLCによつて検定された。移動相は、0.05M
燐酸緩衝液（PH７）中２％（容量／容量）のア
セトニトリルであつた。ジメドンを内部標準と
して使用し、256又は254nmのUVで検出した。 保存されたセフタジジム５水和物／炭酸ナト
リウムブレンドをHPLC法及び微生物検定によ
り検定した。この２種の操作によつて得られた
結果はよい一致を示したので、HPLC検定は保
存された試料の力価の信頼できる評価を与え
る。 ピリジンの定量 ピリジンは、40℃において操作される20cmの
Spherisorb S50DSカラムを使用する逆相
HPLCによつて検定された。使用した移動相
は、10Nアンモニア溶液でPH７に調整された
0.025mのオルト燐酸二水素アンモニウム中30
％（容量／容量）のアセトニトリルであつた。
外部標準法を使用し、256又は254nmのUVで
検出した。 ４ 各バイアルのピリジン含量（重量／重量％で
表わす）を試験期の前及び後に検定し、増加を
計算した。各々の結果は、別々のバイアルにつ
いて少なくとも２回の観察の平均である。一般
に、ピリジンのレベルは、保存の際のセフタジ
ジムの分解の敏感かつ有益な尺度であり、
HPLC検定によつて測定した場合の残留とする
セフタジジムの実際のレベルとよく相関するこ
とが証明された。 ５ 次の表２は、50℃における２週間の加速保存
試験の結果を示す。

【表】

【表】 表２の中の結果は、窒素と比較して二酸化炭
素の雰囲気を使用して安定性がきわめて実質的
に増大することを示す。二酸化炭素雰囲気中の
２つを除く全試料は、0.2重量／重量％未満の
ピリジンの増加を示し、一方窒素雰囲気中の同
じ試料は、それより有意に大きいピリジンの増
加を示し、１つの場合0.86％であつた。表２の
最終カラムは、各試料について、窒素雰囲気中
のピリジンレベル対二酸化炭素雰囲気中のピリ
ジンレベルの比を示す。大部分の場合には、こ
の比は２〜4.5である。即ち、二酸化炭素雰囲
気中の分解の程度は、大部分の場合窒素雰囲気
中の半分未満であり、４分の１であることも可
能であることが判る。３つの場合（試料Ｅ，Ｊ
及びＬ）この比は２より低いが、これらは窒素
雰囲気中最も安定であつた３つのブレンドであ
るので、改善の余地は限定されていることが注
記されるべきである。しかし、ここでも安定性
の有意な改善がある。本発明は、製剤化された
試料全部について安定性を改善したことが強調
されるべきである。安定でない試料の方が安定
性の改善が特に有意である。 ６ 表２からの１対の製剤（ブレンドＦ）につい
て25°、31°及び37°において12ヶ月間長期安定性
試験を行つた。試験の開始時、並びに３，６及
び12ヶ月後にセフタジジムを検定し、セフタジ
ジムの分解率を計算した。結果を表３に示す。

【表】 ７ 表３から、25℃においては、二酸化炭素雰囲
気中の試料は12ヶ月後２％の分解レベルに達し
ただけであるが、この温度について窒素雰囲気
中の試料は、わずか３ヶ月後にほぼ同じ分解の
レベル（1.9％）に達したことが判る。換言す
れば、二酸化炭素雰囲気中の組成物の保存寿命
は、窒素雰囲気中の同じ組成物のほとんど４倍
の長さである。 ８ ３つの温度のすべてにおいて、二酸化炭素雰
囲気の分解率は窒素雰囲気中の半分未満であ
る。即ち、表３中の実時間安定性の結果は、表
２に示した加速保存安定性試験の場合の結果を
十分支持し、かつ強化するものである。 ９ ０％〜10％の種々の濃度の二酸化炭素を含有
する窒素よりなる雰囲気中で50℃において２週
間、実施例５のとおりに調製された（29mlのバ
イアル使用）試料を保存して更に安定性試験を
実施し、ピリジンの増加を検定した。結果を表
４に示す。

【表】 10 表４から、２％の二酸化炭素含量においてさ
え、ピリジンの増加は、純窒素でフラツシユし
たときの価の３分の２に過ぎず、一方10％の二
酸化炭素含量においては、低下は、希釈しない
二酸化炭素でフラツシユする表２中の結果に匹
敵することが判る。 11 前述した結果は、窒素の雰囲気中より二酸化
炭素を含有する雰囲気の方が、炭酸ナトリウム
とのセフタジジム製剤が大きい安定性、したが
つて長い保存寿命を有することを明らかに実証
する。更に、比較的高い温度においてさせすぐ
れている本発明の組成物の安定性は、それらを
多数多様な条件下に輸送、保存することができ
ることを意味する。 試験例 ２ １ 試験された個々の製剤は、窒素か又は二酸化
炭素の雰囲気中選択された代表的なβ−ラクタ
ム抗生物質及び炭酸ナトリウムを含有してい
た。選択された抗生物質はペニシリンＶ酸、セ
フアロリジンハイドロナイトレート、セフオペ
ラゾン酸、セフオタキシム酸、セフロジン酸及
びセフメノキシム酸であり、その多様な化学構
造は以下に記載される。 ペニシリルＶ セフアロリジン（ハイドロナイトレートとして使
用） セフオペラゾン セフオタキシム セフスロジン セフメノキシム ２ ブレンドを調製する際次の方法を用いた： (a) 乳鉢及び乳棒を用いる粉末化 粉末を乳鉢に入れ、乳棒で10分間粉砕した。１
分間で時計を止め、その間乳鉢の側面から粉末を
こすり落とした。 (b) 家庭用コーヒーミル中の粉砕 粉末をMoulinex MC3電気コーヒー粉砕機中
２分間粉砕した。 粉末を次の重量割合でブレンドした。

【表】 ウム
セフアロリジンハイドロナイトレートを含有す
るものを除いてブレンドは全部乳鉢及び乳棒を使
用してつくられた〔方法(a)〕。セフアロリジンハ
イドロナイトレート／炭酸ナトリウムブレンドは
コーヒーミル中でつくられた〔方法(b)〕。 ブレンドを次のように試験した。抗生物質250
mg当量を含有する量のブレンドをガラスバイアル
に充填した。バイアルのヘツドスペースを二酸化
炭素か又は窒素でパージし、次にゴム栓及び金属
オーバーシールでシールした。バイアルを高温に
おいて所定の時間保存し、次に薬の含量について
分析した。４℃において同じ時間保存した同種の
試料も分析して対照とした。試料の保存条件は次
のとおりであつた： ペニシリンＶ酸： 75℃、10日間 セフアロリジンハイドロナイトレート：
37℃、14日間 セフオペラゾン酸、セフオタキシム酸、セフス
ロジン酸及びセフメノキシム酸： 60℃、３日間 ３ 抗生物質含量は、表５中記載された条件を使
用して逆相HPLCによつて検定した。HPLC検
定は、保存試料の抗生物質含量の信頼できる評
価を与える。

【表】 注〓セフオペラゾンに使用した方法を除いて外部標準
法を使用して検定を行なつた。
４ 後の表６に各試験の細部を示す。窒素か又は
二酸化炭素の雰囲気中加速保存の後の抗生物質
の残存率を４℃において同じ時間保存した均等
な試料（対照試料）（この場合抗生物質含量は
開始時のブレンドに近い）と比較する。分解し
た抗生物質は、対照の百分率として表わして、
２種のヘツドスペースガスの雰囲気中の種々の
分解度を例示する。測定値はすべて２回の定量
の平均である。

【表】 ５ 表６中の結果は、窒素と比較して二酸化炭素
の雰囲気を使用する安定性のきわめて実質的な
増大を示す。二酸化炭素雰囲気中の分解の程度
は、すべての場合窒素雰囲気中の４分の３未満
か又はそれにほぼ等しく、窒素雰囲気中のわず
か15分の１であることも可能なことが判る。本
発明は、製剤化された試料全部について安定性
を改善することが強調されるべきである。 ６ 前述した結果は、窒素の雰囲気中より二酸化
炭素を含有する雰囲気の方が、炭酸ナトリウム
とのβ−ラクタム抗生物質製剤が大きい安定
性、したがつて、長い保存寿命を有することを
明らかに実証する。更に、比較的高い温度にお
いてさせえぐれている本発明の組成物の安定性
は、それらを多種多様な条件下に輸送、保存す
ることができることを意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 酸性または両性型の１種またはそれ以上のβ
   −ラクタム系抗生物質を少なくとも１種の生理学
   的に許容し得る塩基と組合せ、かつ安定化作用量
   の二酸化炭素をその大気中濃度よりも高い濃度で
   含有する気体雰囲気を存在せしめてなる、固体状
   薬学的組成物。 ２ 雰囲気が少なくとも１容量％の二酸化炭素を
   含有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 雰囲気が少なくとも４容量％の二酸化炭素を
   含有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ 雰囲気が少なくとも10容量％の二酸化炭素を
   含有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５ 抗生物質１当量に対して0.8〜6.0当量の塩基
   を含有する特許請求の範囲第１項〜第４項のいず
   れかの項に記載の組成物。 ６ 抗生物質１当量に対して0.9〜４当量の塩基
   を含有する特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ７ 塩基がアルギニンまたはアルギニンと１種ま
   たはそれ以上の他の塩基との混合物である特許請
   求の範囲第１項〜第６項のいずれかの項に記載の
   組成物。 ８ 塩基が炭酸塩または炭酸塩と１種またはそれ
   以上の他の塩基との混合物である特許請求の範囲
   第１項〜第６項のいずれかの項に記載の組成物。 ９ 炭酸塩が炭酸ナトリウムである特許請求の範
   囲第８項記載の組成物。 １０ β−ラクタム系抗生物質がセフタジダイム
   （ceftazidime）またはその水和物である特許請求
   の範囲第１項〜第９項のいずれかの項に記載の組
   成物。