JPH0480884B2 - - Google Patents

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JPH0480884B2
JPH0480884B2 JP16364183A JP16364183A JPH0480884B2 JP H0480884 B2 JPH0480884 B2 JP H0480884B2 JP 16364183 A JP16364183 A JP 16364183A JP 16364183 A JP16364183 A JP 16364183A JP H0480884 B2 JPH0480884 B2 JP H0480884B2
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JP
Japan
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group
compound
reaction
dimethyl
acid
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JP16364183A
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JPS6054318A (ja
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Tatsuyoshi Tanaka
Kazuyoshi Ei
Shigeharu Tamada
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP16364183A priority Critical patent/JPS6054318A/ja
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は血栓症予防及び治療剤、冠循環改善
剤、詳しくは新規なカルボスチリル誘導体及びそ
の塩を有効成分とし、血栓症の予防及び治療剤と
して、また冠循環改善剤として利用される新しい
タイプの医薬品に関する。 本発明者らはかねてよりカルボスチリル誘導体
につき鋭意研究を重ねてきたが、その過程で下記
一般式(1)で表わされる文献未載の新規化合物及び
その塩が、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウ
ム拮抗作用（Ca−Antagonist）、降圧作用等を有
し、血栓症の予防乃至治療剤及び／又は冠血管拡
張剤等の冠循環改善剤として有用であることを見
い出した。特に上記化合物及びその塩は、心拍数
の増加及び心筋の収縮力の増加作用が非常に弱い
という特徴を有すると共に、吸収性において優れ
ているという事実を発見した。 狭心症は、一般に心筋の酸素需給のアンバラン
スが原因で、心筋虚血状態を生じる疾患であり、
又心筋梗塞は、心筋への血行障害によつて心筋が
虚血壊死に陥る状態をいう。これら狭心症及び心
筋梗塞の治療に当つては、心不全を増悪させる要
因をできる限りとりのぞき、心筋障害を軽減させ
ることが重要であり、特に心筋酸素消費量の減少
及び心筋酸素供給量を念頭におく必要がある。し
かして上記一般式(1)で表わされる化合物及びその
塩は、上記の通り、心筋酸素消費量を増大させる
原因の一つである、心拍数の増加及び心筋の収縮
力の増加作用が非常に弱いという特徴を有してお
り、特に狭心症及び心筋梗塞等の血小板凝集能が
亢進している心疾患の予防乃至治療剤として有用
である。 本発明は上記知見を基礎として完成されたもの
であり、その要旨は一般式 〔式中R1〜R5のいずれかひとつは、以下の側
鎖を示し、他は水素原子を示す。またR1は低級
アルキル基であつてもよく、R5は水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級ア
ルキニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニル
オキシ基を示してもよい。カルボスチリル骨格の
３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結
合を示す。 側鎖； （R6〜R8は夫々低級アルキル基を、R9はニト
ロ基、置換基としてハロゲン原子を有することの
ある低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ
カルボニル基を、ｍは０又は１〜３の整数を、Ａ
は置換基として水酸基又は低級アルカノイルオキ
シ基を有することのある低級アルキレン基を、
R10は低級アルキル基又はシクロアルキル基を、
Ｂは低級アルキレン基を、またｎは０又は１を
夫々示す。）〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩の
少なくとも１種を有効成分として含有することを
特徴とする血栓症予防及び治療剤、冠循環改善剤
にある。 本明細書において、低級アルキル基としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることが
できる。 置換基としてハロゲン原子を有することのある
低級アルキル基としては、上記炭素数１〜６のア
ルキル基のほか、例えばトリフルオロメチル、
２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジクロロエ
チル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、トリ
ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２−クロロ
エチル、１，２−ジクロロエチル、３，３，３−
トリクロロプロピル、３−フルオロプロピル、４
−クロロブチル、３−クロロ−２−メチルエチル
等のハロゲン原子を置換基といて有する炭素数１
〜６のアルキル基を挙げることができる。 置換基として水酸基又は低級アルカノイルオキ
シ基を有することのある低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチ
ルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基等の
炭素数１〜６のアルキレン基及び例えヒドロキシ
メチレン、２−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロ
キシエチレン、１−ヒドロキシメチルメチレン、
３−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシト
リメチレン、１−ヒドロキシトリメチレン、２−
ヒドロキシ−２−メチルトリメチレン、２，２−
ジメチル−１−ヒドロキシリメチレン、４−ヒド
ロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシテトラメ
チレン、３−ヒドロキシペンタメチレン、５−ヒ
ドロキシペンタメチレン、２−ヒドロキシヘキサ
メチレン、２−エチル−１−ヒドロキシトリメチ
レン、３−ヒドロキシ−１−メチルトリメチレ
ン、４−ヒドロキシヘキサメチレン、アセチルオ
キシメチレン、２−アセチルオキシエチレン、１
−プロピオニルオキシエチレン、１−ブチリルオ
キシメチルメチレン、３−ペンタノイルオキシト
リメチレン、２−アセチルオキシトリメチレン、
１−ホルミルオキシトリメチレン、３−ヘキサノ
イルオキシ−２−メチルトリメチレン、２，２−
ジメチル−１−アセチルオキシトリメチレン、４
−ブチリルオキシテトラメチレン、３−ペンタノ
イルオキシテトラメチレン、３−アセチルオキシ
ペンタメチレン、５−ヘキサノイルオキシペンタ
メチレン、２−アセチルオキシヘキサメチレン、
２−エチル−１−プロピオニルオキシトリメチレ
ン、３−ブチリルオキシ−１−メチルトリメチレ
ン、４−ヘキサノイルオキシヘキサメチレン等の
置換基として水酸基又は炭素数１〜６のアルカノ
イルオキシ基を有する上記アルキレン基を挙げる
ことができる。 ハロゲン原子としては例えば弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子を挙げることができる。 低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イゾプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げ
ることができる。 低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６のアルキル
チオ基を挙げることができる。 低級アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカル
ボニル基を挙げることができる。 低級アルケニルオキシ基としては、例えばビニ
ルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、
３−ブテニルオキシ、１−メチルアリルオキシ、
２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ基
等の炭素数２〜６のアルケニルオキシ基を挙げる
ことができる。 低級アルキニルオキシ基としては、例えばエチ
ニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニ
ルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−メチル−２
−プロピニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２
−ヘキシニルオキシ基等の炭素数２〜６のアルキ
ニルオキシ基を挙げることができる。 シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の
炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることが
できる。 低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、２−
メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチル
トリメチレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基
を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体は、各種方法により製造できるが、その好まし
い代表例を示せば、例えば以下に示す通りであ
る。 反応行程式 １ 〔式中、R1〜R10、Ａ，Ｂ，ｍ，ｎ及びカルボ
スチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記
に同じ。R1 a〜R5 aは、そのいずれかひとつが水酸
基を示し、他は水素原子を示すが、R1 aは低級ア
ルキル基であつてもよく、R5 aは低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
キシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を
示してもよい。更にR1 a〜R4 aのいずれかひとつが
水酸基を示す場合にはR5 aは水酸基を示してもよ
い。Ｘはハロゲン原子を示す。）〕 即ち一般式(2)で表わされるヒドロキシカルボス
チリル誘導体に、一般式(3)で表わされる化合物を
脱ハロゲン化水素反応の条件下に、反応させるこ
とにより一般式(1)で表わされる所望化合物が収得
される。 上記脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合物を
脱ハロゲン化水素剤として用いて行われる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、た
とえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基及
びナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
などのアルコラート、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が
挙げられる。該反応は溶媒の存在下に有利に実施
できる。溶媒としては反応に悪影響を与えない不
活性のものがすべて用いられる。その具体例とし
てはたとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、エチレングリコールなどのア
ルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン（THF）、ジオキサン、モノグライム、ジグ
ライムなどのエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキサイド
（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）などの非プロトン性極性溶媒などが挙
げられる。また該反応は沃化ナトリウム、沃化カ
リウムなどの金属沃化物の存在下に行なうことも
できる。上記方法における化合物(2)に対する化合
物(3)の使用割合はとくに限定されず、広い範囲の
中から適宜に選択されるが、通常前者に対して後
者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍
モル量にて用いるのが望ましい。また、その反応
温度も特に限定されないが、通常、室温〜200℃、
好ましくは50〜160℃で行なわれるのが適当であ
る。反応時間は通常１〜30時間、好ましくは２〜
10時間とするのがよい。 反応行程式 ２ 〔式中R1〜R10，Ａ，Ｂ，ｍ，ｎ，R1 a〜R5 a，Ｘ
及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間
結合は前記に同じ。R1 b〜R5 bは、そのいずれかひ
とつが基
【式】を示し、他 は水素原子を示すが、R1 bは低級アルキル基であ
つてもよく、またR5 bは水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
キシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を
示してもよい。〕 上記反応行程式−２においてヒドロキシカルボ
スチリル誘導体(1)と、化合物(4)との反応は、前記
反応行程式−１における化合物(2)と化合物(3)との
反応と同様の反応条件下に実施することができ
る。 化合物(5)と化合物(6)との反応は、通常のエステ
ル化反応の条件下に行なうことができる。該反応
は、通常触媒の存在下で行なわれ、この際使用さ
れる触媒としては、通常のエステル化反応に使用
されているものが広く使用される。代表的なもの
としては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポ
リリン酸、三弗化硼素、過塩素酸などの無機酸、
トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼン
スルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸、ト
リフロロメタンスルホン酸無水物、塩化チオニ
ル、アセトンジメチルアセタールなどを例示でき
る。さらに酸性イオン交換樹脂も該触媒として用
いることができる。これらの触媒の使用量は特に
限定されず、通常のエステル化反応に用いられる
範囲と同様とすることができる。上記反応は無溶
媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。この際
使用される溶媒としては、通常のエステル化反応
に使用される溶媒を有効に使用できる。具体的に
はベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、
エチレングリコールモノメチルエーテルなどのエ
ーテル類などが挙げられる。上記反応において化
合物(5)と化合物(6)との使用割合は、広い範囲にわ
たり適宜選択すればよいが、本発明の目的物の生
成率を良好にするために通常無溶媒の場合には前
者に対し後者を大過剰量用い、また溶媒を用いる
場合には前者に対し後者を等モル〜５倍モル、特
に好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよ
い。なお、上記反応の実施に際し、無水塩化カル
シウム、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸
化リンなどの乾燥剤を用いて生成水を反応系から
除去することによりさらに生成率を増大させるこ
とも可能である。本反応における反応温度は適宜
選択すればよく、特に限定されないが、通常役−
20〜200℃程度の範囲で行なうのがよく、特に役
０〜150℃程度で行なうのが好ましい。また反応
時間は原料の種類、反応条件によるが一般に役10
分〜20時間で反応は終了する。斯くして一般式(1)
の化合物が収得される。 反応行程式 ３ 〔式中R1 b〜R5 b，R7〜R9，ｍ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同
じ。R1 c〜R5 cは、そのいずれかひとつが基 （Ａ，Ｂ，R10及びｎは前記に同じ）を示し、他
は水素原子を示すが、R1 cは低級アルキル基であ
つてもよく、またR5 cは水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
キシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基で
あつてもよい。R1 d〜R5 dは、そのいずれかひとつ
が基 （Ａ，Ｂ，R9，R10，ｍ及びｎは前記に同じ）を
示し、他は水素原子を示すが、R1 dは低級アルキ
ル基であつてもよく、またR5 dは水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アル
キニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオ
キシ基であつてもよい。またR1 e〜R5 eは、そのい
ずれかひとつが基 （Ａ，Ｂ，R7〜R10，ｍ及びｎは前記に同じ）を
示し、他は水素原子を示すが、R1 eは低級アルキ
ル基であつてもよく、R5 eは水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニ
ルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ
基であつてもよい。〕 上記反応式における化合物(5)と化合物(7)との反
応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれ
る。触媒としては、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩
基、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
等の塩基性化合物、ｐ−トルエンスルホン酸等の
スルホン酸、三弗化硼素等のルイス酸等の酸性化
合物等を挙げることができる。また溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル、THF、ジオキサン、モノグライム、ジ
グライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、DMF、DMSO、
HMPA、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン
性極性溶媒等を挙げることができる。化合物(5)と
化合物(7)との使用割合は、通常前者に対して後者
を少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜２倍
モル程度とすればよい。また上記触媒の使用量
は、特に限定されないが、通常化合物(5)に対して
１／100〜10倍モル程度、好ましくは１／10〜５
倍モル程度とするのがよい。該反応は、通常−20
〜200℃、好ましくは−20〜100℃程度にて、一般
に10分〜20時間程度で終了する。 次いで得られる化合物８と化合物９との反応も
亦、適当な溶媒中、触媒の存在下又は非存在下に
行ない得る。該溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコールなどのアル
コール類、エーテル、THF、ジオキサン、モノ
グライム、ジグライムなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、DMF，
DMSO，HMPAなどの非プロトン性極性溶媒、
酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸類、ピリジ
ン等を挙げることができ、また触媒としては、例
えばピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、
ジエチルアミン、DBUなどの有機塩基、ナトリ
ウムエチラート、ナトリウムメチラートなどの金
属アルコラート類、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、酢酸カリウムなどの無機
塩基、塩酸、硫酸などの鉱酸類、酢酸、プロピオ
ン酸などのカルボン酸類、三弗化硼素などのルイ
ス酸類等を挙げることができる。化合物８と化合
物９との使用割合は、通常前者に対して後者を少
なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル
程度とすればよい。また触媒の使用量は、前記化
合物５と化合物７との反応における触媒量と同様
にすればよい。該反応は、通常−20〜200℃、好
ましくは−20〜150℃程度にて、一般に10分〜50
時間程度で終了する。 化合物１０と化合物１１との反応は、溶媒の存
在下に有利に実施できる。溶媒としては反応に悪
影響を与えない不活性のものがすべて用いられ、
例えばアセトン等のケトン類、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、エチレン
グリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、THF、ジオキサン、モノグライム、ジグラ
イムなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチルなどのエステル類、酢酸、プロピオン酸
などのカルボン酸類、ピリジンなどの有機塩基、
DMF、DMSO、HMPAなどの非プロトン性極性
溶媒等が挙げられる。化合物１０と化合物１１と
の使用割合は、通常前者に対し後者を等モル〜10
倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル程度とする
のがよい。該反応は、通常−20〜200℃、好まし
くは50〜150℃程度にて、一般に10分〜20時間程
度で終了する。斯くして一般式（1a）で表わさ
れる化合物を収得できる。 また上記反応行程式−３に従う一般式（1a）
の化合物の製造においては、化合物８と化合物９
との反応による化合物１０を中間体としてとり出
すことなく、化合物８、化合物９及び化合物１１
を同一反応系内に存在させて、同時反応（一段
階）させることも可能である。 反応行程式 ４ 〔式中R1〜R4，Ｘ及びカルボスチリル骨格の
３位と４位との炭素間結合は前記に同じ。R11は
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基又は２−テトラヒドロピラニル基を示す。
−OTHPは２−テトラヒドロピラニルオキシ基
を示す。〕 上記反応行程式−４によれば、一般式(1)で表わ
される化合物中R5が２−テトラヒドロピラニル
オキシ基を示す化合物（一般式（1b）の化合物）
を加水分解することにより、対応するR5が水酸
基を示す化合物（一般式（1c）の化合物）に、更
に該化合物１ｃに化合物１２を反応させることに
より、対応するR5が低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は
２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す化合物
（一般式（1d）の化合物）に夫々変換することが
できる。 上記において、化合物１ｂの加水分解は、無溶
媒又は適当な溶媒中、酸を作用させることにより
行われる。溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類、ジオキサン、THF等のエーテル類、
アセトン等のケトン類、酢酸及びそれらの混合溶
媒等が挙げられる。酸としては、例えば塩酸、硫
酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジ
ン、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸、プロピオ
ン酸等のカルボン酸類等を挙げることができる。
斯かる酸の使用量としては、化合物１ｂに対して
少なくとも等モル、通常大過剰量使用するのがよ
い。反応温度は、通常−20〜200℃、好ましくは
−20〜50℃程度とするのがよく、一般に0.5〜５
時間程度で反応は終了する。 かくして得られる化合物１ｃと化合物１２との
反応は、通常のアルキル化反応の条件下に行なわ
れる。例えば該反応は塩基性化合物の存在下に実
施される。この際使用される塩基性化合物として
は、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のア
ルカリ金属類並びにこれらアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩もしくはアルコラート或い
はピリジン、ピペリジン等の芳香族アミン化合
物、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
ウンデセン−７等の有機塩基等が挙げられる。該
反応は、適当な溶媒中で有利に進行し、この際使
用される溶媒としては、水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の低
級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、DMF、DMSO
等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化合
物１ｃと化合物１２との使用割合は、通常前者に
対して後者を少なくとも等モル以上、好ましくは
等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。反応温
度は、一般に−20〜200℃、好ましくは０〜100℃
程度とされ、一般に10分〜20時間程度で反応は終
了する。 反応行程式 ５ 〔式中、R6〜R9，ｍ，Ｘ，R1 a〜R5 a及びカルボ
スチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記
に同じ。R1 f〜R5 fは、そのいずれかひとつが基
【式】（R6〜 R9及びｍは前記に同じ）を示し、他は水素原子
を示すが、R1 fは低級アルキル基であつてもよく、
R5 fは水酸基、低級アルコキシ、低級アルケニル
オキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−テト
ラヒドロピラニルオキシ基であつてもよい。R1 g
〜R5 gは、そのいずれかひとつが基
【式】（R6〜 R9及びｍは前記と同じ。R12は低級アルカノイル
基を示す）を示し、他は水素原子を示すが、R1 g
は低級アルキル基であつてもよく、R5 gは水酸基、
低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級ア
ルキニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニル
オキシ基であつてもよい。〕 上記反応行程式−５によれば、一般式(1)で表わ
される化合物中、ｎが０であり且つＡが置換基と
して水酸基を有する低級アルキレン基である化合
物（一般式（1e）の化合物）及び同様にＡが置換
基として低級アルカノイルオキシ基を有する低級
アルキレン基である化合物（一般式（1f）の化合
物）が夫々製造される。 上記において一般式(6)の化合物と一般式(13)で
表わされるエピハロゲノヒドリンとの反応は、通
常塩基性化合物の存在下、溶媒中もしくは無溶媒
で行なわれる。使用される塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウ
ム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウム
アミド等の無機塩基、ピペリジン、ピリジン、ト
リエチルアミン等の有機塩基を挙げることができ
る。また溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、水、DMF、DMSO、HMPA等又はこれらの
混合溶媒を例示することができる。該反応におい
て化合物１３の使用量は、化合物６に対して通常
等モル〜過剰量程度、好ましくは５〜10倍モルと
されるのがよく、反応は０〜150℃程度、好まし
くは室温〜100℃で約10分〜30時間を要して行な
われる。 上記により得られる化合物１４と化合物２との
反応は、無溶媒もしくは慣用の不活性溶媒中に
て、室温〜200℃程度、好ましくは60〜120℃にて
行なわれ、通常数時間〜24時間程度で完結する。
用いられる不活性溶媒としては特に限定されず、
反応に悪影響を与えないものであればいずれでも
よい。具体的には上記化合物６と化合物１３との
反応に例示したエーテル類、芳香族炭化水素類、
低級アルコール類、DMF、DMSO、HMPA等を
挙げることができる。また上記反応においては、
必要に応じて反応系内に通常の塩基性化合物を添
加することができる。該塩基性化合物としては、
例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウム等の無機塩基性化合物、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、キノリン等の有機塩基を例示できる。化合物
１４に対する化合物２の使用割合は、通常等モル
〜過剰量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量、
最も好ましくは等モル〜1.2倍モル量程度とされ
る。 かくして得られる一般式（1e）で表わされる化
合物のアシル化反応は、例えば酢酸、プロピオン
酸等の低級アルカン酸、無水酢酸などの低級アル
カン酸無水物、アセチルクロライド、プロピオニ
ルブロマイドなどの低級アルカン酸ハライドなど
のアシル化剤の存在下に行なうことができる。該
アシル化剤として酸無水物又は酸ハライドを用い
る場合には、アシル化反応は塩基性化合物の存在
下に行なわれる。使用される塩基性化合物として
は、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のア
ルカリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピペリジン
などの芳香族アミン化合物などが挙げられる。該
反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行す
るが、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶
媒としては例えばアセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられ
る。アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも
等モル量用いられるが、一般には等モル〜大過剰
量用いるのがよい。また該反応は０〜150℃で進
行するが、一般には０〜80℃で行なうのがよい。
反応は、0.5〜20時間程度で終了する。またアシ
ル化剤として低級アルカン酸のような酸を使用す
る場合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸など
の鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸類
を添加し、好ましくは50〜120℃に反応温度を維
持することによりアシル化反応が有利に進行す
る。斯くして一般式（1f）の化合物が収得され
る。 反応行程式 ６ 〔式中R6〜R10，Ｂ，ｍ及びカルボスチリル骨
格の３位と４位との炭素間結合は前記に同じ。
R1 h〜R5 hは、そのいずれかひとつが基
【式】（Ａは前記に同じ）を示し、他 は水素原子を示すが、R1 hは低級アルキル基であ
つてもよく、R5 hは水酸基、低級アルコキシ基、
低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ
基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基であつ
てもよい。R1 i〜R5 iはそのいずれかひとつが基 （Ａ，Ｂ，R6〜R10及びｍは前記に同じ）を示
し、他は水素原子を示すが、R1 iは低級アルキル
基であつてもよく、R5 iは水酸基、低級アルコキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニル
オキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基
であつてもよい。〕 反応行程式−６で示される方法によれば、一般
式(15)で表わされるカルボキシアルコキシカルボ
スチリル誘導体（以下カルボン酸１５と呼ぶ）と
一般式(16)で表わされるアミンとを通常のアミド
結合生成反応に従つて反応させる。上記反応にお
いてはカルボン酸１５に代えて、そのカルボキシ
基が活性化された化合物を用いることもできる。
上記アミド結合生成反応は、公知の方法、条件を
容易に適用することが出来る。例えば(イ)混合酸無
水物法即ちカルボン酸１５にアルキルハロカルボ
ン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミ
ン１６を反応させる方法、(ロ)活性エステル法即ち
カルボン酸１５をｐ−ニトロフエニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン１６を反応させる方
法、(ハ)脱水縮合法即ちカルボン酸１５にアミン１
６を脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、(ニ)そ
の他の方法としてカルボン酸１５を無水酢酸等の
脱水剤によりカルボン酸無水物としてこれにアミ
ン１６を反応させる方法、カルボン酸１５と低級
アルコールとのエステルアミン１６を高圧高温下
に反応させる方法、カルボン酸１５の酸ハロゲン
化物即ちカルボン酸ハライドにアミン１６を反応
させる方法等を挙げることができる。これらのう
ちで混合酸無水物法及び脱水縮合法が好ましい。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハロ
カルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻
酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。混合
酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応によ
り得られ、これを通常単離することなくアミン１
６と反応させることにより目的とする化合物１ｇ
が製造される。シヨツテン−バウマン反応は塩基
性化合物の存在下に行われる。用いられる塩基性
化合物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣用
の化合物が用いられ例えば、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシ
クロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、１，５
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン（DABCO）等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。該反応
は−20〜100℃好ましくは０〜50℃において行わ
れ、反応時間は５分〜10時間好ましくは５分〜２
時間で行われる。得られた混合酸無水物とアミン
１６の反応は−20〜150℃、好ましくは10〜50℃
において行われ、反応時間は５分〜10時間、好ま
しくは５分〜５時間の条件下に行われる。混合酸
無水物法は一般に溶媒中で行われる。用いられる
溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使
用可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、DMF、DMSO、HMPA等の
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法に
おけるカルボン酸１５とアルキルハロカルボン酸
とアミン１６の使用割合は、通常カルボン酸１５
に対してアルキルハロカルボン酸及びアミン１６
を少なくとも当モルづつ使用されるが、好ましく
はカルボン酸１５に対してアルキルハロカルボン
酸及びアミン１６を１〜１，５倍モル使用しても
よい。 脱水縮合法において使用される脱水剤として
は、特に限定なく通常の脱水剤を使用でき、具体
的には例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）、DCC−Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミド（HOSU）、DCC−Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBT）、DCC−Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミ
ド（HONB）、ジフエニルフオスフオリルアシド
（DPPA）、ジエチルホスリルシアニデート
（DEPC）等が挙げられる。該反応は、前記混合
酸無水物とアミン１６との反応と同様に溶媒中、
上記脱水剤の存在下に−20〜200℃、好ましくは
０〜150℃程度にて通常５分〜20時間程度で行な
われる。カルボン酸１５とアミン１６との使用割
合は、通常カルボン酸１５に対してアミン１６を
少なくとも当モル程度、好ましくは１〜1.5倍モ
ル程度使用すればよい。脱水剤の使用割合として
も特に限定なく、カルボン酸１５に対して通常少
なくとも当モル程度好ましくは１〜1.5倍モル程
度使用すればよい。 前記反応行程式−１において、出発原料とする
一般式(3)の化合物中、ｎが０のもの（一般式
（3a）の化合物）は、例えば下記反応行程式−７
に示す方法により容易に製造することができる。 反応行程式 ７ 〔式中R6〜R9，Ａ，ｍ及びＸは前記に同じ。〕 上記反応式において、化合物９と化合物１７と
の反応は、前記反応行程式−３における化合物８
と化合物９との反応と同様の反応条件を採用でき
る。 また化合物１８と化合物１１との反応は、前記
反応行程式−３における化合物１０と化合物１１
との反応と同様の反応条件を採用できる。 上記反応行程式−７に従う一般式（3a）の化
合物の製造においては、また化合物９と化合物１
７との反応により得られる化合物１８を中間体と
してとり出すことなく、この反応系内に化合物１
１を添加して、三者を同時反応させることも可能
である。 前記反応行程式−６にいおて出発原料とするア
ミン１６は、一部新規化合物を包含し、これは例
えば下記反応行程式−８に示す方法により製造さ
れる。 反応行程式 ８ 〔式中R6〜R10，ｍ，Ｂ及びＸは前記に同じ。〕 上記において化合物３ｂと化合物１９との反応
は、前記反応行程式−１に示す化合物２と化合物
３との脱ハロゲン化水素反応と同様の条件下に行
なうことができる。また、上記において用いる化
３ｂは、前記反応行程式−７に示す方法に従つて
容易に製造することができる。 更に前記反応行程式−１において、出発原料と
する一般式(3)の化合物中、ｎが１のもの（一般式
（3c）の化合物）は、例えば上記反応行程式−８
に示す化合物１６を出発として下記反応行程式−
９に示す方法により容易に製造することができ
る。 反応行程式 ９ 〔式中R6〜R10，Ａ，Ｂ，ｍ及びＸは前記に同
じ。〕 上記化合物１６と化合物２０との反応には、前
記反応行程式−６に示すアミド結合生成反応の条
件が適用できる。 更に本発明化合物１のうち、側鎖の一部を構成
する基Ａが置換基として低級アルカノイルオキシ
基を有する低級アルキレン基であつて、前記一般
式（1f）で示される以外の化合物は、同基Ａが置
換基として水酸基を有する低級アルキレン基であ
る対応する化合物をアシル化することによつても
製造することができる。該アシル化反応は、前記
反応行程式−６に示す一般式（1e）の化合物のア
シル化反応と同様の条件下に実施できる。 斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物
のうち塩基性基を有する化合物は、薬理的に許容
し得る酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体
的には硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸
等を例示できる。 斯くして得られた化合物は通常用いられている
分離手段により容易に単離、精製される。斯かる
分離手段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフイー、プレパラテイプ薄層ク
ロマトグラフイー等を例示できる。 上記一般式(1)で表わされる化合物は、光学異性
体の形態をとり得るものであり、本発明ではかか
る光学異性体をも当然に利用できるものである。 上記化合物はそのままであるいは慣用の製剤担
体と共に、本発明薬剤として動物及び人に投与す
ることができる。投与単位形態としては特に限定
がなく必要に応じ適宜選択して使用される。斯か
る投与単位形態として錠剤、顆粒剤、経口用溶液
等の経口剤、注射剤等の非経口剤等を例示でき
る。投与されるべき有効成分の量としては特に限
定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには１日当り体重１Kg当り
0.06〜10mgとするのがよい。また投与単位形態中
に有効成分を１〜500mg含有せしめるのがよい。 上記錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従つて製造される。即ち錠剤は有効成分
化合物（一般式(1)の化合物又はその塩）をゼラチ
ン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、
賦形される。カプセル剤は有効成分化合物を不活
性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセル等に充填される。
シロツプ剤もしくはエリキシア剤は有効成分化合
物を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびプロピルパ
ラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合し
て製造される。また非経口剤も常法に従つて製造
される。即ち非経口投与用薬剤は有効成分化合物
を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好ま
しい担体は水または塩水である。所望の透明度、
安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は、
役１〜500mgの有効成分を水及び有機用材に溶解
し且つ分子量が200〜5000であるポリエチレング
リコールに溶解して製造される。斯かる液剤には
ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチル
セルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール等の潤滑剤が含有されるのが好まし
い。さらには上記液剤中には、ベンジルアルコー
ル、フエノール、チメロサール等の殺菌剤および
防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウ
ム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が
含まれていてもよい。また安定性を高めるために
非経口投与薬剤は、充填後冷凍され、この分野で
公知の凍結乾燥技術により水を除去することがで
きる。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製す
ることができる。 以下有効成分化合物を用いた本発明の製剤例を
挙げる。 錠剤の調製 それぞれ５mgの５−｛２−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ〕エトキシ｝カルボスチリルを含有する経口
使用のための1000錠が次の処方によつて調製され
る。 配 合 量（ｇ） ５−｛２−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシル〕エトキ
シ｝カルボスチリル ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ ５−｛２−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕エトキシ｝
カルボスチリル、乳糖、コーンスターチ及び結晶
セルローズを十分混合し、メチルセルローズの５
％水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に通して注
意深く乾燥する。乾燥した顆粒は200メツシユの
篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して
錠剤にプレスされる。 カプセル剤の調製 それぞれ10mgの６−｛２−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ〕エトキシ｝カルボスチリルを含有する経口
使用のための1000個の２片硬質ゼラチンカプセル
が次の処方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ６−｛２−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕エトキシ｝
カルボスチリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分攪拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。 配 合 量（ｇ） ５−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシプロポキシ｝
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品）分子
量：4000 0.9 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を40℃まで
冷却し、５−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メト
キシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕プ
ロポキシ｝−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートをその溶液中に溶解した。次に
その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調
製し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌
過することにより滅菌した。 カプセル剤の調製 それぞれ10mgの５−｛３−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ〕プロポキシ｝−８−プロポキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを含有する経口使用のた
めの1000個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処
方によつて調製される。 配 合 量（ｇ） ５−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕プロポキ
シ｝−８−プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分攪拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用ゼラチンカプセルに充填する。 錠剤の調製 それぞれ５mgの６−｛３−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ〕−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを含有する経口使用のため
の1000錠を次の処方によつて調製する。調製法は
前記錠剤の調製法に従つた。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕−２−ヒド
ロキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルーズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ カプセル剤の調製 それぞれ10mgの６−｛３−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ〕−２−アセトキシプロポキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを含有する経口使用のため
の1000個の２片硬質ゼラチンカプセルが、前記カ
プセル剤の調製と同様にして調製される。 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕−２−アセ
トキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 注射剤の調製 非経口投与に適する滅菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。調製方法は前記注射剤の調製
法に従つた。 配 合 量（ｇ） ６−｛４−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキ
シブトキシ｝カルボスチリル １ ポリエチレングリコール（日本薬局方品）分子
量：4000 0.9 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） カプセル剤の調製 それぞれ10mgの６−｛４−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（２−メチルチオ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシ〕ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルを含有する経口使用のための1000個の２
片硬質ゼラチンカプセルを次の処方によつて調製
する。調製法は、前記カプセル剤の調製法に従つ
た。 配 合 量（ｇ） ６−｛４−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−メチルチオフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕ブトキ
シ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 錠剤の調製 それぞれ５mgのＮ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボ
キシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミドを含有する
経口使用のため1000錠が次の処方によつて調製さ
れる。調製は前記錠剤の調製法に従つた。 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル｝
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミド ５ 乳糖（日本薬局方品） 50 コーンスターチ（日本薬局方品） 25 結晶セルローズ（日本薬局方品） 25 メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5 ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ カプセル剤の調製 それぞれ10mgのＮ−｛２−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミドを含有する
経口使用のための1000個の２片硬質ゼラチンカプ
セルが次の処方によつて調製される。調製法は前
記カプセル剤の調製法に従つた。 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−
Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。調製法は、前記注射剤の調製
法に従つた。 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル｝
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（３，４−ジヒドロ
カルボスチリル−６−イル）オキシプチルアミド
１ ポリエチレングリコール（日本薬局方品）分子
量：4000 0.3 塩化ナトリウム（日本薬局方品） 0.9 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（日本薬局方品） 0.4 メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1 メチル−パラベン（日本薬局方品） 0.18 プロピル−パラベン（日本薬局方品） 0.02 注射用蒸留水 100（ml） カプセル剤の調製 それぞれ10mgのＮ−〔２−（１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−フエニルピリジン−３−カルボキシ）エチル〕
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチル
オキシ）ブチルアミドを含有する経口使用のため
の1000個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方
によつて調製される。調製法は前記カプセル剤の
調製法に従つた。 配 合 量（ｇ） Ｎ−〔２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−フエニルピリ
ジン−３−カルボキシ）エチル〕−Ｎ−シクロヘ
キシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチ
ルアミド 10 乳糖（日本薬局方品） 80 澱粉（日本薬局方品） 30 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ 以下本発明有効成分化合物の薬理試験結果を挙
げる。 ＜薬理試験 １＞ 血小板凝集抑制作用を木村等の方法に準じてプ
レートレツトアグレゲーシヨントレーサーモデル
PAT−6M（Platelet Aggregation Tracer
Model PAT−6M；二光バイオサイエンス社製）
を用いて測定した〔医学のあゆみ、第114巻、第
９号、p718〜727、昭和55年８月30日及び
Nature927〜929（1962年）参照〕。すなわち、血
液試料として、兎より採取し3.8％クエン酸３ナ
トリウム溶液（「テトラート」、ミドリ十字社製）
と全血液の混合物でその混合比率は１：９（容量
比）である試料を利用した。該試料を1000rpm
（200Xｇ）で10分間遠心分離して、血小板濃度の
高い血漿（platelet rich plasma、（PRP）〕を得
た。得られたPRPを分離し、残りの血液試料を
3000rpm（2000Xｇ）で15分間さらに遠心分離し
て血小板濃度の低い血漿〔platelet poor plasma
（PRP）〕を得た。 前記PRP中に含まれる血小板の数をブレツチ
ヤー・クロンカイト法（Brecher Clonkite
Method）〔J.Appl.Physiol.，３，365〜367
（1950）〕で測定し、PRPをPPPで希釈して
600000／μlの血小板を含むPRP試料を調製した。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する
溶液2μlに、上記で調製したPRPの試料0.2mlを加
え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入れた。
次に該混合物に凝集誘発剤としてADP溶液また
はコラーゲン溶液を20μl加えた。この混合物の透
過度を測定し、透過度の変化を攪拌器の回転速度
1100rpmにて凝集計を用いて測定した。この試験
においてADP溶液としてはオーレン・ベロナー
ル緩衝液（pH7.35）を、濃度が7.5×10-5Ｍにな
るように調製して用いた。またコラーゲン溶液と
しては、コラーゲン（Collagen reagent Horm
；Horm社製）を生理食塩水で200μｇ／mlとな
るように調製して用いた。 血小板凝集抑制作用は、コントロールの凝集率
に対する阻止率（％）として測定した。凝集率は
下式に従い計算した。 凝集率（％）＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 ここでａ：PRPの透過度 ｂ：PPPの透過度 ｃ：試験化合物及び凝集誘発剤を含有す
るPRPの透過度 この時、コントロールの凝集率をＡ、試験化合
物の凝集率をＢとすると、試験化合物の阻止率
（％）は、以下の式によつて表わされる。 阻止率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 コラーゲンで誘発した兎の血小板凝集に対する
抑制作用を第１表に、ADPで誘発した兎の血小
板凝集に対する抑制作用を第２表に夫々示す。尚
試験化合物は以下の通りである。
【表】 スチリル
【表】 スチリル
【表】 ルアミド
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 ＜薬理試験 ２＞ 冠血流量を矢倉らの方法（日薬理誌第57巻380
〜391頁（1961）及び平らの方法〔Clin.Exp.
Pharmacol.Physiol.，Vol ６，301〜316頁
（1976）〕に従い測定し。すなわち、ペントバルビ
タールのナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投与によ
り麻酔を行なつた体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬を
背位に固定し、人工呼吸下にて開胸を行ない、ヘ
パリン処理（500U／Kg、１時間毎に100U／Kgの
追加投与）した後、以下の実験を行なつた。 １ 動脈内投与 ガラス製カニユーレを右頸動脈より左冠状動脈
開口部へ挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を
作成する。冠血流量は観血的血流プローブを体外
循環路に装着し、電磁血統計にて測定した。試験
化合物は、同じく体外循環路に作成し分枝よりマ
イクロシリンジを用いて投与し、冠血流量の増加
量を求めた。同様にアデノシン30μｇ又は100μｇ
を投与して、その冠血流量増加量を求め、その値
の大きい方を100％として、試験化合物の冠血流
量増加作用（％）を算出した。結果を第３表に示
す。 ２ 静脈内投与 右心耳より冠状静脈洞へモラビツツカニユーレ
を挿入し、流出する静脈血を右頸静脈へ還流さ
せ、途中に装着した観血的血流プローブにより電
磁血流計にて血流量を測定した。左心室前壁に心
収縮力ピツクアツプを装着して心収縮力を、大腿
動脈より血圧を、またその脈波より心拍数を夫々
測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入したカ
ニユーレより投与した。試験化合物投与による冠
血流量増加量を第４表に示す。尚、第３表及び第
４表において試験化合物は、前記＜薬理試験１＞
におる供試化合物No.にて表示する。
【表】
【表】
【表】
【表】 以下、本発明に利用する有効成分化合物の製造
例を実施例として、また該化合物を得るための原
料化合物の製造例を参考例として挙げる。 参考例 １ 水酸化カリウム4.2ｇをメタノール200mlに溶解
し、これに５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル10ｇを加え還流下に２−ブロムエタ
ノール10ｇを滴下する。滴下終了後４時間還流
し、濃縮後残渣に水を加えて不溶物を取する。
水洗後メタノールより再結晶して無色針状晶の５
−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル2.1ｇを得る。 mp 176〜178℃ 上記と同様にして、下記化合物を得る。 ５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−８−プロペニ
ルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン） mp 80〜81.5℃ ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル 無色針状晶（含水メタノール） mp 153〜155℃ ６−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル 無色針状晶 mp 132〜133℃ 参考例 ２ ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル２ｇ及びトリエチルアミン２
mlを50mlのクロロホルムに加え、ジケテン１ｇを
これに滴下する。室温で２日攪拌後不溶物を去
し、液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（溶出液、クロロホルム）にて精製し、濃縮
後クロロホルム−エーテルより再結晶して無色針
状晶の５−（２−アセトアセトキシエトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル1.5ｇを得る。 mp 134.5〜135.5℃ 上記と同様にして５−（３−アセトアセトキシ
プロポキシ）−８−プロペニルオキシ−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得る。 無色粉末状晶（クロロホルム−ヘキサン） mp 66〜67℃ 参考例 ３ エタノール30mlに６−（２−アセトアセトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｇ及び３−
ニトロベンズアルデヒド１ｇを加え、外部氷冷下
にピペリジン0.1mlを加えて３日間室温にて攪拌
する。濃縮後エーテルを加えて析出物を取し、
クロロホルム−エーテルより再結晶して６−｛２
−〔２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセト
キシ〕エトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル1.3ｇを得る。淡黄色粉末状晶 NMR：δ（CDCl3）＝2.45（3H，ｓ）、2.46〜
2.70（2H，ｍ）、2.75〜3.00（2H，ｍ）、4.00〜
4.27（2H，ｍ）、4.47〜4.65（2H，ｍ）、6.50〜
6.70（3H，ｍ）、7.25〜7.70（3H，ｍ）、7.95〜
8.30（3H，ｍ）ppm 参考例 ４ ３−ニトロベンズアルデヒド10ｇ及び２−クロ
ロエチルアセトアセテート11ｇをトルエン100ml
に溶解し、氷冷下に塩酸ガス２時間吹き込む。室
温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホ
ルムを留去し残渣をイソプロパノールより再結晶
して無色針状晶の２−クロロエチル−２−（３−
ニトロペンジリデン）アセトアセテート10ｇを得
る。mp95〜97℃ 参考例 ５ 前記参考例３と同様にして得３−クロロプロピ
ル−２−（３−ニトロペンジリデン）アセトアセ
テート25ｇ及びメチル３−アミノクロトネート10
ｇをメタノール100mlに加え４時間還流し一夜放
冷する。析出した沈殿を取しイソプロパノール
より再結晶して黄色プリズム状晶の３−クロロプ
ロピル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート22.7ｇを得る。 mp 144〜145℃ 参考例 ６ Ｏ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.2
ｇ、４−クロロブチルアセトアセテート14.6ｇ及
びメチル３−アミノクロトネート8.8ｇをイソプ
ロパノール50mlに加え、４時間加熱還流する。濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液；クロロホルム）にて精製して、18.2
ｇの黄色油状物の４−クロロブチル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２
−トリフルオロメチルフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレートを得る。該化合物は下記
NMRにより構造決定された。 NMR（CDCl3）δ ppm； 1.47〜1.87（4H，ｍ） 2.23（6H，ｄ，Ｊ＝2Hz） 3.23〜3.50（2H，ｍ） 3.50（3H，ｓ） 3.80〜4.20（2H，ｍ） 5.37〜5.53（1H，ｍ） 5.70（1H，brs） 6.97〜7.60（4H，ｍ） 参考例 ７ 金属マグネシウム2.8ｇ、２−ブロモ−α，α，
α−トリフルオロトルエン25ｇ及びエーテル120
mlより調整したグリニアール試薬に、Ｎ−メチル
ホルムアニリド15ｇを滴下する。３時間放置後反
応混合物に、氷冷下、希硫酸を滴下する。エーテ
ル層を分取し、飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。減圧
蒸留で精製して、２−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド13.2ｇを得る。 bp 62〜65℃（17mmＨｇ） 参考例 ８ ２−メチルメルカプトベンジルクロライド18ｇ
及びヘキサミン30ｇをクロロホルム20mlに加え２
時間還流する。濃縮後、残渣に29％塩酸100mlを
加え２時間還流する。冷後、クロロホルム抽出
し、飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄後、濃縮する。減圧蒸留で精製して２−メチル
メルカプトベンズアルデヒド9.0ｇを得る。bp143
〜147℃（15mmＨｇ） 参考例 ９ ２−ホルミル安息香酸６ｇ及び炭酸カリウム６
ｇをDMF30mlに加え、室温攪拌下、これにヨウ
化メチル６ｇを滴下する。一夜室温で攪拌後、濃
縮し残渣をクロロホルムで抽出し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精
製して、メチル ２−ホルミルベンゾエート３ｇ
を得る。 bp95℃（0.5mmＨｇ） 参考例 10 メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カ
ルボキシ−５−カルボキシレート３ｇを
HMPA10ml及び30％水酸化ナトリウム1.2ml中に
溶解し、エピブロモヒドリン1.4mlを加え、室温
で終夜攪拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をジエチ
ルエーテルで結晶化してメチル β，γ−エポキ
シプロピル ２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート2.6ｇを得る。 参考例 11 ３−ニトロベンズアルデヒド10ｇ及び２−クロ
ロエチルアセトアセテート11ｇをトルエン100ml
に溶解し、氷冷下に塩酸ガスを２時間吹き込む。 室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホ
ルム抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロ
ロホルムを留去し残渣をイソプロパノールより再
結晶して無色針状晶の２−クロロエチル２−（３
−ニトロベンジリデン）アセトアセテート10ｇを
得る。 mp95〜97℃ 参考例 12 前記参考例11と同様にして得た２−クロロエチ
ル２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテ
ート25ｇ及びメチル３−アミノクロトネート10ｇ
をメタノール100mlに加え、４時間還流し、一夜
放冷する。析出した沈殿を取し、イソプロパノ
ールより再結晶して、黄色プリズム状晶の２−ク
ロロエチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート22.7ｇを得る。
mp144〜145℃ 参考例 13 ２−クロロエチルメチル１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート４ｇ及び
シクロヘキシルアミン６mlをトルエン70mlに加え
10時間還流する。冷後沈殿を去した後、液を
濃縮し、残渣をクロロホルム抽出する。５％塩酸
水溶液、２％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後
シリカゲルカラムクロマト（溶出液、クロロホル
ム−メタノール、20：１）にて精製してＮ−シク
ロヘキシルアミノエチルメチル１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート1.0ｇを
得る。 黄色針状晶 mp84〜87℃ 参考例 14 DMF100mlにＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミド7.45ｇおよびトリエチルアミ
ン0.5mlを加え、油浴にて80〜90℃に加熱し、こ
れにジケテン1.8ｇを滴下し、滴下終了後１時間
同温度で攪拌する。濃縮後シリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム：メタノール＝50：１）にて
精製、溶媒を真空で留去して褐色油状のＮ−（２
−アセトアセトキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシ
ル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド6.33ｇを得る。 NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.8〜1.9（10H，ｍ）、1.95〜2.35（2H，ｍ）、
2.20（3H，ｓ）、2.40〜2.67（2H，ｍ）、3.33
（2H，ｓ）、3.40（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、3.40
〜3.70（1H，ｍ）、3.97（2H，ｔ，Ｊ＝
6.5Hz）、4.13（2H，ｔ，Ｊ＝６，６Hz）、
6.60（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz）、6.89（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz）、7.03（1H，dd，J1＝9.0Hz，J2＝
２Hz）、1.27（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）、7.60
（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz）、12.5（1H，bs） 参考例 15 ピリジン10mlに３−ニトロベンズアルデヒド
0.9ｇ及びＮ−（２−アセトアセトキシエチル）−
Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド2.7ｇを加え90〜100℃に29
時間加熱する。濃縮後クロロホルム抽出し、飽和
硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲル
カラムクロマト（100：１クロロホルム：メタノ
ールで溶出）にて精製、真空で乾燥し褐色油状の
Ｎ−｛２−〔２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
トアセトキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
0.2ｇを得る。 NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.8〜1.9（10H，ｍ）、1.95〜2.35（2H，ｍ）、
2.40〜2.67（2H，ｍ）、2.43（3H，ｓ）、3.45
（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、3.40〜3.70（1H，
ｍ）、3.97（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、4.33（2H，
ｔ，Ｊ＝6.5Hz）6.60（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz）、
6.89（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、7.03（1H，dd，
J1＝9.0Hz，J2＝２Hz）、7.27（1H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz）、7.50（1H，ｓ）、7.45〜7.83（3H，
ｍ）、8.10〜8.33（2H，ｍ）、12.5（1H，bs） 参考例 16 ２−シクロヘキシルアミノエチルメチル１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート１ｇをアセトン20mlに加えこれに炭酸カリウ
ム0.34ｇ、水１mlを加え外部氷冷攪拌下、４ーク
ロロブチリルクロリド0.35ｇのアセトン溶液を滴
下、滴下終了後氷冷下１時間、室温で３時間攪拌
する。濃縮後クロロホルム抽出し、0.5N−水酸
化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮、残渣をシリカゲルカ
ラムトクロマト（溶出液クロロホルム）にて精
製、真空で乾燥し黄色油状の２−〔Ｎ−（４−クロ
ロブチリル）−Ｎ−シクロヘキシル〕アミノエチ
ルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−
ジカルボキシレート0.5ｇを得る。 NMR（CDCl3）δ（ppm） 0.8〜1.90（10H，ｍ）、1.90〜2.20（2H，ｍ）、
2.27（6H，ｓ）、2.40（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz）、
3.20〜3.70（5H，ｍ）、3.55（3H，ｓ）、4.03
（2H，ｔ，Ｊ＝6.9Hz）、5.00（1H，ｓ）、6.65
（1H，bs）、7.25（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz）、7.53
（1H，dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.0Hz）、7.87（1H，
dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.0Hz）、7.98（1H，ｔ，
Ｊ＝2.0Hz） 実施例 １ ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル1.6ｇ及び炭酸カリウム1.5ｇをDMF30mlに加
え80〜90℃に加熱し、これに３−ヨードプロピル
メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−
ジカルボキシレート５ｇのDMF溶液30mlを滴下
する。滴下終了後、５時間同温度で攪拌後、濃縮
し、残渣をクロロホルム抽出し、水、0.5N水酸
化ナトリウム水溶液、５％塩酸水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液：クロロホルム−メタノール＝100：１）
にて精製する。含水メタノールより再結晶して８
−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ〕プロポキシ｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル2.9ｇを得る。 黄色板状晶 mp167〜167.5℃ 実施例 ２〜48 前記実施例１と同様にして下記第５表に記載の
実施例No.２〜48の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例30の化合物 NMR(1)； δ（CDCl3中）＝1.30〜2.15（8H，ｍ）、2.30
（6H，ｓ）、2.33〜2.55（2H，ｍ）、2.70〜3.00
（2H，ｍ）、3.23（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.53
（3H，ｓ）、3.75（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、4.03
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、4.10〜4.30（1H，ｍ）、
5.00（1H，ｓ）、6.10（1H，bs）、6.20（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、6.83（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
7.10〜8.05（5H，ｍ）ppm 実施例34の化合物 NMR(2)； δ（CDCl3中）＝2.25（3H，ｍ）、2.29（3H，
ｓ）、2.30〜2.90（4H，ｍ）、3.53（3H，ｓ）、
3.50〜3.90（2H，ｍ）、3.90〜4.30（3H，ｍ）、
5.00（1H，ｓ）、6.50（3H，bs）、6.70（1H，
bs）、7.00〜8.00（4H，ｍ）、8.81（1H，bs）
ppm IR(2)； νKB〓＝3340（ｍ）、3100（ｗ）、2950（ｗ）、1690
（sh.）、1680（ｓ）、1630（sh.）、1530（ｓ）、
1510（ｓ）、1350（ｓ）cm-1 実施例35の化合物 NMR(3)； δ（CDCl3中）＝2.00（3H，ｓ）、2.27（3H，
ｓ）、2.30（3H，ｓ）、2.50（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、2.84（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.89（3H，
ｓ）、3.83（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.23（2H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）、5.00（1H，ｓ）、5.10〜5.30
（1H，ｍ）、6.40〜6.70（3H，ｍ）、6.74（1H，
bs）、7.10〜8.00（4H，ｍ）、8.96（1H，bs）
ppm IR(3)； νKB〓＝3350（ｍ）、3100（ｗ）、2980（ｗ）、2960
（ｗ）、1745（ｍ）、1690（ｓ）、1680（ｓ）、1630
（sh.）、1530（ｓ）、1510（ｓ）、1350（ｓ）cm-1 実施例36の化合物 NMR(4)； δ（DMSO中）＝2.25（3H，ｓ）、2.27（3H，
ｓ）、3.47（3H，ｓ）、3.70〜4.10（5H，ｍ）、
4.93（1H，ｓ）、6.41（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
6.90〜8.00（8H，ｍ）、8.97（1H，bs）ppm IR(4)； νKB〓＝3350（ｍ）、3100（ｗ）、2980（ｗ）、1690
（sh.）、1660（ｓ）、1620（ｓ）、1530（ｓ）、
1350（ｓ）cm-1 実施例37の化合物 NMR(5)； δ（CDCl3中）＝2.27、2.30（3H，eachs）、
2.27（3H，ｓ）、2.30（3H，ｓ）、3.55（3H，
ｓ）、3.90（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、4.25（2H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）、4.97（1H，ｓ）、5.10〜5.30
（1H，ｍ）、6.35（1H，bs）、6.61（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、6.70〜8.00（8H，ｍ）、12.33
（1H，bs）ppm IR(5)； νKB〓＝3340（ｗ）、3100（ｗ）、2980（ｗ）、1745
（ｍ）、1690（sh.）、1670（ｓ）、1635（ｓ）、
1530（ｓ）、1350（ｓ）cm-1 尚第６表においてDMFはジメチルホルムアミ
ドを、−Ｏ−THPは２−テトラヒドロピラニルオ
キシ基を意味する。 実施例 49 ５ー（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル2.0ｇ、５ーメトキシカル
ボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸3.3ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミ
ド2.1ｇをDMF50mlに加え80〜90℃に５時間加熱
する。冷後、沈殿を去し濃縮後残渣をクロロホ
ルム抽出する。1N−水酸化ナトリウム及び飽和
食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥濃縮後、
シリカゲルカラムクロマト（溶出液、50：１クロ
ロホルム−メタノール）で精製、クロロホルム−
イソプロピルエーテルから再結晶して黄色粉末状
晶の５−｛２−〔２，６−ジメチル−５−メトキシ
ルカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕エトキ
シ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル0.5ｇを得
る。 mp262〜263.5℃ 実施例 50 前記実施例49と同様にして、前記実施例No.２，
４〜８，11〜14，16，24，26〜29，32及び33〜48
の化合物を得る。 実施例 51 ６−｛２−〔２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセトキシ〕エトキシ｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル1.3ｇ及びメチル ３−アミノク
ロトネート0.5ｇをピリジン10mlに加え８時間還
流する。濃縮後残渣をクロロホルムで抽出し飽和
硫酸水素カリウム及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマト（溶出液；クロロホルム−メタノ
ール＝100：１）にて精製後、クロロホルム−エ
ーテルより再結晶して６−｛２−〔２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシ〕エトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル0.92ｇを得る。 淡黄色粉末状晶 mp172.5〜174℃ 実施例 52 前記実施例51と同様にして、前記実施例No.１〜
25及び27〜48の化合物を得る。 実施例 53 ５−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕プロポキ
シ｝−８−（２−テトラヒドロピラノキシ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル15ｇをテトラヒドロ
フラン100ml、水30mlの混合液に加え10％塩酸２
mlを加え室温で一夜攪拌する。濃縮後クロロホル
ム抽出し飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣にエー
テルを加え不溶物を取し、含水メタノールから
再結晶して黄色柱状晶の５−｛３−〔２，６−ジメ
チル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボキシ〕プロポキシ｝−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル8.9ｇを得る。 mp193.5〜194℃ 実施例 54 ５−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕プロポキ
シ｝−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル2.7ｇ、炭酸カリウム0.7ｇ及び臭化プロ
ピル0.74ｇをアセトン30mlに加え３時間還流す
る。濃縮後残渣をクロロホルム抽出し1N−水酸
化ナトリウム水溶液と振り、生成する沈殿を去
する。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濃縮後残渣をシリカゲルカラム
クロマト（溶出液；クロロホルム−メタノール＝
100：１）にて精製し、濃縮後残渣をメタノール
から再結晶して５−｛３−〔２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキ
シ〕プロポキシ｝−８−プロポキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル0.8ｇを得る。 淡黄色プリズム状晶 mp150.5〜152.0℃ 実施例 55 実施例54と同様にして、前記実施例No.３，９，
15及び24の化合物を得る。 実施例 56 ６−（４−アセトアセトキシブトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル3.2ｇ、２−メチルメ
ルカプトベンズアルデヒド1.5ｇ及びメチル３−
アミノクロトネート1.2ｇをイソプロパノール20
mlに加え、８時間加熱還流する。濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；
クロロホルム：メタノール＝50：１）にて精製す
る。残渣に50％含水メタノールを加え、室温で２
日攪拌して結晶化させる。含水メタノールより再
結晶して淡黄色針状晶の６−｛４−〔２，６−ジメ
チル−５−メトキシカルボニル−４−（２−メチ
ルチオフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ〕ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル1.2ｇを得る。 mp90〜92℃ 実施例 57 メチル β，γ−エポキシプピル ２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート３
ｇ、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル1.25ｇ及び炭酸カリウム1.1ｇのDMF30ml
溶液を100〜120℃で４時間加熱攪拌する。DMF
を留去し水を加えクロロホルム抽出する。水洗、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液；クロロホルム→
クロロホルム：メタノール＝50：１）で精製後、
クロロホルム→イソプロピルエーテルより再結晶
して黄色粉末状の６−｛３−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ｝−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル1.2ｇを得る。該化合物は
下記NMRによりその構造を決定した。 NMRδ（CDCl3）ppm；2.25（3H，ｍ）、2.29
（3H，ｓ）、2.30〜2.90（4H，ｍ）、3.53（3H，
ｓ）、3.50〜3.90（2H，ｍ）、3.90〜4.30（3H，
ｍ）、5.00（1H，ｓ）、6.50（3H，bs）、6.70
（1H，bs）、7.00〜8.00（4H，ｍ）、8.81（1H，
bs） 実施例 58 実施例57よ同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例36の化合物を得る。 実施例 59 ６−｛３−〔２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ〕−２−ヒド
ロキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル0.8ｇのピリジン３ml溶液に、無水酢酸0.3
mlを加え、室温で終夜攪拌する。水を加え、酢酸
エチルで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し
てクロロホルム−イソプロピルエーテルより再結
晶して、黄色粉末状の６−｛３−〔２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシ〕−２−アセトキシプロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル0.4ｇを得る。該化合
物は下記NMRによりその構造を決定した。 NMR δ（CDCl3）ppm；2.00（3H，ｓ）、
2.27（3H，ｓ）、2.30（3H，ｓ）、2.50（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.84（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、
3.89（3H，ｓ）、3.83（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、
4.23（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、5.00（1H，ｓ）、
5.10〜5.30（1H，ｍ）、6.40〜6.70（3H，ｍ）、
6.74（1H，bs）、7.10〜8.00（4H，ｍ）、8.96
（1H，bs） 実施例 60 実施例59と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例37の化合物を得る。 実施例 61 クロロホルム20mlにDBU0.44ｇ及び４−（６−
カルボスチリルオキシ）酪酸0.6ｇを溶解し、氷
冷下にクロロギ酸イソブチル0.36ｇを滴下する。
同温度で２時間攪拌後Ｎ−シクロヘキシルアミノ
エチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート１ｇを加え、室温で一夜
攪拌する。沈殿を去し、液を５％塩酸水溶
液、２％水酸化ナトリウム水溶液次いで飽和食塩
水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後
シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタ
ノール＝50：１）にて精製後含水メタノールから
再結晶しＮ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エ
チル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボス
チリルオキシ）ブチルアミド0.4ｇを得る。 黄色粉末状晶 元素分析値 C37H42N4O9として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.71 6.16 8.16 分析値（％） 64.35 6.12 8.06 IR（KBγ）：第１図に示す。 NMR（90MHz、CDCl3、Zero、Ref、TMS） ：第２図に示す。 実施例 62〜66 実施例61と同様にして下記第６表に示す実施例
62〜66の化合物を得る。第６表には上記実施例61
の化合物も併記する。
【表】 尚第６表においてIPEはイソプロピルエーテル
を示し、IR及びNMRの測定条件は前記実施例61
のそれらと同一である。 また上記第６表記載の各化合物の元素分析値の
測定結果を、下記第７表に示す。
【表】 実施例 67 DMF20mlに４−（３，４−ジヒドロ−６−カル
ボスチリルオキシ）酪酸1.2ｇ、２−シクロヘキ
シルアミノエチルメチル１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート2.0ｇ及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド1.1ｇを加えて60
℃で４時間攪拌する。冷後沈殿を去し、液を
濃縮後シリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノール＝50：１）にて精製後、クロロホ
ルム−イソプロピルエーテルより再結晶してＮ−
｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−
シクロヘキシル−４−（３，４−ジヒドロ−６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミド0.4ｇを得
る。該化合物は、前記実施例62の化合物と同一の
物性を示した。 実施例 68 前記実施例67と同様にして前記実施例61及び63
〜66の化合物を得る。 実施例 69 ６−ハイドロキシカルボスチリル1.6ｇ、炭酸
カリウム1.5ｇをDMF30mlに加え80〜90℃に加
熱、これに２−〔Ｎ−（４−クロロブチリル）−Ｎ
−シクロヘキシル〕アミノエチルメチル１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−カルボキシレート
６ｇのDMF溶液を滴下、滴下終了後６時間同温
度で攪拌する。濃縮後クロロホルム抽出し水、
0.5N−水酸化ナトリウム、５％塩酸及び飽和食
塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム−メタノール＝50：１）にて精製する。含水
メタノールから再結晶してＮ−｛２−〔１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３
−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
0.3ｇを得る。 該化合物は、前記実施例61の化合物と同一の物
性を示した。 実施例 70 前記実施例69と同様にして、前記実施例62〜66
の化合物を得る。 実施例 71 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（２−ニトロフエニル）
ピリジン−３−カルボン酸3.0ｇ、Ｎ−（２−ハイ
ドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６
−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド3.8ｇ及
びDCC2.1ｇをDMF30mlに加え60℃に２時間加熱
する。冷後過し液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール
＝50：１）にて精製、クロロホルム−イソプロピ
ルエーテルより再結晶してＮ−｛２−〔１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（２−ニトロフエニル）ピリジン−３
−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
0.3ｇを得る。 該化合物は、前記実施例64の化合物と同一の物
性を示した。 実施例 72 前記実施例71と同様にして、前記実施例61〜
63，65及び66の化合物を得る。 実施例 73 メタノール20mlにＮ−｛２−〔２−（３−ニトロ
ベンジリデン）アセトアセトキシ〕エチル｝−Ｎ
−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミド３ｇ、３−アミノクロトン酸
メチル0.6ｇを加え15時間加熱還流する。濃縮後
残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム
−メタノール50：１）にて精製する。含水メタノ
ールより再結晶して黄色粉末状のＮ−｛２−〔１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−３−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキ
シル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチル
アミド0.3ｇを得る。該化合物は前記実施例61と
同一の物性を示した。 実施例 74 前記実施例73と同様にして、前記実施例62及び
63の化合物を得る。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例61で得られる化合物のIRスペ
クトル図、第２図は該化合物のNMRスペクトル
図、第３図は実施例62で得られる化合物のIRス
ペクトル図、第４図は該化合物のNMRスペクト
ル図、第５図は実施例63で得られる化合物のIR
スペクトル図、第６図は該化合物のNMRスペク
トル図、第７図は実施例64で得られる化合物の
IRスペクトル図、第８図は実施例65で得られる
化合物のIRスペクトル図、第９図は該化合物の
NMRスペクトル図、第１０図は実施例66で得ら
れる化合物のIRスペクトル図及び第１１図は該
化合物のNMRスペクトル図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1〜R5のいずれかひとつは、以下の側
    鎖を示し、他は水素原子を示す。またR1は低級
    アルキル基であつてもよく、R5は水酸基、低級
    アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級ア
    ルキニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニル
    オキシ基を示してもよい。カルボスチリル骨格の
    ３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結
    合を示す。 側鎖； （R6〜R8は夫々低級アルキル基を、R9はニト
    ロ基、置換基としてハロゲン原子を有することの
    ある低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
    キシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ
    カルボニル基を、ｍは０又は１〜３の整数を、Ａ
    は置換基として水酸基又は低級アルカノイルオキ
    シ基を有することのある低級アルキレン基を、
    R10は低級アルキル基又はシクロアルキル基を、
    Ｂは低級アルキレン基を、またｎは０又は１を
    夫々示す。）］ で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩の
    少なくとも１種を有効成分として含有することを
    特徴とする血栓症予防及び治療乃至冠循環改善
    剤。
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