JPH0318634B2 - - Google Patents

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JPH0318634B2
JPH0318634B2 JP15409082A JP15409082A JPH0318634B2 JP H0318634 B2 JPH0318634 B2 JP H0318634B2 JP 15409082 A JP15409082 A JP 15409082A JP 15409082 A JP15409082 A JP 15409082A JP H0318634 B2 JPH0318634 B2 JP H0318634B2
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JP
Japan
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group
compound
dimethyl
reaction
nitrophenyl
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JP15409082A
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JPS5962585A (ja
Inventor
Tatsuyoshi Tanaka
Kazuyoshi Ei
Shigeharu Tamada
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to ES525346A priority patent/ES8502686A1/es
Priority to US06/528,887 priority patent/US4564619A/en
Priority to CA000435962A priority patent/CA1252469A/en
Priority to GB08323542A priority patent/GB2127402B/en
Priority to KR1019830004144A priority patent/KR910000181B1/ko
Priority to FR8314115A priority patent/FR2532648B1/fr
Priority to NL8303066A priority patent/NL8303066A/nl
Priority to SE8304737A priority patent/SE455503B/sv
Priority to IT67922/83A priority patent/IT1193145B/it
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Priority to ES532538A priority patent/ES8506697A1/es
Priority to ES532536A priority patent/ES532536A0/es
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は新芏なカルボスチリル誘導䜓に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導䜓は、文献未茉の
新芏化合物であり、䞋蚘䞀般匏(1)で衚わされる。 〔匏䞭は氎玠原子又は䞋蚘基 を瀺す。䞊蚘基においおR3R4及びR5は䜎玚ア
ルキル基を、は䜎玚アルキレン基を瀺す。R1
は氎玠原子、氎酞基、䜎玚アルコキシ基、䜎玚ア
ルケニルオキシ基、䜎玚アルキニルオキシ基、
−テトラヒドロピラニルオキシ基又は䞋蚘基 基䞭R3R4R5及びは前蚘に同じ を瀺す。R2は氎玠原子、䜎玚アルキル基又は䞋
蚘基 基䞭R3R4R5及びは前蚘に同じ を瀺す。䜆しR1及びR2のうち必らず䞀぀の
みが䞊蚘基 を瀺すものずする。カルボスチリル骚栌の䜍及
び䜍の炭玠間結合は䞀重結合又は二重結合を瀺
す。〕 䞊蚘䞀般匏(1)で衚わされるカルボスチリル誘導
䜓は、優れた血小板凝集抑制䜜甚、カルシりム拮
抗䜓䜜甚Ca−Antagonist、降圧䜜甚及びホス
ホゞ゚ステラヌれ阻害䜜甚を有し、䟋えば血栓症
の予防乃至治療剀、冠血管拡匵剀等の冠埪環改善
剀、降圧剀、ホスホゞ゚ステラヌれ阻害剀等ずし
お有甚である。特に本発明化合物は、䟋えば狭心
症及び心筋梗塞等の血小板凝集胜が亢進しおいる
心疟患の予防乃至治療剀及び降圧剀ずしお殊に有
甚である。 本明现曞においお、䜎玚アルキル基ずしおは、
䟋えばメチル、゚チル、プロピル、む゜プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭玠数〜のアルキル基を挙げるこずが
できる。 䜎玚アルコキシ基ずしおは、䟋えばメトキシ、
゚トキシ、プロポキシ、む゜プロポキシ、ブトキ
シ、ttert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭玠数〜のアルコキシ基を挙
げるこずができる。 䜎玚アルケニルオキシ基ずしおは、䟋えばビニ
ルオキシ、アリルオキシ、−ブテニルオキシ、
−ブテニルオキシ、−メチルアリルオキシ、
−ペンテニルオキシ、−ヘキセニルオキシ基
等の炭玠数〜のアルケニルオキシ基を挙げる
こずができる。 䜎玚アルキニルオキシ基ずしおは、䟋えば゚チ
ニルオキシ、−プロピニルオキシ、−ブチニ
ルオキシ、−ブチニルオキシ、−メチル−
−プロピニルオキシ、−ペンチニルオキシ、
−ヘキシニルオキシ基等の炭玠数〜のアルキ
ニルオキシ基を挙げるこずができる。 䜎玚アルキレン基ずしおは、䟋えばメチレン、
゚チレン、メチルメチレン、トリメチレン、−
メチルトリメチレン、−ゞメチルトリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、−゚チルトリメチレン、−メチル
トリメチレン基等の炭玠数〜のアルキレン基
を挙げるこずができる。 本発明の化合物は各皮方法で補造できるが、そ
の奜たしい䞀䟋を瀺せば䟋えば以䞋に瀺す方法で
補造できる。 〔匏䞭、R1R3R4R5、及びカルボスチ
リル骚栌の䜍ず䜍ずの炭玠間結合は前蚘に同
じ。R1′は氎玠原子、氎酞基、䜎玚アルコキシ基、
䜎玚アルケニルオキシ基、䜎玚アルキニルオキシ
基又は−テトラヒドロピラニルオキシ基を瀺
す。R2′は氎玠原子又は䜎玚アルキル基を瀺す。
はハロゲン原子を瀺す。〕 即ち䞀般匏(2)で衚わされるヒドロキシカルボス
チリル誘導䜓に䞀般匏(3)で衚わされる化合物を脱
ハロゲン化氎玠反応の条件䞋に反応させるこずに
より本発明化合物が収埗される。この玔ハロゲン
化氎玠反応は塩基性化合物を脱ハロゲン化氎玠剀
ずしお甚いお行われる。塩基性化合物ずしおは公
知のものを広く䜿甚でき、たずえば、氎酞化ナト
リりム、氎酞化カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞
カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリり
ム、炭酞銀などの無機塩基、ナトリりムメチラヌ
ト、ナトリりム゚チラヌトなどのアルコラヌト、
トリ゚チルアミン、ピリゞン、−ゞメチル
アニリンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は
溶媒の存圚䞋に有利に実斜でき、溶媒ずしおは反
応に悪圱響を䞎えない䞍掻性のものがすべお甚い
られ、たずえばメタノヌル、゚タノヌル、プロパ
ノヌル、ブタノヌル、゚チレングリコヌルなどの
アルコヌル類、ゞメチル゚ヌテル、テトラヒドロ
フラン、ゞオキサン、モノグラむム、ゞグラむム
などの゚ヌテル類、アセトン、メチル゚チルケト
ンなどのケトン類、ベンれン、トル゚ン、キシレ
ンなどの芳銙族炭化氎玠類、酢酞メチル、酢酞゚
チルなどの゚ステル類、−ゞメチルホルム
アミド、ゞメチルスルホキサむド、ヘキサメチル
リン酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。たた該反応は沃化ナトリりム、
沃化カリりムなどの金属沃化物の存圚䞋に行なう
こずもできる。䞊蚘方法における化合物(2)に察す
る化合物(3)の䜿甚割合はずくに限定されず、広い
範囲の䞭から適宜に遞択されるが、通垞前者に察
しお埌者を等モル〜倍モル、奜たしくは等モル
〜倍モル量にお甚いるのが望たしい。たた、そ
の反応枩床も特に限定されないが、通垞、宀枩〜
200℃、奜たしくは50〜160℃で行なわれる。反応
時間は通垞〜30時間、奜たしくは〜10時間で
ある。斯くしお䞀般匏(1)で衚わされる化合物䞭
が基 を瀺す化合物䞀般匏1aの化合物を収埗
できる。 䞀般匏(1)で衚わされる化合物䞭R1又はR2が基 を瀺す化合物も亊、、察応する䞀般匏(2)で衚わさ
れる化合物原料ずしお、同様に䞊蚘反応行皋匏−
に埓い補造できる。 〔匏䞭、R1′R2′R3R4R5及び
カルボスチリル骚栌の䜍ず䜍ずの炭玠間結合
は前蚘に同じ。〕 䞊蚘反応行皋匏−においおヒドロキシカルボ
スチリル誘導䜓(2)ず化合物(4)ずの反応においお
は、前蚘反応行皋匏−における化合物(2)ず化合
物(3)ずの反応ず同様の反応条件を採甚できる。 化合物(5)ず化合物(6)ずの反応においおは、通垞
の゚ステル化反応の条件を採甚するずができる。
該反応は、通垞觊媒の存圚䞋で行なわれ、この際
䜿甚される觊媒ずしおは、通垞の゚ステル化反応
に䜿甚されおいるものが広く䜿甚され埗る。代衚
的なものずしおは、䟋えば塩酞ガス、濃硫酞、リ
ン酞、ポリリン酞、䞉北化硌玠、過塩玠酞などの
無機酞、トリフロロ酢酞、トリフロロメタンスル
ホン酞、ナフタレンスルホン酞、−トシル酞、
ベンれンスルホン酞、゚タンスルホン酞などの有
機酞、トリフロロメタンスルホン酞無氎物、塩化
チオニル、アセトンゞメチルアセタヌルなどが䟋
瀺できる。さらに酞性むオン亀換暹脂も該觊媒ず
しお甚いるこずができる。これらの觊媒の䜿甚量
は特に限定されず、通垞の゚ステル化反応に甚い
られる範囲で䜿甚される。䞊蚘反応は無溶媒もし
くは溶媒䞭のいずれでも進行する。この際䜿甚さ
れる溶媒ずしおは、通垞の゚ステル化反応に䜿甚
される溶媒が有効に䜿甚でき、具䜓的にはベンれ
ン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠
類、ゞクロロメタン、ゞクロロ゚タン、クロロホ
ルム、四塩化炭玠などのハロゲン化炭化氎玠類、
ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞオキ
サン、゚チレングリコヌルモノメチル゚ヌテルな
どの゚ヌテル類などが挙げられる。䞊蚘の反応に
おいおは、化合物(5)ず化合物(6)ずの䜿甚割合は広
い範囲にわたり適宜に遞択すればよいが、本発明
の目的物の生成率を良奜にするために通垞無溶媒
の堎合には前者に察し埌者を倧過剰量甚い、たた
溶媒を甚いる堎合には前者に察し埌者を等モル〜
倍モル、特に奜たしくは等モル〜倍モル量甚
いるのがよい。なお、䞊蚘反応の実斜に際し、無
氎塩化カルシりム、無氎硫酞銅、無氎硫酞カルシ
りム、五酞化リンなどの也燥剀を甚いお生成氎を
反応系から陀去するこずによりさらに生成率を増
倧させるこずも可胜である。本反応に斌ける反応
枩床は適宜遞択すればよく、特に限定されない
が、通垞玄−20〜200℃皋床の範囲で行なうのが
よく、特に玄〜150℃皋床で行なうのが奜たし
い。たた反応時間は原料の皮類、反応条件による
が䞀般に玄10分〜20時間で反応は終了する。斯く
しお䞀般匏1aの化合物が収埗される。 䞀般匏(1)で衚わされる化合物䞭R1又はR2が基 を瀺す化合物も亊、察応する䞀般匏(2)で衚わされ
る化合物を原料ずしお、同様に䞊蚘反応行皋匏−
に埓い補造できる。 〔匏䞭、R1′R2′R4R5及びカルボス
チリル骚栌の䜍ず䜍ずの炭玠間結合は前蚘に
同じ。〕 䞊蚘反応匏における化合物(5)ず化合物(7)ずの反
応は、適圓な溶媒䞭觊媒の存圚䞋に行なわれる。
觊媒ずしおは、䟋えばトリ゚チルアミン、ピリゞ
ン、−ゞメチルアニリン等の有機塩基、酢
酞ナトリりム、炭酞カリりム等の無機塩基等の塩
基性化合物、−トル゚ンスルホン酞等のスルホ
ン酞、䞉北化硌玠等のルむス酞等の酞性化合物等
を挙げるこずができる。たた溶媒ずしおは、䟋え
ばベンれン、トル゚ン、キシレン等の芳銙族炭化
氎玠類、酢酞メチル、酢酞゚チル等の゚ステル
類、塩化メチレン、クロロホルム、−ゞク
ロロ゚タン等のハロゲン化炭化氎玠類、゚ヌテ
ル、テトラヒドロフラン、ゞオキサン、モノグラ
むム、ゞグラむム等の゚ヌテル類、アセトン、メ
チル゚チルケトン等のケトン類、−ゞメチ
ルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酞トリアミド、−メチルピロリドン
等の非プロトン性極性溶媒等を挙げるこずができ
る。化合物(5)ず化合物(7)ずの䜿甚割合ずしおは、
通垞前者に察しお埌者を少なくずも等モル量皋
床、奜たしくは〜倍モル皋床䜿甚すればよ
い。たた䞊蚘觊媒の䜿甚量ずしおは、特に限定さ
れないが、通垞化合物(5)に察しお100〜10倍
モル皋床ずするのがよい。該反応は、通垞−20〜
200℃、奜たしくは−20〜100℃皋床にお、䞀般に
10分〜20時間皋床で終了する。 次いで埗られる化合物(8)ず化合物(9)ずの反応も
亊、適圓な溶媒䞭觊媒の存圚䞋に行なわれる。該
溶媒ずしおは、䟋えばメタノヌル、゚タノヌル、
プロパノヌル、ブタノヌル、゚チレングリコヌル
などのアルコヌル類、゚ヌテル、テトラヒドロフ
ラン、ゞオキサン、モノグラむム、ゞグラむムな
どの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚ン、キシレン
などの芳銙族炭化氎玠類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、−ゞクロロ゚タンなどのハロゲン
化炭化氎玠類、−ゞメチルホルムアミド、
ゞメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酞、プロ
ピオン酞などのカルボン酞類、ピリゞン等を挙げ
るこずができ、たた觊媒ずしおは、䟋えばピリゞ
ン、ピペリゞン、トリ゚チルアミン、ゞ゚チルア
ミン、DBUなどの有機塩基、ナトリりム゚チラ
ヌト、ナトリりムメチラヌトなどの金属アルコラ
ヌト類、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、炭
酞カリりム、酢酞カリりムなどの無機塩基、塩
酞、硫酞などの鉱酞類、酢酞、プロピオン酞など
のカルボン酞類、䞉北化硌玠などのルむス酞類等
が挙げられる。化合物(8)ず化合物(9)ずの䜿甚割合
ずしおは、通垞前者に察しお埌者を少くずも等モ
ル量、奜たしくは等モル〜倍モル皋床䜿甚すれ
ばよい。たた觊媒の䜿甚量ずしおは、前蚘化合物
(5)ず化合物(7)ずの反応における觊媒量ず同様にす
ればよい。該反応は、通垞−20〜200℃、奜たし
くは−20〜150℃皋床にお、䞀般に10分〜50時間
皋床で終了する。 化合物(10)ず化合物(11)ずの反応は、溶媒の存圚䞋
に有利に実斜できる。溶媒ずしおは反応に悪圱響
を䞎えない䞍掻性のものがすべお甚いられ、䟋え
ばアセトン等のケトン類、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化氎玠類、メタノヌル、゚タノヌル、プ
ロパノヌル、゚チレングリコヌルなどのアルコヌ
ル類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、
ゞオキサン、モノグラむム、ゞグラむムなどの゚
ヌテル類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの
芳銙族炭化氎玠類、酢酞メチル、酢酞゚チルなど
の゚ステル類、酢酞、プロピオン酞などのカルボ
ン酞、ピリゞンなどの有機塩基、−ゞメチ
ルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酞トリアミドなどの非プロトン性極性
溶媒等が挙げられる。化合物(10)ず化合物(11)ずの䜿
甚割合は、通垞前者に察し埌者を等モル〜10倍モ
ル、奜たしくは等モル〜倍モル皋床䜿甚するの
がよい。該反応は、通垞−20〜200℃、奜たしく
は50〜150℃皋床にお、䞀般に10分〜20時間皋床
で終了する。斯くしお䞀般匏(1)で衚わされる化合
物䞭が基 を瀺し䞔぀R3がメチル基を瀺す化合物䞀般匏
1bの化合物を収埗できる。 䞀般匏(1)で衚わされる化合物䞭R1又はR2が基 を瀺し䞔぀R3がメチル基を瀺す化合物も亊、察
応する䞀般匏(5)で衚わされる化合物を原料ずし
お、同様に䞊蚘反応行皋匏−に埓い補造でき
る。 〔匏䞭、R2′R3R4.R5及びカルボ
スチリル骚栌の䜍ず䜍の炭玠間結合は前蚘に
同じ。R6は䜎玚アルキル基、䜎玚アルケニル基、
䜎玚アルキニル基又は−テトラヒドロピラニル
基を瀺す。OTHPは−テトラヒドロピラニル
オキシ基を瀺す。〕 䞊蚘反応行皋匏−によれば、䞀般匏(1)で衚わ
される化合物䞭が基 を瀺し䞔぀R1が−テトラヒドロピラニルオキ
シ基を瀺す化合物䞀䞀般匏1cの化合物を
加氎分解するこずにより察応するR1が氎酞基を
瀺す化合物䞀般匏1dの化合物に、曎に
該化合物1dに化合物(12)を反応するこずによ
り察応するR1が䜎玚アルコキシ基、䜎玚アルケ
ニルオキシ基、䜎玚アルキニルオキシ基又は−
テトラヒドロピラニルオキシ基を瀺す化合物
般匏1eの化合物に倫々倉換するこずができ
る。 䞊蚘においお、化合物1cの加氎分解は、無
溶媒又は適圓な溶媒䞭酞を䜜甚させるこずにより
行われる。溶媒ずしおは、䟋えば氎、メタノヌ
ル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル等の䜎玚アル
コヌル類、ゞオキサン、テトラヒドロフラン等の
゚ヌテル類、アセトン等のケトン類、酢酞及びそ
れらの混合溶媒等が挙げられる。酞ずしおは、䟋
えば塩酞、硫酞等の鉱酞類、−トル゚ンスルホ
ン酞、ピリゞン−トル゚ンスルホン酞塩、酢
酞、プロピオン酞等のカルボン酞類等を挙げるこ
ずができる。斯かる酞の䜿甚量ずしおは、化合物
1cに察しお少くずも等モル以䞊、通垞倧過剰
量䜿甚するのがよい。反応枩床は、通垞−20〜
200℃、奜たしくは−20〜50℃皋床ずするのがよ
く、䞀般に0.5〜時間皋床で反応は終了する。 かくしお埗られる化合物1dず化合物(12)ず
の反応は、通垞のアルキル化反応の条件䞋に行な
われ、䟋えば塩基性化合物の存圚䞋に実斜され
る。この際䜿甚される塩基性化合物ずしおは、䟋
えば金属ナトリりム、金属カリりム等のアルカリ
金属類䞊びにこれらアルカリ金属の氎酞化物、炭
酞塩、重炭酞塩もしくはアルコラヌト或いはピリ
ゞン、ピペリゞン等の芳銙族アミン化合物、トリ
゚チルアミン、−ゞアザビシクロりンデセ
ン−等の有機塩基等が挙げられる。該反応は、
適圓な溶媒䞭で有利に進行し、この際䜿甚される
溶媒ずしおは、氎、メタノヌル、゚タノヌル、む
゜プロパノヌル、−ブタノヌル等の䜎玚アルコ
ヌル類、アセトン、メチル゚チルケトン等のケト
ン類、クロロホルム、ゞクロロ゚タン等のハロゲ
ン化炭化氎玠類、ベンれン、トル゚ン、キシレン
等の芳銙族炭化氎玠類、−ゞメチルホルム
アミド、ゞメチルスルホキシド等の非プロトン性
極性溶媒等が挙げられる。化合物1dず化合
物(12)ずの䜿甚割合ずしおは、通垞前者に察しお埌
者を少くずも等モル以䞊、奜たしくは等モル〜
倍モル量皋床䜿甚するのがよい。該反応枩床ずし
おは、䞀般に−20〜200℃、奜たしくは〜100℃
皋床で行なわれ、䞀般に10分〜20時間皋床で終了
する。 䞀般匏(1)で衚わされる化合物䞭R2が基 を瀺し、R1が氎酞基を瀺す化合物やR1が䜎玚ア
ルコキシ基、䜎玚アルケニルオキシ基、䜎玚アル
キニルオキシ基又は−テトラヒドロピラニルオ
キシ基を瀺す化合物も亊、察応するR1が−テ
トラヒドロピラニルオキシ基を瀺す化合物から、
䞊蚘反応行皋匏−に埓い同様に倉換される。 前蚘反応行皋匏−においお、出発原料である
䞀般匏(3)の化合物は、䟋えば䞋蚘反応行皋匏−
に瀺す方法により容易に補造するこずができる。 〔匏䞭、R3R4R5及びは前蚘に同
じ。〕 䞊蚘反応匏においお、化合物(9)ず化合物13
ずの反応は、前蚘反応行皋匏−における化合物
(8)ず化合物(9)ずの反応ず同様の反応条件を採甚で
きる。 たた、化合物14ず化合物(11)ずの反応は、前
蚘反応行皋匏−における化合物(10)ず化合物(11)ず
の反応ず同様の反応条件を採甚できる。 斯くしお埗られる䞀般匏(1)で衚わされる化合物
のうち塩基性基を有する化合物は薬理的に蚱容し
埗る酞ず塩を圢成し埗る。斯かる酞ずしお具䜓的
には硫酞、硝酞、塩酞、臭化氎玠酞等の無機酞等
を䟋瀺できる。 斯くしお埗られる本発明の化合物は通垞甚いら
れおいる分離手段により容易に単離、粟補され
る。斯かる分離手段ずしおは沈殿法、抜出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフむヌ、プレパラテ
むブ薄局クロマトグラフむヌ等を䟋瀺できる。 本発明化合物はそのたたであるいは慣甚の補剀
担䜓ず共に動物及び人に投䞎するこずができる。
投䞎単䜍圢態ずしおは特に限定がなく必芁に応じ
適宜遞択しお䜿甚される。斯かる投䞎単䜍圢態ず
しおは錠剀、顆粒剀、経口甚溶液等の経口剀、泚
射剀等の非経口剀等を䟋瀺できる。投䞎されるべ
き有効成分の量ずしおは特に限定がなく広い範囲
から適宜遞択されるが、所期の効果を発揮するた
めには日圓り䜓重Kg圓り0.06〜10mgずするの
がよい。たた投䞎単䜍圢態䞭に有効成分を〜
500mg含有せしめるのがよい。 本発明に斌お錠剀、カプセル剀、経口甚溶液等
の経口剀は垞法に埓぀お補造される。即ち錠剀は
本発明化合物をれラチン、柱粉、乳糖、ステアリ
ン酞マグネシりム、滑石、アラビアゎム等の補剀
孊的賊圢剀ず混合し、賊圢される。カプセル剀は
本発明化合物を䞍掻性の補剀充填剀もしくは垌釈
剀ず混合し、硬質れラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填される。シロツプ剀もしくぱリキシ
ア剀は本発明化合物を蔗糖等の甘味剀、メチル−
およびプロピルパラベン類等の防腐剀、着色剀、
調味剀等ず混合しお補造される。たた非経口剀は
垞法に埓぀お補造される。即ち非経口投䞎甚薬剀
は本発明化合物を滅菌した液状担䜓に溶解しお補
造される。奜たしい担䜓は氎たたは塩氎である。
所望の透明床、安定性及び非経口䜿甚の適応性を
有する液剀は玄〜500mgの有効成分を、氎及び
有機溶剀に溶解し䞔぀分子量が200〜5000である
ポリ゚チレングリコヌルに溶解しお補造される。
斯かる液剀にはナトリりムカルボキシメチルセル
ロヌズ、メチルセルロヌブ、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコヌル等の最滑剀が含有され
おいるのが奜たしい。さらには䞊蚘溶剀䞭にベン
ゞルアルコヌル、プノヌル、チメロサヌル等の
殺菌剀および防カビ剀、さらに必芁に応じ蔗糖、
塩化ナトリりム等の等匵剀、局所麻酔剀、安定
剀、緩衝剀等が含たれおいおもよい。曎に安定性
を高めるために非経口投䞎甚薬剀は充填埌冷凍さ
れ、この分野で公知の凍結也燥技術により氎を陀
去するこずができる。而しお䜿甚盎前に凍結也燥
粉末を再調補するこずができる。 錠剀の調補 それぞれmgの−−〔−ゞメチル−
−メトキシカルボニル−−−ニトロプ
ニル−−ゞヒドロプリゞン−−カルボ
キシ〕゚トキシカルボスチリルを含有する経口
䜿甚のための1000錠が次の凊方によ぀お調補され
る。
【衚】 −−〔−ゞメチル−−メトキシカ
ルボニル−−−ニトロプニル−−
ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚トキシ
カルボスチリル、乳糖、コヌンスタヌチ及び結晶
セルロヌズを十分混合し、メチルセルロヌズの
氎溶液で顆粒化し200メツシナの篩に通しお泚
意深く也燥する。也燥した顆粒は200メツシナの
篩に通しおステアリン酞マグネシりムず混合しお
錠剀にプレスされる。 カプセル剀の調補 それぞれ10mgの−−〔−ゞメチル−
−メトキシカルボニル−−−ニトロプ
ニル−ゞヒドロピリゞン−−カルボキ
シ〕゚トキシカルボスチリルを含有する経口䜿
甚のための1000個の片硬質れラチンカプセルが
次の凊方によ぀お調補される。
【衚】 䞊蚘成分を现かく粉末にし、均䞀な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寞法を有する経口
投䞎甚のれラチンカプセルに充填する。 泚射剀の調補 非経口投䞎に適する殺菌した氎溶液を䞋蚘凊方
に埓぀お調補する。
【衚】
【衚】 䞊蚘パラベン類、メタ重亜硫酞ナトリりム及び
塩化ナトリりムを撹拌しながら80℃で䞊蚘の玄半
量の蒞留氎に溶解した。埗られた溶液を40℃たで
冷华し、−−〔−ゞメチル−−メト
キシカルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プ
ロポキシ−−ヒドロキシ−−ゞヒドロ
カルボスチリル及びポリオキシ゚チレン゜ルビタ
ンモノオレ゚ヌトをその溶液䞭に溶解した。次に
その溶液に泚射甚蒞留氎を加えお最終の容量に調
補し、適圓なフむルタヌペヌパヌを甚いお滅菌
過するこずにより滅菌した。 カプセル剀の調補 それぞれ10mgの−−〔−ゞメチル−
−メトキシカルボニル−−−ニトロプ
ニル−−ゞヒドロピリゞン−−カルボ
キシ〕プロポキシ−−プロポキシ−−
ゞヒドロカルボスチリルを含有する経口䜿甚のた
めの1000個の片硬質れラチンカプセルが次の凊
方によ぀お調補される。
【衚】 䞊蚘成分を现かく粉末にし、均䞀な混合物にな
るよ十分撹拌したのち所望の寞法を有する経口投
䞎甚のれラチンカプセルに充填する。 以䞋本発明化合物の薬理詊隓結果を挙げる。 薬理詊隓  血小板凝集抑制䜜甚を朚村等の方法に準じおプ
ラトレツトアグレゲヌシペントレヌサヌ モデル
PAT−6MPlatelet Aggregation Tracer
Model PAT−6M二光バむオサむ゚ンス瀟補
を甚いお枬定した〔医孊のあゆみ、第114巻、第
号、P718〜727、昭和55幎月30日及び
Nature927〜9291962幎参照〕。すなわち、血
液詊料は兎より採取し、3.8ク゚ン酞ナトリり
ム溶液「チトラヌト」、ミドリ十字瀟補ず党血
液の混合物でその混合比率は容量比で
ある。該詊料を1000rpm200×で10分間遠心
分離しお、血小板濃床の高い血枅〔platelet rich
plasmaPRP〕を埗る。埗られたPRPを分離
し、残りの血液詊料を3000rpm200×で15分
間さらに遠心分離しお血小板濃床の䜎い血枅
〔platelet poor plasmaPPP〕を埗る。 前蚘PRP䞭に含たれおいる血小板の数をブレ
ツチダヌ・クロンカむト法Brecher lonkite
Methodで枬定し、PRPをPPPで垌釈しお
600000Όの血小板を含むPRP詊料を調補し
た。 詊隓すべき化合物を予め定めた濃床で含有する
溶液2Όに䞊蚘で調補したPRPの詊料0.2mlを加
え、混合物を枩床37℃の恒枩槜に分間入れた。
次に該混合物にADPたたはコラヌゲン溶液を20ÎŒ
加えた。この混合物の透過床を枬定し、透過床
の倉化を撹拌噚の回転速床1100rpmにお凝集蚈を
甚いお枬定した。この詊隓においおADP溶液は
オヌレン・ベロナヌル緩衝液PH7.35を甚い
お、濃床が7.5×10-5Mになるように調補した。
たたコラヌゲン溶液は、コラヌゲンollagen、
reagent HovmHovm瀟補を生理食塩氎で
200Όmlずなるように調補した。 血小板凝集抑制䜜甚はコントロヌルの凝集率に
察する阻止率ずしお枬定する。凝集率は䞋
匏に埓い蚈算する。 凝集率−−×100 ここでPRPの透明床 PPPの透明床 詊隓化合物及び凝集誘発剀を含有す
るPRPの透過床 この時、コントロヌルの凝集率を、詊隓化合
物の凝集率をずするず、詊隓化合物の阻止率
は、以䞋の匏によ぀お衚わされる。 阻止率−×100 コラヌゲンで誘発した兎の血小板凝集に察する
抑制䜜甚を第衚に、ADPで誘発した兎の血小
板凝集に察する抑制䜜甚を第衚に倫々瀺す。
尚、詊隓化合物は以䞋の通りである。 䟛詊化合物No.  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−プロペニルオキシ−−ゞ
ヒドロカルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚ト
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚ト
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−ゞヒドロカルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−ゞヒドロカルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−ゞヒドロカルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−ヒドロキシ−ゞヒドロカ
ルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシカルボスチリル  −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−ゞヒドロカルボスチリル 10 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚ト
キシカルボスチリル 11 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−プロポキシ−−ゞヒドロ
カルボスチリル 12 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシ−−プロピニルオキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル 13 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚ト
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル 14 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚ト
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル 15 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル〕−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕ブト
キシカルボスチリル 16 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕ブト
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル 17 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕ブト
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル 18 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕ブト
キシカルボスチリル 19 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピレゞン−−カルボキシ〕ブト
キシ−−アリルオキシ−−ゞヒドロ
カルボスチリル 20 −−〔−ゞメチル−−メトキ
シカルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕
゚トキシカルボスチリル 21 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚ト
キシ−−ゞヒドロカルボスチリル 22 −−〔−ゞメチル−−メトキシ
カルボニル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロ
ポキシカルボスチリル
【衚】
【衚】
【衚】 薬理詊隓  冠血流量及び血圧を矢倉らの方法日薬理誌第
57å·»380〜391頁1961及び平らの方法〔Clin.
exd.pharmacol.physiol.Vol6301〜316頁
1976〕に埓い枬定した。すなわち、ペントバル
ビタヌルのナトリりム塩30mgKgの静脈内投䞎に
より麻酔を行぀た䜓重〜13Kgの雌雄雑皮成犬を
背䜍に固定し、人工呌吞䞋にお開胞を行ない、ヘ
パリン凊理500UKg、時間毎に100UKgの
远加投䞎した埌、以䞋の実隓を行う。  動脈内投䞎 ガラス補カニナヌレを右頚動脈より巊冠状動脈
開口郚ぞ挿入し、倧腿動脈ずの間に䜓倖埪環路を
䜜成する。冠血流量は芳血的血流プロヌブを䜓倖
埪環路に装着し電磁血流蚈にお枬定した。詊隓化
合物は、同じく䜓倖埪環路に䜜成した分岐よりマ
むクロシリンゞを甚いお投䞎し、冠血流量の増加
量を求めた。同様にアデノシン30Ό又は100Ό
を投䞎した、その冠血流量増加量を求め、その倀
の倧きい方を100ずしお、詊隓化合物の冠血流
量増加䜜甚を算出した。結果を第衚に瀺
す。  静脈内投䞎 右心耳より冠状動脈掞ぞモラビツツカニナヌレ
を挿入し、流出する静脈血を右頚静脈ぞ還流さ
せ、途䞭に装着した芳血的血流プロヌブにより電
磁血流蚈にお血流量を枬定した。巊心宀前壁に心
収瞮力ピツクアツプを装着し心収瞮力を、たた倧
腿動脈より血圧を、およびその脈波より心拍数を
枬定した。詊隓化合物は、倧腿静脈に挿入したカ
ニナヌレより投䞎した。詊隓化合物投䞎による冠
血流量増加量を第衚に、同血圧の倉化量を第
衚に倫々瀺す。尚、第〜衚においお詊隓化合
物は、前蚘薬理詊隓における䟛詊化合物No.
で瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】 参考䟋  氎酞化カリりム4.2をメタノヌル200mlに溶解
し、これに−ヒドロキシ−−ゞヒドロカ
ルボスチリル10を加え還流䞋に−ブロム゚タ
ノヌル10を滎䞋する。滎䞋終了埌時間還流
し、濃瞮埌残枣に氎を加えお䞍溶物を取する。
氎掗メタノヌルより再結晶しお無色針状晶の−
−ヒドロキシ゚トキシ−−ゞヒドロカ
ルボスチリル2.1を埗る。 mp176〜178℃ 䞊蚘ず同様にしお、䞋蚘化合物を埗る。 −−ヒドロキシプロポキシ−−プロペ
ニルオキシ−−ゞヒドロカルボスチリル 無色針状晶クロロホルム−ヘキサン mp80〜81.5℃ −−ヒドロキシ゚トキシ−−ゞヒド
ロカルボスチリル 無色針状晶含氎メタノヌル mp183〜155℃ 参考䟋  −−ヒドロキシ゚トキシ−−ゞヒ
ドロカルボスチリル及びトリ゚チルアミン
mlを50mlのクロロホルムに加え、ゞケテンを
これに滎䞋する。宀枩で日撹拌埌䞍溶物を去
し、液を濃瞮埌、残枣をシリカゲルカラムクロ
マト溶出液、クロロホルムにお粟補し、濃瞮
埌クロロホルム−゚ヌテルより再結晶しお無色針
状晶の−−アセトアセトキシ゚トキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル1.5を埗る。 mp134.5〜135.5℃ 䞊蚘ず同様にしお−−アセトキシプロポ
キシ−−プロペニルオキシ−−ゞヒド
ロカルボスチリルを埗る。 無色粉末状晶クロロホルム−ヘキサン mp66〜67℃ 参考䟋  ゚タノヌル30mlに−−アセトアセトキシ
−−ゞヒドロカルボスチリル及び−
ニトロベンズアルデヒドを加え、倖郚氷冷䞋
にピペリゞン0.1mlを加えお日間宀枩にお撹拌
する。濃瞮埌゚ヌテルを加えお析出物を取し、
クロロホルム−゚ヌテルより結晶しお−−
〔−−ニトロベンゞリデンアセトアセトキ
シ〕゚トキシ−−ゞヒドロカルボスチリ
ル1.3を埗る。淡黄色粉末状晶 NMRΎCDCl32.453H、2.46〜
2.702H、2.75〜3.002H、
4.00〜4.272H、4.47〜4.652H
、6.50〜6.703H、7.25〜7.70
3H、7.95〜8.303Hppm 参考䟋  −ニトロベンズアルデヒド10及び−クロ
ロ゚チルアセトアセテヌト11をトル゚ン100ml
に溶解し、氷冷䞋に塩酞ガスを時間吹き蟌む。
宀枩にお日間攟眮埌濃瞮し、残枣をクロロホル
ム抜出する。飜和食塩氎、飜和重炭酞ナトリりム
で掗浄埌、硫酞マグネシりムで也燥する。クロロ
ホルムを留去し残枣をむ゜プロパノヌルより再結
晶しお無色針状晶の−クロロ゚チル−−
ニトロベンゞリデンアセトアセテヌト10を埗
る。mp〜95〜97℃ 参考䟋  前蚘参考䟋ず同様にしお埗た−クロロプロ
ピル−−ニトロベンゞリデンアセトアセ
テヌト25及びメチル−アミノクロネヌト10
をメタノヌル100mlに加え時間還流し䞀倜攟冷
する。析出した沈殿を取しむ゜プロパノヌルよ
り再結晶しお黄色プリズム状晶の−クロロプロ
ピルメチル−ゞヒドロ−−ゞメチル
−−−ニトロプニルピリゞン−
−ゞカルボキシレヌト22.7を埗る。 mp144〜145℃ 実斜䟋  −ヒドロキシ−−ゞヒドロカルボスチ
リル1.6及び炭酞カリりム1.5をDMF30mlに加
え80〜90℃に加熱し、これに−ペヌドプロピル
メチル−ゞヒドロ−−ゞメチル−
−−ニトロプニルピリゞン−−ゞ
カルボキシレヌトのDMF溶液30mlを滎䞋す
る。滎䞋終了埌時間同枩床で撹拌埌濃瞮し残枣
をクロロホルム抜出し、氎、0.5N氎酞化ナトリ
りム氎溶液、塩酞氎溶液及び飜和食塩氎で掗
浄埌硫酞マグネシりムで也燥する。濃瞮埌シリカ
ゲルカラムクロマト溶出液クロロホルム−メ
タノヌル100にお粟補する。含氎メタノ
ヌルより再結晶しお−−〔−ゞメチル
−−メトキシカルボニル−−−ニトロフ
゚ニル−−ゞヒドロピリゞン−−カル
ボキシ〕プロポキシ−−ゞヒドロカルボ
スチリル2.9を埗る。 黄色板状晶 mp167〜167.5℃ 実斜䟋 〜33 前蚘実斜䟋ず同様にしお䞋蚘第衚に蚘茉の
実斜䟋No.〜33の化合物を埗る。
【衚】
【衚】 尚第衚においおは、基 は偎鎖ずしお衚わした。たたDMFはゞメチルホ
ルムアミドを、−−THPは−テトラヒドロピ
ラニルオキシ基を意味する。 実斜䟋 34 −−ヒドロキシ゚チル−−ゞヒド
ロカルボスチリル2.0、−メトキシカルボニ
ル−−ゞメチル−−−ニトロプニ
ル−−ゞヒドロピリゞン−−カルボン
酾3.3及びゞシクロヘキシルカルボゞむミド2.1
をDMF50mlに加え80〜90℃に時間加熱する。
冷埌、沈殿を去し濃瞮埌残枣をクロロホルム抜
出する。1N−氎酞化ナトリりム及び飜和食塩氎
で掗浄埌硫酞マグネシりムで也燥濃瞮埌、シリカ
ゲルカラムクロマト溶出液、50 クロロホ
ルム−メタノヌルで粟補、クロロホルム−む゜
プロピル゚ヌテルから再結晶しお黄色粉末状晶の
−−〔−ゞメチル−−メトキシカル
ボニル−−−ニトロプニル−−ゞ
ヒドロピリゞン−−カルボキシ〕゚トキシ
−ゞヒドロカルボスチリル0.5を埗る。 mp262〜263.5℃ 実斜䟋 35 前蚘実斜䟋34ず同様にしお、前蚘実斜䟋No.
〜11〜1416.2426〜2932及び33の化
合物を埗る。 実斜䟋 36 −−〔−−ニトロベンゞリデンア
セトアセトキシ〕゚トキシ−−ゞヒドロ
カルボスチリル1.3及びメチル −アミノク
ロトネヌト0.5をピリゞン10mlに加え時間還
流する。濃瞮埌残枣をクロロホルムで抜出し飜和
硫酞氎玠カリりム及び飜和食塩氎で掗浄し硫酞マ
グネシりムで也燥埌濃瞮する。残枣をシリカゲル
カラムクロマト溶出液クロロホルム−メタノ
ヌル100にお粟補埌、クロロホルム−゚
ヌテルより再結晶しお−−〔−ゞメチ
ル−−メトキシカルボニル−−−ニトロ
プニル−−ゞヒドロピリゞン−−カ
ルボキシ〕゚トキシ−−ゞヒドロカルボ
スチリル0.92を埗る。 淡黄色粉末状晶 mp172.5〜174℃ 実斜䟋 37 前蚘実斜䟋36ず同様にしお、前蚘実斜䟋No.24及
び25の化合物を埗る。 実斜䟋 38 −−〔−ゞメチル−−メトキシカ
ルボニル−−−ニトロプニル−−
ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロポキ
シ−−−テトラヒドロピラノキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル15をテトラヒドロ
フラン100ml、氎30mlの混合液に加え10塩酞
mlを加えお宀枩で䞀倜撹拌する。濃瞮埌クロロホ
ルム抜出し飜和食塩氎及び飜和重曹氎で掗浄埌無
氎硫酞マグネシりムで也燥埌濃瞮する。残枣に゚
ヌテルを加え䞍溶物を取し、含氎メタノヌルか
ら再結晶しお黄色柱状晶の−−〔−ゞ
メチル−−メトキシカルボニル−−−ニ
トロプニル−−ゞヒドロピリゞン−
−カルボキシ〕プロポキシ−−ヒドロキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル8.9を埗る。 mp193.5〜194℃ 実斜䟋 39 −−〔−ゞメチル−−メトキシカ
ルボニル−−−ニトロプニル−−
ゞヒドロピリゞン−−カルボキシ〕プロポキ
シ−−ヒドロキシ−−ゞヒドロカルボ
スチリル2.7、炭酞カリりム0.7及び臭化プロ
ピル0.74をアセトン30mlに加え時間還流す
る。濃瞮埌残枣をクロロホルム抜出し1N−氎酞
化ナトリりム氎溶液ず振り、生成する沈殿を去
する。有機局を飜和食塩氎で掗浄埌硫酞マグネシ
りムで也燥する。濃瞮埌残枣をシリカゲルカラム
クロマト溶出液クロロホルム−メタノヌル
100にお粟補し、濃瞮埌残枣をメタノヌル
から再結晶しお−−〔−ゞメチル−
−メトキシカルボニル−−−ニトロプニ
ル−−ゞヒドロピリゞン−−カルボキ
シ〕プロポキシ−−プロポキシ−−ゞ
ヒドロカルボスチリル0.8を埗る。 淡黄色プリズム状晶 mp150.5〜152.0℃ 実斜䟋 40 実斜䟋39ず同様にしお、前蚘実斜䟋No.
15及び24の化合物を埗る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭は氎玠原子又は䞋蚘基 を瀺す。䞊蚘基においおR3R4及びR5は䜎玚ア
    ルキレン基を、は䜎玚アルキレン基を瀺す。
    R1は氎玠原子、氎酞基、䜎玚アルコキシ基、䜎
    玚アルケニルオキシ基、䜎玚アルキニルオキシ
    基、−テトラヒドロピラニルオキシ基又は䞋蚘
    基 基䞭R3R4R5及びは前蚘に同じを瀺
    す。R2は氎玠原子、䜎玚アルキル基又は䞋蚘基 基䞭R3R4R5及びは前蚘に同じを瀺
    す。䜆しR1及びR2のうち必らず䞀぀のみが
    䞊蚘基 を瀺すものずする。カルボスチリル骚栌の䜍及
    び䜍の炭玠間結合は䞀重結合又は二重結合を瀺
    す。〕 で衚わされるカルボスチリル誘導䜓。
JP15409082A 1982-09-03 1982-09-03 カルボスチリル誘導䜓 Granted JPS5962585A (ja)

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KR1019830004144A KR910000181B1 (ko) 1982-09-03 1983-09-02 칎륎볎슀티늎 유도첎의 제조방법
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CA000435962A CA1252469A (en) 1982-09-03 1983-09-02 Carbostyril derivative
GB08323542A GB2127402B (en) 1982-09-03 1983-09-02 Pharmaceutically active carbostyril derivatives
DE19833331808 DE3331808A1 (de) 1982-09-03 1983-09-02 Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
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