JPH0318636B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であり、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R¹は低級アルキル基又はシクロアルキ
ル基を示す。R²，R³及びR⁴は夫々低級アルキル
基を示す。Ｘは水素原子又はニトロ基を示す。Ａ
及びＢは夫々低級アルキレン基を示す。カルボス
チリル骨格の３，４位の炭素間結合は一重又は二
重結合を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体は、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウム拮
抗作用（Ca−Antagonist）、（降圧作用）及びホ
スホジエステラーゼ阻害作用を有し、例えば血栓
症のの予防乃至治療剤、冠血管拡張剤等の冠循環
改善剤、降圧剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤等
として有用である。特に本発明化合物は、例えば
狭心症及び心筋梗塞等の血小板凝集能が亢進して
いる心疾患の予防乃至治療剤及び降圧剤として有
用である。 本明細書において。低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることが
できる。 シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の
炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることが
できるる。 低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、２−
メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチル
トリメチレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基
を挙げることができる。 本発明の化合物は各種方法で製造できるが、例
えば以下の反応行程式に示す方法で製造できる。 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，Ｘ，Ａ，Ｂ及びカ
ルボスチリル骨格の３，４位の炭素間結合は前記
に同じ。〕 反応行程式−１で示される方法は一般式(2)で表
わされるカルボキシアルコキシカルボスチリル誘
導体と一般式(3)で表わされるアミンとを通常のア
ミド結合生成反応にて反応させる方法である。本
発明では一般式(2)の化合物に代えてそのカルボキ
シ基が活性化された化合物を用いてもよい。アミ
ド結合生成反応としては公知のアミド結合生成反
応の条件を容易に適用することが出来る。例えば
(イ)混合酸無水物法即ちカルボン酸(2)にアルキルハ
ロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、こ
れにアミン(3)を反応される方法、(ロ)活性エステル
法即ちカルボン酸(2)をｐ−ニトロフエニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活
性エステルとし、これにアミン(3)を反応させる方
法、(ハ)脱水縮合法即ちカルボン酸(2)にアミン(3)を
脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、(ニ)その他
の方法としてカルボン酸(2)を無水酢酸等の脱水剤
によりカルボン酸無水物としこれにアミン(3)を反
応させる方法、カルボン酸(2)と低級アルコールと
のエステルにアミン(3)を高圧高温下に反応させる
方法、カルボン酸(2)の酸ハロゲン化物即ちカルボ
ン酸ハライドにアミン(3)を反応させる方法等を挙
げることができる。これらのうちで混合酸無水物
法及び脱水縮合法が好ましい。混合酸無水物法に
おいて使用されるアルキルハロカルボン酸として
はクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ
蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソ
ブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通常のシ
ヨツテン−パウマン反応により得られ、これを通
常単離することなくアミン(3)と反応させることに
より本発明化合物が製造される。シヨツテン−バ
ウマン反応は塩基性化合物の存在下に行われる。
用いられる塩基性化合物としてはシヨツテン−バ
ウマン反応に慣用の化合物が用いられ例えば、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン−５（DBU）、、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）等の有機
塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の有機塩基が挙
げられる。該反応は−20〜100℃好ましくは０〜
50℃において行われ、反応時間は５分〜10時間好
ましくは５分〜２時間で行われる。得られた混合
酸無水物とアミン(3)の反応は−20〜150℃好まし
くは10〜50℃において行われ、反応時間は５分〜
10時間好ましくは５分〜５時間の条件下に行われ
る。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。
用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒が
いずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法におけ
るカルボン酸(2)とアルキルハロカルボン酸とアミ
ン(3)の使用割合は、通常カルボン酸(2)に対してア
ルキルハロカルボン酸及びアミン(3)を少なくとも
当モルづつ使用されるが、好ましくはカルボン酸
(2)に対してアルキルハロカルボン酸及びアミン(3)
を１〜1.5倍モル使用してもよい。 脱水縮合法において使用される脱水剤として
は、特に限定なく通常の脱水剤を使用でき、具体
的には例えばＮ，N′−ジシクロヘカシルカルボ
ジイミド（DCC）、DCC−Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミド（HOSU）、DCC−Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBT）、DCC−Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミ
ド（HONB）、ジフエニルフオスフオリルアシド
（DPPA）、ジエチルホスリルシアニデート
（DEPC）等が挙げられる。該反応は、前記混合
酸無水物とアミン(3)との反応と同様の溶媒中、上
記脱水剤の存在下に−20〜200℃、好ましくは０
〜150℃程度にて通常５分〜20時間程度で行なわ
れる。カルボン酸(2)とアミン(3)との使用割合は、
通常カルボン酸(2)に対してアミン(3)を少くとも当
モル程度、好ましくは１〜1.5倍モル程度使用す
ればよい。脱水剤の使用割合としても特に限定な
く、カルボン酸(2)に対して通常少くとも当モル程
度好ましくは１〜1.5倍モル程度使用すればよい。 反応行程式−２ 〔式中R¹，R²，R³，R⁴，Ｘ，Ａ，Ｂ及びカル
ボスチリル骨格の３，４位の炭素間結合は前記に
同じ。X¹はハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式(4)で表わされるヒドロキシカルボスチ
リル誘導体に一般式(5)で表わされる化合物を脱ハ
ロゲン化水素反応の条件下に反応させることによ
り本発明化合物が収得される。この脱ハロゲン化
水素反応は塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤と
して用いて行われる。塩基性化合物としては公知
のものを広く使用でき、たとえば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラート、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は
溶媒の存在下に有利に実施でき、溶媒としては反
応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用い
られ、たとえばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、エチレングリコールなどの
アルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム
などのエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。また該反応は沃化ナトリウム、
沃化カリウムなどの金属沃化物の存在下に行なう
こともできる。上記方法における化合物(4)に対す
る化合物(5)の使用割合はとくに限定されず、広い
範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者に対
して後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル
〜２倍モル量にて用いるのが望ましい。また、そ
の反応温度もとくに限定されないが、通常、室温
〜200℃、好ましくは50〜160℃で行なわれる。反
応時間は通常１〜30時間、好ましくは２〜10時間
である。 〔式中R¹，R²，R³，R⁴，Ｘ，Ａ，Ｂ及びカル
ボスチリル骨格の３，４位の炭素間結合は前記に
同じ。〕 上記反応式における化合物(6)と化合物(7)との反
応は、広くエステル化反応の条件下で行なうこと
ができるが、通常は触媒の存在下で行なわれる。
この際、使用される触媒としては通常のエステル
化反応に使用されているものが広く使用され得
る。代表的なものとしては、例えば塩酸ガス、濃
硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フツ化ホウ素、過
塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、トリフロ
ロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ
−トシル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸などの有機酸、トリフロロメタンスルホン酸
無水物、塩化チオニル、アセトンジメチルアセタ
ールなどが例示できる。さらに酸性イオン交換樹
脂も該触媒として用いることができる。これらの
触媒の使用量はとくに、限定されず、通常のエス
テル化反応に用いられる範囲で使用される。上記
反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行す
る。この際使用される溶媒としては、通常のエス
テル化反応に使用される溶媒が有効に使用でき、
具体的にはベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、、ジオキサン、エチレングリコールモノ
メチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられ
る。上記の反応で化合物(6)と化合物(7)との使用割
合は広い範囲にわたり適宜に選択すればよいが、
本発明の目的物の生成率を良好にするために通常
無溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用
い、また溶媒を用いる場合には前者に対し後者を
等モル−５倍モル、等に好ましくは等モル−２倍
モル量用いるのがよい。なお、上記反応の実施に
際し、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫
酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて
生成水を反応系から除去することによりさらに生
成率を増大させることも可能である。本反応に於
ける反応温度は適宜選択すればよく、とくに限定
されないが、、通常約−20〜200℃程度の範囲で行
なうのがよく、とくに約０〜150℃程度で行なう
のが好ましい。また反応時間は原料の種類、反応
条件によるが一般に約10分〜20時間で反応は終了
する。 〔式中R¹.R³，R⁴，Ｘ，Ａ，Ｂ及びカルボスチ
リル骨格の３，４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 上記反応式における化合物(6)と化合物(8)との反応
は、適当な溶媒中触媒の存在下に行なわれる。触
媒としては、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアアニリン等の有機塩基、
酢酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等の
塩基性化合物、ｐ−トルエンスルホン酸等のスル
ホン酸、三弗化硼素等のルイス酸等の酸性化合物
等を挙げることができる。また溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグラ
イム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができ
る。化合物(6)と化合物(8)との使用割合は、通常前
者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ま
しくは１〜２倍モル程使用すればよい。上記触媒
の使用量としては特に限定ないが、通常化合物(6)
に対して1/100〜10倍モル、好ましくは1/10〜５
倍モル程度使用すればよい。該反応は、通常−20
〜200℃、好ましくは−20〜100℃程度にて、一般
に10分〜20時間程度で終了する。 ついで得られる化合物(9)と化合物(10)との反応も
亦、適当な溶媒中触媒の存在下に行なわれる。該
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、エチレングリコール
等のアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の非プロトン性極性溶媒、酢酸、プロピオン酸
等のカルボン酸類、ピリジン等を挙げることがで
き、また触媒としては、例えばピリジン、ピペリ
ジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
DBU等の有機塩基、ナトリウムエチラート、ナ
トリウムメチラート等の金属アルコラート類、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸カリウム等の無機塩基、塩酸、硫酸等の
鉱酸類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、
三弗化硼素等のルイス酸類等が挙げられる。化合
物(9)と化合物(10)との使用割合は、通常前者に対し
て後者を少くとも当モル量、好ましくは、等モル
〜２倍モル程度使用すればよい。また触媒の使用
量としては、前記化合物(6)と化合物(8)との反応に
おける触媒量と同様にすればよい。該反応は、通
常−20〜200℃、好ましくは−20〜150℃程度に
て、一般に10分〜50時間程度で終了するる。 化合物(11)と化合物(12)との反応は、溶媒の存
在下に有利に実施できる。溶媒としては、反応に
悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えばアセトン等のケトン類、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール、プロパノール、エチレン
グリコール等のアルコール類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグ
ライム等のエーテル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカ
ルボン酸類、ピリジン等の有機塩基、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒等が挙げられる。化合物(11)と化合物(12)
との使用割合は、通常前者に対し後者を等モル〜
10倍モル、好ましくは等モル〜〜２倍モル程度使
用するのがよい。該反応は通常−20〜200℃、好
ましくは50〜150℃程度にて、一般に10分〜20時
間程度で終了する。 かくして一般式(1)で表わされる本発明化合物の
うちR²がメチル基を示す化合物〔一般式（1a）
の化合物〕を収得することができる。前記反応行
程式−１において出発原料であるアミン(3)は一部
新規化合物を包含し、これは例えば下記反応行程
式−５に示す方法により製造される。 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，Ｘ，X¹及びＢは前
記に同じ。〕 上記反応式において、化合物(10)と化合物(13)との
反応は、前記した化合物(10)と化合物(11)との反応
と同様の反応条件を採用できる。 化合物(14)と化合物(12)との反応も亦、前記化
合物(11)と化合物(12)との反応と同様の反応条件
を採用できる。更に化合物(15)と化合物(16)との
反応は、前記反応行程式−２の脱ハロゲン化水素
反応の条件が採用できる。また前記反応行程式−
２において出発原料である化合物(5)は、例えば下
記反応行程式−６に示す方法により製造すること
ができる。 〔式中R¹，R²，R³，R⁴，Ｘ，X¹，Ａ及びＢは
前記に同じ。〕 上記化合物(3)と化合物(17)との反応には、前記反
応行程式−１のアミド結合生成反応の条件が適用
できる。 かくして得られる一般式(1)で表わされる化合物
のうち塩基性基を有する化合物は薬理的に許容し
得る酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体的
には硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等
を例示できる。 かくして得られる本発明の化合物は通常用いら
れている分離手段により容易に単離、精製され
る。斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与するこことができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく必要に
応じ適宜選択して使用される。斯かる投与単位形
態としては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口
剤、注射剤等の非経口剤等を例示できる。投与さ
れるべき有効成分の量としては特に限定がなく広
い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮
するためには１日当り体重１Kg当り0.06〜10mgと
するのがよい。また投与単位形態中に有効成分を
１〜500mg含有せしめるのがよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠剤は
本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤
学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤は
本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈
剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填される。シロツプ剤もしくはエリキシ
ア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチルー
およびプロピルパラペン類等の防腐剤、着色剤、
調味剤等と混合して製造される。また非経口剤は
常法に従つて製造される。即ち非経口投与用薬剤
は本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製
造される。好ましい担体は水または塩水である。
所望の透明度、安定性及び非経口使用の適応性を
有する液剤は約１〜500mgの有効成分を、水及び
有機溶剤に溶解し且つ分子量が200〜5000である
ポリエチレングリコールに溶解して製造される。
斯かる液剤にはナトリウムカルボキシメチルセル
ローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有され
ているのが好ましい。さらには上記液剤中にベン
ジルアルコール、フエノール、チメロサール等の
殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、
塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定
剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。更に安定性
を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍さ
れ、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除
去することができる。而して使用直前に凍結乾燥
粉末を再調製することができる。 錠剤の調製 それぞれ５mgのＮ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボ
キシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミドを含有する
経口使用のため1000錠が次の処方によつて調製さ
れる。

【表】

【表】 Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル｝
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミド、乳糖、コーンスターチ
及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルロ
ーズの５％水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に
通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は200メ
ツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。 カプセル剤の調製 それぞれ10mgのＮ−｛２−〔２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミドを含有する
経口使用のための1000個の２片硬質ゼラチンカプ
セルが次の処方によつて調製されれる。

【表】 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。

【表】 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を40℃まで
冷却し、N.｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エ
チル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル−６−イル）オキシブチルア
ミド及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて滅菌過すことに
より滅菌した。 カプセル剤の調製 それぞれ10mgのＮ−〔２−（１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−フエニルピリジン−３−カルボキシ）エチル〕
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミドを含有す経口使用のため
の1000個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方
によつて調製される。

【表】

【表】 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。 ＜薬理試験 １＞ 血小板凝集抑制作用を木村等の方法に準じてプ
ラトレツトアグレゲーシヨントレーサー モデル
PAT−6M（Platelet Aggregation Tracer
Model PAT−6M；二光バイオサイエンス社製）
を用いて測定した。〔医学のあゆみ、第114巻、第
９号、p718〜727、昭和55年８月30日及び
Nature927〜929（1962年）参照〕すなわち、血液
試料は兎より採取し、3.8％クエン酸ナトリウム
溶液（「チトラート」、ミドリ十字社製）と全血液
の混合物で、その混合比率は１：９（容量比）で
ある。該試料を1000rpm（200×ｇ）で10分間遠心
分離して、血小板濃度の高い血清〔platelet rfch
plasma（PRP）〕を得る。得られたPRPを分離
し、残りの血液試料を3000rpm（200xg）で15分
間さらに遠心分離して血小板濃度の低い血清
〔platelet poor plasma（PPP）〕を得る。 前記PRP中に含まれている血小板の数をプレ
ツチヤー・クロンカイト法（Brecher−Clonkite
Method）で測定し、PRPをPPPで希釈して、
600000／μlの血小板を含むPRP試料を調製した。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する
溶液2μlに上記で調製したPRPの試料0.2mlを加
え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入れた。
次に該混合物にADPまたはコラーゲン溶液を
20μl加えた。この混合物の透過度を測定し、透過
度の変化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計
を用いて測定した。この試験においてADP溶液
はオーレン・ベロナール緩衝液（PH7.35）を用い
て、濃度が1.5×10^-5Mになるように調製した。
またコラーゲン溶液は、コラーゲン（collagen
regent HovmＲ○ ：Hovm社製）を生理食塩水で
200μg／mlとなるように調製した。 血小板凝集抑制作用は、コントロール凝集率に
対する阻止率（％）として測定した。凝集率を下
式に従い計算した。 凝集率（％）＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 ここでａ：PRPの透過度 ｂ：PPPの透過度 ｃ：試験化合物及び凝集誘発剤を含有す
るPRPの透過度 この時、コントロールの凝集率をＡ、試験化合
物の凝集率をＢとすると試験化合物の阻止率
（％）は以下の式によつて表わされる。 阻止率（％）＝Ａ−Ｂ／Ｂ×100 コラーゲンで誘発した兎の血小板凝集に対する
抑制作用を第１表に、ADPで誘発した兎の血小
板凝集に対する抑制作用を第２表に夫々示す。尚
試験化合物は以下の通りである。 供試化合物 No.１ Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボキ
シ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６
−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド No.２ Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（２
−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボキ
シ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−
（３，４−ジヒドロ−６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミド No.３ Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボキ
シ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５
−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド No.４ Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（２
−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボキ
シ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６
−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド No.５ Ｎ−〔２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−フエ
ニルピリジン−３−カルボキシ）エチル〕−
Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチ
リルオキシ）ブチルアミド No.６ Ｎ−〔２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−フエ
ニルピリジン−３−カルボキシ）エチル〕−
Ｎ−エチル−４−（６−カルボスチリルオキ
シ）ブチルアミド

【表】

【表】 ＜薬理試験 ２＞ 冠血流量を矢後等の方法〔日薬理誌、第57巻
380〜391（1961）及び平等の方法 〔clin.Exp.Pharmacol.Physiol.Vol6.301〜316
（1976）〕に準じて測定した。すなわち、ペントバ
ルビタールのナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投与
により麻酔を行つた体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬
を背位に固定し、人口呼吸下にて開胸を行ない、
ヘパリン処理（500U／Kg、１時間毎に100U／Kg
追加投与）した後以下の実験を行つた。 １ 動脈内投与 ガラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈
開口部へ挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を
作成する。冠血流量は観血的血流プローグを体外
循環路に装着し、電磁血流計にて測定した。試験
化合物は、同じく体外循環路に作成した分枝より
マイクロシリンジを用いて投与し、冠血流量の増
加量を求めて。同様にアデノシン30μg又は100μg
を投与して、その値の大きい方を100％として、
供試化合物の冠血流量増加作用（％）を算出し
た。結果を第３表に示す。 ２ 静脈内投与 右心耳より冠状静脈洞へモラビツツカニユーレ
を挿入し、流出する静脈血を右頚静脈へ還流さ
せ、途中に装着した観血的血流プローグにより電
磁血流計にて血流量を測定した。左心室前壁に心
収縮力ピツクアツプを装着し心収縮力を、また大
腿動脈より血圧を、およびその脈波より心拍数を
測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入したカ
ニユーレより投与した。 上記の測定結果を第４表に示す。尚、供試化合
物は、前記＜薬理試験１＞における供試化合物No.
で示す。

【表】

【表】 以下本発明化合物を製造するための原料化合物
の製造例をを参考例として挙げ、次いで本発明化
合物の製造例を実施例として挙げる。尚実施例１
〜６で得られる化合物の構造を下表に示す。

【表】 参考例 １ ３−ニトロベンズアルデヒド10ｇ及び２−クロ
ロエチルアセトアセテート11ｇをトルエン100ml
に溶解し、氷冷下に塩酸ガスを２時間吹き込む。 室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホ
ルム抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウ
ムで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロ
ロホルムを留去し残渣をイソプロパノールより再
結晶して無色針状晶の２−クロロエチル２−（３
−ニトロベンジリデン）アセトアセテート10ｇを
得る。mp95〜97℃ 参考例 ２ 前記参考例１と同様にして得た２−クロロエチ
ル２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテ
ート25ｇ及びメチル３−アミノクロトネート10ｇ
をメタノール100mlに加え、４時間還流し、一夜
放冷する。析出した沈殿を取し、イソプロパノ
ールより再結晶して、黄色プリズム状晶の２−ク
ロロエチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート22.7ｇを得る。 mp144〜145℃ 参考例 ３ ２−クロロエチルメチル１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート４ｇ及び
シクロヘキシルアミン６mlをトルエン70mlに加え
10時間還流する。冷後沈殿を去した後、液を
濃縮し、残渣をクロロホルム抽出する。５％塩酸
水溶液、２％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後
シリカゲルカラムクロマト（溶出液、クロロホル
ム−メタノール、20：１）にて精製してＮ−シク
ロヘキシルアミノエチルメチル１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート1.0ｇを
得る。 黄色針状晶、mp84〜87℃ 参考例 ４ DMF100mlにＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミド7.45ｇおよびトリエチルアミ
ン0.5mlを加え、油浴にて80〜90℃に加熱し、こ
れにジケテン1.8ｇを滴下し、滴下終了後１時間
同温度で撹拌する。濃縮後シリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム・メタノール＝50：１）にて
精製、溶媒を真空で留去して褐色油状のＮ−（２
−アセトアセトキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシ
ル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド6.33ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）0.8〜1.9（10H，ｍ）、
1.95〜2.35（2H，ｍ）、2.20（3H，ｓ）、2.40〜2.67
（2H，ｍ）、3.33（2H，ｓ）、3.40（2H，ｔ，Ｊ＝
6.6Hz）、3.40〜3.70（1H，ｍ）、3.97（2H，ｔ，ｊ
＝6.5Hz）、4.13（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz）、6.60（1H，
ｄ，Ｊ＝9.6Hz）、6.89（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.03
（1H，dd，J₁＝9.0Hz、J₂＝２Hz）、1.27（1H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz）、7.60（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz）、12.5
（1H，bs）。 参考例 ５ ピリジン10mlに３−ニトロベンズアルデヒド
0.9ｇ及びＮ−（２−アセトアセトキシエチル）−
Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド2.7ｇを加え90〜100℃に20
時間加熱する。濃縮後クロロホルム抽出し、飽和
硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲル
カラムクロマト（100：１クロロホルム・メタノ
ールで溶出）にて精製、真空で乾燥し褐色油状の
Ｎ−｛２−〔２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
トアセトキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
0.2ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）0.8〜1.9（10H，ｍ）、
1.95〜2.35（2H，ｍ）、2.40〜2.67（2H，ｍ）、2.43
（3H，ｓ）、3.45（2H，ｓ，Ｊ＝6.5Hz）、3.40〜
3.70（1H，ｍ）、3.97（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、4.33
（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz）、6.60（1H，ｄ，Ｊ＝9.6
Hz）、6.89（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、7.03（1H，dd，
J₁＝9.0Hz、J₂＝２Hz）、7.27（1H，ｄ，Ｊ＝9.0
Hz）、7.50（1H，ｓ）、7.45〜7.83（3H，ｍ）、8.10
〜8.33（2H，ｍ）、12.5（1H，bs）。 参考例 ６ ２−シクロヘキシルアミノエチルメチル１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート１ｇをアセトン20mlに加えこれに炭酸カリウ
ム0.34ｇ、水１mlを加え外部氷冷撹拌下、４−ク
ロロブチリルクロリド0.35ｇのアセトン溶液を滴
下、滴下終了後氷冷下１時間、室温で３時間撹拌
する。濃縮後クロロホルム抽出し、0.5N−水酸
化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（溶出液クロロホルム）にて精製、
真空で乾燥し黄色油状の２−〔Ｎ−（４−クロロブ
チリル）−Ｎ−シクロヘキシル〕アミノエチルメ
チル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート0.5ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）0.8〜1.90（10H，ｍ）、
1.90〜2.20（2H，ｍ）、2.27（6H，ｓ）、2.40（2H，
ｔ，Ｊ＝6.0Hz）、3.20〜3.70（5H，ｍ）、3.55（3H，
ｓ）、4.03（2H，ｔ，Ｊ＝6.9Hz）、5.00（1H，ｓ）、
6.65（1H，bs）、7.25（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz）、7.53
（1H，dd，J₁＝7.2Hz，J₂＝2.0Hz）、7.87（1H，
dd，J₁＝7.2Hz、J₂＝2.0Hz）、7.98（1H，ｔ，Ｊ＝
2.0Hz）。 実施例 １ クロロホルム20mlにDBU0.44ｇ及び４−（６−
カルボスチリルオキシ）酪酸0.6ｇを溶解し、氷
冷下にクロロギ酸イソブチル0.36ｇを滴下する。
同温度で２時間撹拌後Ｎ−シクロヘキシルアミノ
エチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート１ｇを加え、室温で一夜
撹拌する。沈澱を去し、液を５％塩酸水溶
液、２％水酸化ナトリウム水溶液次いで飽和食塩
水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後
シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタ
ノール＝50：１）にて精製後含水メタノールから
再結晶しＮ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エ
チル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボス
チリルオキシ）ブチルアミド0.4ｇを得る。 黄色粉末状晶 元素分析値 C₃₇H₄₂N₄O₉として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 64.71 6.16 8.16 分析値(%) 64.35 6.12 8.06 IR（KBr）：第１図に示す。 NMR（90MHz，CDCl₃，Zero Ref.TMS）：第
２図に示す。 実施例 ２〜６ 実施例１と同様にして下記実施例２〜６の化合
物を得る。 実施例 ２：Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カ
ルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（３，４−ジヒドロ−６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミド Γ黄色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエ
ーテル） Γ元素分析値 C₃₇H₄₄N₄O₉として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 64.52 6.44 8.14 分析値(%) 64.25 6.35 8.04 ΓIR（KBr）：第３図に示す。 ΓNMR（90MHz，CDCl₃，Zero Ref.TMS）：第
４図に示す。 実施例 ３：Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カ
ルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（５−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド Γ黄色粉末状晶（クロロホルム−イソプロビルエ
ーテル） Γ元素分析値 C₃₇H₄₂N₄O₉として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 64.71 6.16 8.16 分析値(%) 64.45 6.08 7.95 ΓIR（KBr）：第５図に示す。 ΓNMR（90MHz，CDCl₃，Zero Ref.TMS）：第
６図に示す。 実施例 ４：Ｎ−｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（２−ニトロフエニル）ピリジン−３−カ
ルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド Γ黄色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエ
ーテル） Γ元素分析値 C₃₇H₄₂N₄O₉として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 64.71 6.16 8.16 分析値(%) 64.33 6.04 8.12 ΓIR（KBr）：第７図に示す。 実施例 ５：Ｎ−〔２−（１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−フエニルピリジン−３−カルボキシ）エチ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボ
スチリルオキシ）ブチルアミド Γ無色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエ
ーテル） Γ元素分析値 C₃₇H₄₃N₃O₇として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 69.24 6.75 6.55 分析値(%) 68.95 6.70 6.35 ΓIR（KBr）：第８図に示す。 ΓNMR（90MHz，CDCl₃，Zero Ref.TMS）：第
９図に示す。 実施例 ６：Ｎ−〔２−（１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−フエニルピリジン−３−カルボキシ）エチ
ル〕−Ｎ−エチル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド Γ無色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエ
ーテル） Γ元素分析値 C₃₃H₃₇N₃O₇として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 67.44 6.35 7.15 分析値(%) 67.26 6.10 7.08 ΓIR（KBr）：第１０図に示す。 ΓNMR（90MHz，CDCl₃，Zero Rer.TMS）：第
１１図に示す。 実施例 ７ DMF20mlに４−（３，４−ジヒドロ−６−カル
ボスチリルオキシ）酪酸1.2ｇ、２−シクロヘキ
シルアミノエチルメチル１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート2.0ｇ及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド1.1ｇを加えて60
℃で４時間撹拌する。冷後沈殿を去し、液を
濃縮後シリカゲルカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノール＝50：１）にて精製後、クロロホ
ルム−イソプロピルエーテルより再結晶してＮ−
｛２−〔１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−
シクロヘキシル−４−（３，４−ジヒドロ−６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミド0.4ｇを得
る。該化合物は、前記実施例２の化合物と同一の
物性を示した。 実施例 ８ 前記実施例７と同様にして前記実施例１及び３
〜６の化合物を得る。 実施例 ９ ６−ハイドロキシカルボスチリル1.6ｇ、炭酸
カリウム1.5ｇをDMF30mlに加え80〜90℃に加
熱、これに２−〔Ｎ−（４−クロロブチリル）−Ｎ
−シクロヘキシル〕アミノエチルメチル１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン３，５−ジカルボキシレート
６ｇのDMF溶液を滴下、滴下終了後６時間同温
度で撹拌する。濃縮後クロロホルム抽出し水、
0.5N−水酸化ナトリウム、５％塩酸及び飽和食
塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム−メタノール＝50：１）にて精製する。含水
メタノールから再結晶してＮ−｛２−〔１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３
−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
0.3ｇを得る。 該化合物は、前記実施例１の化合物と同一の物
性を示した。 実施例 10 前記実施例９と同様にして、前記実施例２〜６
の化合物を得る。 実施例 11 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（２−ニトロフエニル）
ピリジン−３−カルボン酸3.0ｇ、Ｎ−（２−ハイ
ドロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６
−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド3.8ｇ及
びDCC2.1ｇをDMF30mlに加え60℃に２時間加熱
する。冷後過し液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール
＝50：１）にて精製、クロロホルム−イソプロピ
ルエーテルより再結晶してＮ−｛２−〔１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（２−ニトロフエニル）ピリジン−３
−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
0.3ｇを得る。 該化合物は、前記実施例４の化合物と同一の物
性を示した。 実施例 12 前記実施例11と同様にして、前記実施例１〜
３，５及び６の化合物を得る。 実施例 13 メタノール20mlにＮ−｛２−〔２−（３−ニトロ
ベンジリデン）アセトアセトキシ〕エチル｝−Ｎ
−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミド３ｇ、３−アミノクロトン酸
メチル0.6ｇを加え15時間加熱還流する。濃縮後
残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム
−メタノール50：１）にて精製する。含水メタノ
ールより再結晶して黄色粉末状のＮ−｛２−〔１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−３−カルボキシ〕エチル｝−Ｎ−シクロヘキ
シル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチル
アミド0.3ｇを得る。該化合物は前記実施例１と
同一の物性を示した。 実施例 14 前記実施例13と同様にして、前記実施例２及び
３の化合物を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られる化合物物のIRス
ペクトル図、第２図は該化合物のNMRスペクト
ル図である。第３図は実施例２で得られる化合物
のIRスペクトル図、第４図は該化合物のNMRス
ペクトル図である。第５図は実施例３で得られる
化合物のIRスペクトル図、第６図は該化合物の
NMRスペクトル図である。第７図は実施例４で
得られる化合物のIRスペクトル図である。第８
図は実施例５で得られる化合物のIRスペクトル
図、第９図は該化合物のNMRスペクトル図であ
る。第１０図は実施例６で得られる化合物のIR
スペクトル図、第１１図は該化合物のNMRスペ
クトル図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は低級アルキル基又はシクロアルキ
   ル基を示す。R²，R³及びR⁴は夫々低級アルキル
   基を示す。Ｘは水素原子又はニトロ基を示す。Ａ
   及びＢは夫々低級アルキレン基を示す。カルボス
   チリル骨格の３，４位の炭素間結合は一重又は二
   重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。