JPH0481568B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ナフトキノン類およびピリジン誘導
体を配合した組成物に関する。更に詳しくは、本
発明はナフトキノン類と４−ピリジノール誘導体
との配合物による相乗効果を有する抗原虫組成物
に関する。 種々の構造のナフトキノン類が、有用な抗原虫
活性、たとえば抗マラリア、抗コクシジウムおよ
び抗タイレリア活性を有すると記載されている。
それら化合物の若干のものはまた外部寄生虫に対
する活性を有すると記載されている。 フイザー（Fieser）等〔ザ・ジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）1948、70、3158〜3164（および
それに引用されている文献）〕は、非常に多数の
２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノ
ンが抗マラリア活性を有すると記載している。そ
れら化合物の多数のものはまた、米国特許第
2553648号中に記載されている。 米国特許第3367830号は、１連の２−置換−１，
４−ナフトキノンを抗コクシジウム剤として記載
している。 米国特許第3347742号は抗コクシジウム剤とし
ての２−（4′−シクロヘキシルシクロヘキシル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの使用を
記載している。 英国特許第1553424号は、抗タイレリア剤とし
ての２−シクロヘキシル−および２−シクロヘキ
シルアルキル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノンの使用を記載している。 ヨーロツパ特許第0002228号は、多数の２−シ
クロアルキル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフト
キノンを抗タイレリア剤として記載している。 ヨーロツパ特許第77551号は、１連の２−（４−
置換シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４
−ナフトキノンを抗マラリアおよび抗コクシジウ
ム剤として記載している。 ヨーロツパ特許第77550号は、１連の２−（４−
置換シクロヘキシルメチル）−３−ヒドロキシ−
１，４−ナフトキノンを抗タイレリア剤として記
載している。 西ドイツ特許公開第2641343号は、殺ダニおよ
び殺アブラムシ活性を有する１連の２−高級アル
キル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを
記載している。 多数のピリジノール誘導体がまた、文献に抗原
虫活性を有するとして記載されている。即ち、た
とえば米国特許第3206358号は、抗コクシジウム
活性を有する１連の２，６−ジアルキル−３，５
−ジハロ−４−ヒドロキシピリジンを記載してい
る。 抗原虫性ナフトキノンおよび４−ピリジノール
またはそのアルカン酸エステルを配合することに
より抗原虫活性の相乗効果が達成されることが今
や見出された。 本発明は、従つて、第１の態様において、ナフ
トキノンおよび４−ピリジノールまたはそのアル
カン酸エステルが相乗比率で存在するナフトキノ
ンおよび４−ピリジノールまたはそのアルカン酸
エステルの抗原虫組成物を提供する。 “相乗比率（potentiating ratio）”なる語は、
配合物の抗原虫活性がナフトキノンあるいは４−
ピリジノールまたはそのアルカン酸エステルのい
ずれか単独の活性、あるいは個々の成分の活性に
基く配合物の単なる相加活性より大きいような比
率でナフトキノンおよび４−ピリジノールまたは
そのアルカン酸エステルが存在することを示すた
めに、ここに使用される。 本ナフトキノンは、抗原虫活性を有することが
知られまたは見出される任意のナフトキノンを包
含しうる。 特に好ましいナフトキノンは、一般式（） 〔式中、R¹はたとえば、特に炭素原子１から14
個までを含有する直鎖または分枝鎖のアルキル
基、特に炭素原子３から８個までを含有するシク
ロアルキル基、あるいは特にシクロアルキル部分
が炭素原子３から８個までを有しそしてアルキル
部分が炭素原子１から８個までを有するシクロア
ルキルアルキル基のようは脂肪族炭化水素残基で
あり、そしてそのような基はC_1〜6アルキル（シク
ロアルキルを包含）、C_1〜6アルコキシ、フエニル
およびヒドロキシから選択される１個もしくはそ
れ以上の置換基により随意に置換されえ；R²は
ヒドロキシ、C_1〜4アシル、C_1〜6アルコキシ、水素
またはハロゲンである〕の１，４−ナフトキノン
である。 式（）の好ましい化合物は、R¹基がシクロ
ヘキシル部分からなるか、またはシクロヘキシル
部分を含有するもの、特にR₁が４−置換シクロ
ヘキシル基、特定的には４−ｔ−ブチルシクロヘ
キシル基であるものを包含する。 式（）の特定化合物は、たとえば次のものを
包含する： ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−（４−ｔ−ペンチルシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシルメチル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１，４
−ナフトキノン、 ２−（４−フエニルシクロヘキシル）−３−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−（８−シクロヘキシルオクチル）−３−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−（４−シクロヘキシルシクロヘキシル）−３
−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−（４−ｔ−ブトキシシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−ｎ−ノニル−３−ヒドロキシ−１，４−ナ
フトキノン、 ２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−アセトキシ−３−（４，４−ジメチルシク
ロヘキシル）−１，４−ナフトキノン、 ２−アセトキシ−３−シクロヘキシル−１，４
−ナフトキノン、 ２−（３−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒ
ドロキシ−１，４−ナフトキノン、 ２−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１，４
−ナフトキノン、 および、 ２−（４−（4′−クロロフエニル）シクロヘキシ
ル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン。 本発明に従う配合物に使用しうる他のナフトキ
ノン類は、文献たとえば次のものに記載されてい
る： J.Am.Chem.Soc.1948、70、3158〜3164； 米国特許第2553648号 米国特許第3367830号 米国特許第3347742号 ザ・ジヤーナル・オブ・ザ・メデイカル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem.）、1967、10、513 英国特許第1553424号 ヨーロツパ特許第0002228号 ヨーロツパ特許第77550号 ヨーロツパ特許第77551号 西ドイツ特許公開第2641343号 上記文献およびそれに開示されているナフトキ
ノン類は、ここに参考として合体される。 本発明の配合物に使用しうるピリジノール類
は、ここに参考として合体される米国特許第
3206358号中に記載されているものを包含する。 好ましいピリジノールは、式（） 〔式中、各R³は等しいかまたは異つたものであ
りそしてアルキル基、特にC_1〜4アルキル基であ
り、そして各Ｘは等しいかまたは異つたものであ
りそしてハロゲンである〕のものおよびそのC_1〜6
アルカン酸エステルを包含する。 特に好ましい式（）の化合物は次のものを包
含する： ３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−ピ
リジノール、 ３，５−ジブロモ−２，６−ジメチル−４−ピ
リジノール、 ３，５−ジクロル−２，６−ジプロピル−４−
ピリジノール および ３，５−ジブロモ−２，６−ジプロピル−４−
ピリジノール。 本発明に従う配合物に使用されるナフトキノン
類および４−ピリジノール類は、常法で、たとえ
ば上記文献に記載されたと同様の技術を使用して
製造しうる。 本発明の配合物の２つの活性成分は、任意の便
宜な相乗比率において存在しうる。実際の比率
は、第一にナフトキノンの固有の抗原虫活性に依
存し、様々でありうる。従つて、ナフトキノンの
活性が高ければ高いほど、ナフトキノンに対する
ピリジノールの比率は大となる。しかしながら、
一般に、ナフトキノン対ピリジノールの比率
（Ｗ／Ｗ）は、１：500から１：１までの範囲内で
ある。より活性の高いナフトキノン対ピリジノー
ルの比率は、有利には約１：50から１：500まで
あるいはそれ以上であり；より活性の低いナフト
キノンでは、比率はより低く、たとえばナフトキ
ノンの活性に依存し約１：10から１：100まで、
あるいは１：１から１：25までの範囲内である。 本発明の他の特徴に従えば、本発明者等は、治
療剤としての使用、たとえば以下に記載するよう
な原虫性疾病の治療または予防における使用のた
めのここに記載したような抗原虫組成物を提供す
る。 本発明の更に他の特徴に従えば、本発明者等
は、宿主に対し抗原虫量のここに限定したような
配合物を投与することからなる、宿主における原
虫性疾病の治療または予防のための方法を提供す
る。 本発明に従い治療しうる原虫性疾病の例は、哺
乳動物（マラリアの場合における人のような）お
よび鳥類（コクシジウム症の場合における家禽の
ような）を包含する、宿主におけるコクシジウム
症およびマラリア感染を包含する。 治療効果のために必要なナフトキノンの量は、
治療を行う医師／獣医師の最終判断によるもので
あるが、もちろん治療される感染の性質ばかりで
なくまた使用される特定のナフトキノンおよびピ
リジノールおよびそれらの比率で変化させうる。
しかしながら、一般に、マラリアの治療のための
哺乳動物（人を含む）の適当な１日用量は、0.1
mgから200mg／Kg体重まで、たとえば１mgから100
mg／Kgまで、特に10mgから40mg／Kgまでの範囲内
である。 配合物中に存在するピリジノールの量は、上記
に限定したようなナフトキノン対ピリジノールの
適当な相乗比率を提供するのに必要な量である。
従つて、ピリジノールの量は、使用する特定のナ
フトキノンに従い変化するが、この技術分野にお
いて熟練している者には明らかであろう。 治療または予防における使用のために必要な本
発明に従う配合物の量が、活性化合物ばかりでな
くまた投与の経路および感染の性質により変化し
うることは認識できるであろう。一般に、たとえ
ばマラリアの治療のための哺乳動物（人を含む）
の適当な用量は、１日当り0.1mgから200mg／Kg体
重まで、好ましくは１mgから100mgまで、特に10
から40mgまでの範囲内にある。コクシジウム症の
予防または治療のためには、本配合物は通常飲料
水または飼料中で自由投与されえ、そして医薬の
適当な水準は１から500ppmまでの範囲内、好ま
しくは10〜400ppm、理想的には約200ppmであ
る。 本発明の配合物は、好ましくは、治療用（医療
用または動物用）製剤の形において抗原虫剤とし
て使用される。 本発明の更に他の特徴に従えば、本発明者等
は、１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる
担体および（または）随意に１種もしくはそれ以
上の他の治療および（または）予防成分と一緒で
の本発明に従う配合物からなる治療製剤を提供す
る。本発明に従う配合物は、治療製剤中に有効な
抗原虫量において存在する。 本配合物は、単位用量形において便宜に存在し
うる（治療製剤として）。便宜な単位用量製剤は、
本配合物を10mgから１ｇまでの量において含有す
る。 治療製剤は、経口、腸内または非経口（筋肉内
および静脉内を含む）に適当なものを包含するけ
れども、経口経路が好ましい。製剤は、適当な場
合には、分離した用量単位において便宜に存在し
え、そして薬学の技術分野においてよく知られて
いる方法の任意のものにより製造しうる。すべて
の方法は、活性化合物を液体担体または微細に分
割された固体担体あるいは両者との結合にもつて
いく工程、そしてついでもしも必要ならば生成物
を所望の製剤に成型する工程を包含する。 その担体が固体である経口投与に適当な治療製
剤は、最も好ましくは、単位用量製剤、たとえば
大丸剤（boluses）、カプセル剤、カシエ剤または
錠剤として存在し、各々は所定量の配合物を含有
する。錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補
助成分とで圧縮または成型により製造しうる。圧
縮製剤は、随意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈
剤、滑沢、界面活性または分散剤と混合したたと
えば粉末または顆粒のような自由流動形における
活性化合物を適当な機械で圧縮することにより製
造しうる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を成型
することにより製造しうる。錠剤は、随意に被覆
しえ、そしてもしも被覆しないならば随意に刻線
を付しうる。カプセル剤は、配合物を単独あるい
は１種もしくはそれ以上の補助成分との混合のい
ずれかでカプセルケースに充填し、ついでそれを
常法で封印することにより製造しうる。カシエ剤
は、カプセル剤に類似しており、任意の補助成分
と一緒での配合物がライスペーパー外被中に封印
される。担体が液体である経口投与に適当な治療
製剤は、水性液体または非水性液体中の溶液また
は懸濁液として、あるいは水中油または油中水液
体乳剤として存在しうる。 担体が固体である腸内投与に適当な治療製剤
は、最も好ましくは単位用量坐剤として存在す
る。適当な担体はカカオ脂およびこの技術分野に
おいて普通に使用される他の物質を包含し、そし
て坐剤は配合物を軟化または熔融した担体と混合
し、引続いて冷却および成型することにより便宜
に形成しうる。 非経口投与に適当な治療製剤は、水性または油
性担体中における配合物の滅菌溶液または懸濁液
を包含する。そのような製剤は、単位用量または
多数回用量容器中において便宜に存在し、それら
は製剤の導入後使用が必要とされるまで封印され
る。 上記担体成分に加えて、上記の医薬製剤が、適
宜１種もしくはそれ以上の付加担体成分、たとえ
ば希釈剤、バツフアー、香料、結合剤、界面活性
剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含す
る）等、および製剤を意図される受容者の血液と
等張にする目的で包含される物質を包含しうるこ
とは理解されなければならない。 動物用の治療製剤は、便宜には、粉末または液
体の濃縮形のいずれかでありうる。標準動物用製
剤プラクチスに従えば、通常の水溶性賦形薬、た
とえば乳糖またはシヨ糖が、それらの物理的性質
を改善するために粉末において合体されうる。従
つて、本発明の特に適当な粉末は、配合物50から
100％ｗ／ｗまで、そして好ましくは60から80％
ｗ／ｗまで、および通常の動物用賦形薬０から50
％ｗ／ｗまで、そして好ましくは20から40％ｗ／
ｗまでを包含する。それら粉末は、たとえば中間
体プレミツクスの方法により動物飼料に加えるか
または動物飲料水中に希釈されるかのいずれかで
ありうる。 本発明の液体濃縮物は、水溶性化合物配合物を
適当に含有し、そして動物用に受容しうる水混和
性溶媒、たとえばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グリセロール、グリセロール
ホルマール、あるいはエタノール30％ｖ／ｖまで
と混合されたそのような溶媒を随意に包含しう
る。液体濃縮物は動物、特に家禽の飲料水に投与
しうる。 以下の実施例で本発明を説明する。 例 １ P.フアルシパルム（P.falciparum）に対する２
−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−クロ
ロ−１，４−ナフトキノンおよび３，５−ジク
ロロ−２，６−ジメチルピリジノールの配合物
のインビトロ活性 ２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ク
ロロ−１，４−ナフトキノンおよびクロピドール
（Clopidol）、すなわち３，５−ジクロロ−２，６
−ジメチルピリジノールの配合物（“ナフトキノ
ン／４−ピリジノール配合物”）の効果を、デジ
ヤルダン（Desjardins）等の方法〔アンチミクロ
バイアル・エイジエンツ・アンド・ケモラセラピ
ー（Antimicrobial Agents and
Chemotherapy）、16、710〜718（1979）〕の変法
により決定し、そして各医薬単独の効果と比較し
た。試験される２種の化合物の各々は、エタノー
ルに10mg／の濃度で溶かし、そして微量滴定板
中においてRPMI1640媒質および10％（ｖ／ｖ）
人血漿で段階的に希釈した。P.フアルシパルム感
染した、そして新たな血球を ³H−アデノシンま
たは ³H−ヒポキサンチンと一緒に、RPMI1640
媒質および10％人血漿中に加えた。培地をついで
37℃で43時間インキユベートし、収穫し、そして
粒子含量をガラス繊維濾紙上に採取し、それをク
ツク・マイクロタイター・システム（Cooke
Microtiter System）〔ダイナテク・ラボラトリ
ーズ（Dynatech Labs）ヨーロツパ〕を使用し
て水で豊富に洗滌し；瀘紙を乾燥し、そしてシン
チレーシヨン・カウンターを使用して放射能を測
定した。感染未処理および非感染培地を対照とし
て包含した。阻害％は用量と相関して各医薬単独
のIC50を提供した。 引続く配合物試験のために、個々の医薬溶液お
よびそれらの混合物を段階的に希釈した。その濃
度および配合の範囲のための医薬処理培地中にお
ける放射能の合体の阻害％を決定し、そして表
に示す。 他の固定した濃度における各医薬のIC50を直
線回帰により決定し、そして表に示す。アイソ
ボログラム（isobologram）上のそれら値のプロ
ツトは、配合におけるそれら医薬の抗マラリア活
性が個々の成分の予想される相加効果に比しより
大きいことを実証した。

【表】

【表】 例 ２ P.フアルシパルムに対する４−ピリジノール／
ナフトキノン配合物の効果 例１の方法により、多数のナフトキノン／クロ
ピドール（４−ピリジノール）のP.フアルシパル
ムに対するインビトロにおける効果を決定した。
放射能取り込みの阻害％として表わした結果を表
に示す。

【表】

【表】

【表】 例 ３ P.フアルシパルムに対する４−ピリジノール類
縁体／２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン配合物
の効果 例１の方法により、多数の２−（４−ｔ−ブチ
ルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−
ナフトキノン／４−ピリジノール類縁体配合物の
P.フアルシパルムに対するインビトロにおける効
果を決定した。放射能取り込みの阻害％として表
わした結果を表に示す。

【表】 例 ４ P.ヨエリ（P.yoelii）に対する２−（４−シクロ
ヘキシルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−
１，４−ナフトキノンおよび３，５−ジクロロ
−２，６−ジメチルピリジノールの配合物のイ
ンビボにおける効果 ナフトキノンおよびピリジノールを、各々水中
0.25％（ｗ／ｖ）セラコールに、26℃において16
〜24時間磨砕することにより懸濁した。懸濁液を
ついで水中0.25％（ｗ／ｖ）セラコールで段階的
に希釈した。 ０時に、P.ヨエリ感染赤血球10⁷個／mlホスフ
エート緩衝塩類溶液の懸濁液0.1mlをマウス（15
〜20ｇ）の尾静脉に静脉注射した。１処理当りマ
ウス５匹の群に、医薬懸濁液0.2mlを、６、22、
30、46、54、70および78時間目に経口投薬した。
尾血液塗抹標本を96時間目に取り、ギムザで染色
し、そして感染した赤血球の％を決定し、そして
未処理の感染対照と比較した。阻害％は用量と相
関して各医薬単独のED₅₀値を提供した。 引続く試験において、単独および配合における
２種の医薬の希釈を使用し、そして寄生虫血症の
阻害％およびED₅₀値（他のものの固定した濃度
における各医薬の）を決定した。結果をそれぞれ
表およびに示す。

【表】

【表】

【表】 例 ５ P.ヨエリに対するナフトキノン−クロピドール
（４−ピリジノール）配合物のインビボにおけ
る効果 クロピドール（４−ピリジノール）およびナフ
トキノン類の多数の配合物を、例４の方法によ
り、インビボにおけるP.ヨエリに対するそれらの
抗マラリア効果につき検定し、そして各医薬単独
と比較した。寄生虫血症の阻害％を示す各配合物
の代表的結果を次の表に示す。

【表】

【表】 例 ６ 毒性 ラツトにおける式（）の化合物の急性経口
LD₅₀を標準技術により決定した。結果を次に示
す。 化合物 LD₅₀ ２−（4′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノン＞1000mg／Kg体重 ２−ヒドロキシ−３−（4′−ｔ−ペンチルシクロ
ヘキシル）−１，４−ナフトキノン
2000mg／Kg体重 例 ７ 本実施例は、本発明に従う治療製剤を説明し、
その配合物はここに記載されている配合物、特に
２−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−ヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノンおよび３，５−ジ
クロロ−２，６−ジメチルピリジノールの配合物
である。 錠剤製剤 配合物 100mg 乳 糖 100mg トウモロコシデンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 232mg 経口懸濁液 配合物 50mg アビセルRC591 75mg シヨ糖シロツプ 3.5ml ヒドロキシ安息香酸メチル ５mg 着色料 0.01％ｗ／ｖ チエリー香料 0.1％ｖ／ｖ ツウイーン80 0.2％ｖ／ｖ 水 適量 全量５ml 注射用懸濁液 配合物 100mg ポリビニールピロリドン（RVP） 170mg ツウイーン80 0.2％ｖ／ｖ ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1％ｗ／ｖ 注射用水 適量 全量３ml カプセル剤 配合物 100mg デンプン 150mg ステアリン酸マグネシウム軟ゼラチンカプセルに
充填する。 2.5mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ナフトキノンおよび４−ピリジノールまたは
   そのアルカン酸エステルが相乗的比率で存在する
   配合物を含有する抗原虫組成物。 ２ ナフトキノンが式（） 〔式中、R¹は直鎖または分枝鎖のC_1〜14アルキル
   基、C_3〜8シクロアルキル基またはC_3〜8シクロアル
   キル−C_1〜8アルキル基であり、これらの基はC_1〜6
   アルキルまたはシクロアルキル、C_1〜6アルコキ
   シ、フエニルおよびヒドロキシ基から選択される
   １個もしくはそれ以上の置換基により随意に置換
   されていてもよく；そしてR²はヒドロキシ、
   C_1〜4アシル、C_1〜6アルコキシ、水素またはハロゲ
   ンである〕で示される化合物である、 特許請求の範囲第１項に記載の抗原虫組成物。 ３ R¹がシクロヘキシル基からなるかまたはシ
   クロヘキシル基を含有する、特許請求の範囲第２
   項に記載の抗原虫組成物。 ４ R²が４−置換シクロヘキシル基である、特
   許請求の範囲第３項に記載の抗原虫組成物。 ５ R¹が４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基であ
   る、 特許請求の範囲第４項に記載の抗原虫組成物。 ６ ４−ピリジノールが式（） 〔式中、各R³は等しいかまたは異なつたもので
   あり、そしてC_1〜4アルキル基であり、各Ｘは等し
   いかまたは異なつたものであり、そしてハロゲン
   である〕で示される化合物またはそのC_1〜6アルカ
   ン酸エステルである、特許請求の範囲第１項〜第
   ５項のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。 ７ ナフトキノン対４−ピリジノールまたはその
   アルカン酸エステルの重量比が１：500から１：
   １までの範囲内である、特許請求の範囲第１項〜
   第６項のいずれか一項に記載の抗原虫組成物。 ８ 人のマラリアの治療または予防において使用
   するための、特許請求の範囲第１項に記載の抗原
   虫組成物。