JPH0482872A - 炭素１３標識メチオニン又はその同族体の製造方法 - Google Patents
炭素１３標識メチオニン又はその同族体の製造方法Info
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- JPH0482872A JPH0482872A JP19569090A JP19569090A JPH0482872A JP H0482872 A JPH0482872 A JP H0482872A JP 19569090 A JP19569090 A JP 19569090A JP 19569090 A JP19569090 A JP 19569090A JP H0482872 A JPH0482872 A JP H0482872A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は炭素１３で標識された光学活性なメチオニン又
はその同族体の製造方法に関し、この化合物は生合成や
代謝の研究あるいはメチルマロン酸血症等の代謝異常症
の診断等に有用である。
はその同族体の製造方法に関し、この化合物は生合成や
代謝の研究あるいはメチルマロン酸血症等の代謝異常症
の診断等に有用である。
炭素１３で標識された光学活性なメチオニンは公知の化
合物であり、上記のような用途に使用されている。しか
しながら、この化合物は非常に高価であるばかりでなく
、メチオニン以外の同族体の殆どについては、入手が困
難である。
合物であり、上記のような用途に使用されている。しか
しながら、この化合物は非常に高価であるばかりでなく
、メチオニン以外の同族体の殆どについては、入手が困
難である。
光学活性なメチオニンの一般的な製法は、先ずり、Ｌ−
メチオニンの混合物を得、次いでこれを光学分割する方
法である。例えば、英国特許第］、、０９８゜１３７号
で示されるように、アクロレインとメルカプタンとの反
応で得られたβ−メチルチオプロピオン酸アルデヒドに
青酸を付加し、γ−メチルチオーα−オキシブチロニト
リルを得、これを更に、アンモニアと反応させ、加水分
解することによってメチオニンを得る。このメチオニン
は０体とＬ体の混合物であるので、アシラーゼを用いた
選択的な加水分解によって、これを分離する。従って、
炭素１３で標識されたメチオニンを得るためには、アク
ロレイン、メルカプタン及び青酸を構成する炭素の少な
くとも１つが炭素１３で標識された試薬を用いて上記し
たような合成経路を経て合成する必要があるが、この方
法は経路が多いたけでなく、高価な炭素１３で標識され
た試薬を多量に使用しなければならないという欠点があ
り、これが高価なものとなる原因となっている。
メチオニンの混合物を得、次いでこれを光学分割する方
法である。例えば、英国特許第］、、０９８゜１３７号
で示されるように、アクロレインとメルカプタンとの反
応で得られたβ−メチルチオプロピオン酸アルデヒドに
青酸を付加し、γ−メチルチオーα−オキシブチロニト
リルを得、これを更に、アンモニアと反応させ、加水分
解することによってメチオニンを得る。このメチオニン
は０体とＬ体の混合物であるので、アシラーゼを用いた
選択的な加水分解によって、これを分離する。従って、
炭素１３で標識されたメチオニンを得るためには、アク
ロレイン、メルカプタン及び青酸を構成する炭素の少な
くとも１つが炭素１３で標識された試薬を用いて上記し
たような合成経路を経て合成する必要があるが、この方
法は経路が多いたけでなく、高価な炭素１３で標識され
た試薬を多量に使用しなければならないという欠点があ
り、これが高価なものとなる原因となっている。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は炭素１３で標識された光学活性なメチオニン又
はその同族体を簡単な経路で収量よく得ることを目的と
する。
はその同族体を簡単な経路で収量よく得ることを目的と
する。
本発明は、一般式（Ｉ）
Ｒ２Ｒ３Ｒ４
Ｒ＋Ｓ ＣＨＣＨＣＣ００Ｈ
ＮＨ２（Ｉ ）
（但し、Ｒ１はアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４は水素又は炭素数１〜３のアルキル基
を示し、これらは同一であっても、異なってもよい）で
表される光学活性なアミノ酸を、液体アンモニア又はア
ミン溶媒中で、アルカリ金属を用いてチオアニオンに還
元したのち、一般式（Ｉ［）Ｒ５Ｘ
（ＩＩ ）（但し、Ｒ５は少な（とも−
っの炭素が炭素１３で標識されたアルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す）で表されるアルキルハライドと
反応させることを特徴とする一般式（ＩＴＪ） Ｒ２Ｒ３Ｒ４ Ｒ５５−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｃ００Ｈ ＮＨ２（Ｉ［） （但し、Ｒ５は少なくとも一つの炭素が炭素１３で標識
されたアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１は水素又
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、これらは同一であ
っても、異なってもよい）で表される炭素１３で標識さ
れた光学活性なメチオニン又はその同族体の製造方法で
ある。
２、Ｒ３及びＲ４は水素又は炭素数１〜３のアルキル基
を示し、これらは同一であっても、異なってもよい）で
表される光学活性なアミノ酸を、液体アンモニア又はア
ミン溶媒中で、アルカリ金属を用いてチオアニオンに還
元したのち、一般式（Ｉ［）Ｒ５Ｘ
（ＩＩ ）（但し、Ｒ５は少な（とも−
っの炭素が炭素１３で標識されたアルキル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す）で表されるアルキルハライドと
反応させることを特徴とする一般式（ＩＴＪ） Ｒ２Ｒ３Ｒ４ Ｒ５５−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｃ００Ｈ ＮＨ２（Ｉ［） （但し、Ｒ５は少なくとも一つの炭素が炭素１３で標識
されたアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１は水素又
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、これらは同一であ
っても、異なってもよい）で表される炭素１３で標識さ
れた光学活性なメチオニン又はその同族体の製造方法で
ある。
本発明で原料として使用する光学活性なアミノ酸は、一
般式（Ｉ）で示されるものであり、式中Ｒ１はアルキル
基又はアラルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素
又は炭素数１〜３のアルキル基を示し、これらは同一で
あっても、異なってもよいものである。Ｒ１としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基等があり
、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としては、水素、メチル基、エチ
ル基、プロピル基がある。具体的には、Ｌ−メチオニン
、Ｄ−メチオニン、Ｌ−３−メチルメチオニン、Ｉ）−
２−メチルメチオニン等が挙げられる。
般式（Ｉ）で示されるものであり、式中Ｒ１はアルキル
基又はアラルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素
又は炭素数１〜３のアルキル基を示し、これらは同一で
あっても、異なってもよいものである。Ｒ１としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基等があり
、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としては、水素、メチル基、エチ
ル基、プロピル基がある。具体的には、Ｌ−メチオニン
、Ｄ−メチオニン、Ｌ−３−メチルメチオニン、Ｉ）−
２−メチルメチオニン等が挙げられる。
本発明で得られる炭素１３で標識された光学活性なメチ
オニン又はその同族体は、一般式（ＩＩＩ）で示される
ものであり、式中Ｒ５は少なくとも一つの炭素が炭素１
３で標識されたアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
は水素又は炭素数１〜３のアルキル基を示し、これらは
同一であっても、異なってもよいものである。Ｒ５とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
あり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としては、水素、メチル基、
エチル基、プロピル基がある。具体的には、末端メチル
基が１３で標識されたＬ−メチオニン、Ｄ−メチオニン
、Ｌ−３−メチルメチオニン、Ｄ−２−メチルメチオニ
ン等が挙げられる。
オニン又はその同族体は、一般式（ＩＩＩ）で示される
ものであり、式中Ｒ５は少なくとも一つの炭素が炭素１
３で標識されたアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
は水素又は炭素数１〜３のアルキル基を示し、これらは
同一であっても、異なってもよいものである。Ｒ５とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
あり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としては、水素、メチル基、
エチル基、プロピル基がある。具体的には、末端メチル
基が１３で標識されたＬ−メチオニン、Ｄ−メチオニン
、Ｌ−３−メチルメチオニン、Ｄ−２−メチルメチオニ
ン等が挙げられる。
本発明のメチオニン又はその同族体を製造するには、次
のように行う。一般式（Ｉ）で示される光学活性なアミ
ノ酸としては、市販のＬ−メチオニンや合成したメチオ
ニン同族体が使用できる。これは、炭素１３で標識され
たものではないので、容易に入手又は合成することがで
きる。この光学活性なアミノ酸は、液体アンモニア又は
アミン溶媒に溶解した状態でアルカリ金属と反応させて
、チオアニオンに還元する。液体アンモニア又はアミン
溶媒の使用量は、このアミノ酸を溶解するに足る量であ
ればよいが、ｌＯ〜１００倍重量程度が適当である。ア
ルカリ金属としては、リチウムやナトリウムが好ましく
、使用量はこのアミノ酸に対して１〜１０倍モル程度が
適当であり、これは徐々に少量ずつ加えることが好まし
い。反応温度は、使用する溶媒が液状を保つに必要な温
度範囲が採用されるが、液体アンモニアの場合は一４０
℃以下が、メチルアミンやエチルアミンの場合は２０℃
程度の温度が採用される。この反応は、アルカリ金属を
加えたのち、０．５〜３時間程度攪拌することにより行
われる。反応の終了は、反応液の一部を採取し、これの
’Ｈ−ＮＭＲを測定し、末端のメチル基等のアルキル基
又はアラルキル基のシグナル（例えば、Ｌ−メチオニン
のメチル基に由来するδ２． Ｉｐｐｍ）が消失してい
ることを調べることにより確認することができる。
のように行う。一般式（Ｉ）で示される光学活性なアミ
ノ酸としては、市販のＬ−メチオニンや合成したメチオ
ニン同族体が使用できる。これは、炭素１３で標識され
たものではないので、容易に入手又は合成することがで
きる。この光学活性なアミノ酸は、液体アンモニア又は
アミン溶媒に溶解した状態でアルカリ金属と反応させて
、チオアニオンに還元する。液体アンモニア又はアミン
溶媒の使用量は、このアミノ酸を溶解するに足る量であ
ればよいが、ｌＯ〜１００倍重量程度が適当である。ア
ルカリ金属としては、リチウムやナトリウムが好ましく
、使用量はこのアミノ酸に対して１〜１０倍モル程度が
適当であり、これは徐々に少量ずつ加えることが好まし
い。反応温度は、使用する溶媒が液状を保つに必要な温
度範囲が採用されるが、液体アンモニアの場合は一４０
℃以下が、メチルアミンやエチルアミンの場合は２０℃
程度の温度が採用される。この反応は、アルカリ金属を
加えたのち、０．５〜３時間程度攪拌することにより行
われる。反応の終了は、反応液の一部を採取し、これの
’Ｈ−ＮＭＲを測定し、末端のメチル基等のアルキル基
又はアラルキル基のシグナル（例えば、Ｌ−メチオニン
のメチル基に由来するδ２． Ｉｐｐｍ）が消失してい
ることを調べることにより確認することができる。
また、この反応を行うに際して、塩化第二鉄等の調節剤
を添加すれば、好ましくは前記アミノ酸に対して０．１
〜５倍モル量を添加すれば、還元力が調整され、チオア
ニオンの生成が増大する。
を添加すれば、好ましくは前記アミノ酸に対して０．１
〜５倍モル量を添加すれば、還元力が調整され、チオア
ニオンの生成が増大する。
この反応で得られたチオアニオンに対して、般式（ＩＩ
）Ｒ５Ｘで表されるアルキルハライドを添加して反応さ
せる。ここで、Ｒ５は少なくとも一つの炭素原子が炭素
１３で標識されているアルキル基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示すものであり、般式（ｎ）で表されるアルキル
ハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化
メチル、臭化エチル等がある。そして例えば、炭素１３
標識ヨウ化メチルは、炭素１３標識化合物の基礎化合物
であるＣｏからメタンを経由して容易、かつ大量に合成
することができる。
）Ｒ５Ｘで表されるアルキルハライドを添加して反応さ
せる。ここで、Ｒ５は少なくとも一つの炭素原子が炭素
１３で標識されているアルキル基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示すものであり、般式（ｎ）で表されるアルキル
ハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化
メチル、臭化エチル等がある。そして例えば、炭素１３
標識ヨウ化メチルは、炭素１３標識化合物の基礎化合物
であるＣｏからメタンを経由して容易、かつ大量に合成
することができる。
アルキルハライドとの反応は、前記と同じ溶媒中で行う
ことができ、反応温度も同様な範囲でよいが、溶媒中に
アンモニウムクロライド等のプロトン供与体を前記アミ
ノ酸に対して１〜２倍モル程度添加することが望ましい
。プロトン供与体としては、アンモニウム塩の他にアル
コール類等がある。この反応は前記アルキルハライドを
、攪拌条件下に徐々に滴下し、０．１〜１時間程度攪拌
することにより行われる。また、これらの反応全般は窒
素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下に行うことが好
ましい。
ことができ、反応温度も同様な範囲でよいが、溶媒中に
アンモニウムクロライド等のプロトン供与体を前記アミ
ノ酸に対して１〜２倍モル程度添加することが望ましい
。プロトン供与体としては、アンモニウム塩の他にアル
コール類等がある。この反応は前記アルキルハライドを
、攪拌条件下に徐々に滴下し、０．１〜１時間程度攪拌
することにより行われる。また、これらの反応全般は窒
素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下に行うことが好
ましい。
反応終了後、気化分離等の手段により液体アンモニアあ
るいはアミン溶媒を除去し、生成物を取り出す。この生
成物は副反応生成物、反応添加物等を含有しているので
、これを分離して一般式（ＩＩＩ）で表されるメチオニ
ン又はその同族体を得る。分離は、例えば前記生成物を
水に溶かし、不溶解物を濾過分離したのち、これを減圧
濃縮、乾固して結晶を析出するなどの方法をとることが
でき、精製はこの結晶をエタノールで再結晶し、次いで
エーテルで洗浄、乾燥するなどの方法により行うことが
できる。
るいはアミン溶媒を除去し、生成物を取り出す。この生
成物は副反応生成物、反応添加物等を含有しているので
、これを分離して一般式（ＩＩＩ）で表されるメチオニ
ン又はその同族体を得る。分離は、例えば前記生成物を
水に溶かし、不溶解物を濾過分離したのち、これを減圧
濃縮、乾固して結晶を析出するなどの方法をとることが
でき、精製はこの結晶をエタノールで再結晶し、次いで
エーテルで洗浄、乾燥するなどの方法により行うことが
できる。
本発明の製造方法によれば、通常の光学活性アミノ酸か
ら炭素１３で標識された一般式（Ｉ）で表される光学活
性メチオニン又はその同族体を殆ど定量的に製造するこ
とができる。
ら炭素１３で標識された一般式（Ｉ）で表される光学活
性メチオニン又はその同族体を殆ど定量的に製造するこ
とができる。
以下、本発明の実施例を示す。
実施例１
ドライアイス−メタノールコンデンサーを取り付けた５
００７ｎｌの三顆フラスコをドライアイスメタノール
浴中に浸し、このフラスコにＬ−メチオニン１．８ｇ及
び液体アンモニア８０ｄ入れ、攪拌したのち、金属リチ
ウム０．６０ｇを加え、次いで塩化第二鉄をミクロスパ
ーチルに一杯加え、１．５時間攪拌を続けた。反応液の
色は当初の無色から青色に変化し、更に灰色に変化した
。反応液の一部を取り出し、 ’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０
）でチエツクしたところ、δ２． ｉｐｐｍにシグナル
が認められたので、更にリチウム０．０３ｇを加え、１
．５時間攪拌を続けた。同様に、 ’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
２０）でチエツクしたところ、δ２、ｌｐｐｍにシグナ
ルの消失が認められたので、反応を終了した。
００７ｎｌの三顆フラスコをドライアイスメタノール
浴中に浸し、このフラスコにＬ−メチオニン１．８ｇ及
び液体アンモニア８０ｄ入れ、攪拌したのち、金属リチ
ウム０．６０ｇを加え、次いで塩化第二鉄をミクロスパ
ーチルに一杯加え、１．５時間攪拌を続けた。反応液の
色は当初の無色から青色に変化し、更に灰色に変化した
。反応液の一部を取り出し、 ’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０
）でチエツクしたところ、δ２． ｉｐｐｍにシグナル
が認められたので、更にリチウム０．０３ｇを加え、１
．５時間攪拌を続けた。同様に、 ’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
２０）でチエツクしたところ、δ２、ｌｐｐｍにシグナ
ルの消失が認められたので、反応を終了した。
このフラスコを、−７８°Ｃに保ったまま、塩化アンモ
ニウム０．６５ｇを加え、次いで炭素１３標識ヨウ化メ
チル２ｇを加えて、更に３時間攪拌して反応を行った。
ニウム０．６５ｇを加え、次いで炭素１３標識ヨウ化メ
チル２ｇを加えて、更に３時間攪拌して反応を行った。
その後、フラスコを浴から取り出し、コンデンサーを取
り外し、室温で一晩放置して、アンモニアを気化、除去
した。
り外し、室温で一晩放置して、アンモニアを気化、除去
した。
得られた白色結晶状の生成物を、純水に溶解させ、セラ
イト濾過したのち、濾液を減圧濃縮、乾固して、淡褐色
結晶を得た。この結晶を少量の純水に溶かし、希塩酸で
ｐＨを５に調整したのち、再度減圧濃縮、乾固して淡褐
色結晶を得た。これをエタノールを用いて加熱溶解した
のち、冷却すると白色結晶が析出した。これを４°Ｃで
一晩保存したのち、遠心分離し、分離された結晶をエー
テルで洗浄し、乾燥させて白色結晶０．８４３ｇを得た
。また、遠心分離により分離された母液については、こ
れを減圧濃縮、乾固して、黄色結晶を得、次いでこれを
前記と同様にエタノールを用いて再結晶し、次いでエタ
ノール及びエーテルで洗浄したのち、乾燥して白色結晶
０．８６２ｇを得た。
イト濾過したのち、濾液を減圧濃縮、乾固して、淡褐色
結晶を得た。この結晶を少量の純水に溶かし、希塩酸で
ｐＨを５に調整したのち、再度減圧濃縮、乾固して淡褐
色結晶を得た。これをエタノールを用いて加熱溶解した
のち、冷却すると白色結晶が析出した。これを４°Ｃで
一晩保存したのち、遠心分離し、分離された結晶をエー
テルで洗浄し、乾燥させて白色結晶０．８４３ｇを得た
。また、遠心分離により分離された母液については、こ
れを減圧濃縮、乾固して、黄色結晶を得、次いでこれを
前記と同様にエタノールを用いて再結晶し、次いでエタ
ノール及びエーテルで洗浄したのち、乾燥して白色結晶
０．８６２ｇを得た。
前記白色結晶０．８４３ｇ及び白色結晶０．８６２ｇに
ついて’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）で測定したところ、い
ずれも９９ａｔｏｍ％の末端メチル基の炭素が炭素１３
であるし一メチオニンであることが確認された。
ついて’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）で測定したところ、い
ずれも９９ａｔｏｍ％の末端メチル基の炭素が炭素１３
であるし一メチオニンであることが確認された。
収率９４％。
測定結果
ｍｐ：２７０°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ： ２． １０ｐｐｍ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ
”’Ｃ−）（＝１３９Ｈｚ。
”’Ｃ−）（＝１３９Ｈｚ。
３ＣＨ３）に”’Ｃ−Ｈのカップリンクが認められた。
３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２０． １００ＭＨｚ、 Ｒｅｆ、
ジオキサン）：１４ 、 ７ ｐｐｍ （”’ＣＨ
３Ｓ）ＭＳ： ｍ／ｚ １５０ （Ｍ−，６３％）
、ｍ／ｚ ６２ （１００％）〔発明の効果〕 本発明の製造方法によれば、短い工程で収量よく炭素１
３で標識された光学活性メチオニン又はその同族体を得
ることができる。
ジオキサン）：１４ 、 ７ ｐｐｍ （”’ＣＨ
３Ｓ）ＭＳ： ｍ／ｚ １５０ （Ｍ−，６３％）
、ｍ／ｚ ６２ （１００％）〔発明の効果〕 本発明の製造方法によれば、短い工程で収量よく炭素１
３で標識された光学活性メチオニン又はその同族体を得
ることができる。
特許出願人 新日鐵化学株式会社
Claims (1)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＿１はアルキル基又はアラルキル基を示し、
Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素又は炭素数１〜３のア
ルキル基を示し、これらは同一であっても、異なっても
よい）で表される光学活性なアミノ酸を、液体アンモニ
ア又はアミン溶媒中で、アルカリ金属を用いてチオアニ
オンに還元したのち、一般式（II）Ｒ＿５Ｘ（II） （但し、Ｒ＿５は少なくとも一つの炭素が炭素１３で標
識されたアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表されるアルキルハライドと反応させることを特徴と
する一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｒ＿５は少なくとも一つの炭素が炭素１３で標
識されたアルキル基を示し、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４
は水素又は炭素数１〜３のアルキル基を示し、これらは
同一であっても、異なってもよい）で表される炭素１３
で標識された光学活性なメチオニン又はその同族体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19569090A JPH0482872A (ja) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | 炭素１３標識メチオニン又はその同族体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19569090A JPH0482872A (ja) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | 炭素１３標識メチオニン又はその同族体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0482872A true JPH0482872A (ja) | 1992-03-16 |
Family
ID=16345378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19569090A Pending JPH0482872A (ja) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | 炭素１３標識メチオニン又はその同族体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0482872A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0908187A1 (en) * | 1997-09-11 | 1999-04-14 | Tokyo Gas Co., Ltd. | Reagent for evaluating a hepatic operation |
-
1990
- 1990-07-24 JP JP19569090A patent/JPH0482872A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0908187A1 (en) * | 1997-09-11 | 1999-04-14 | Tokyo Gas Co., Ltd. | Reagent for evaluating a hepatic operation |
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