JPH05112573A - ラパマイシンのカルバミン酸エステル類 - Google Patents
ラパマイシンのカルバミン酸エステル類Info
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- JPH05112573A JPH05112573A JP4090825A JP9082592A JPH05112573A JP H05112573 A JPH05112573 A JP H05112573A JP 4090825 A JP4090825 A JP 4090825A JP 9082592 A JP9082592 A JP 9082592A JP H05112573 A JPH05112573 A JP H05112573A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 移植拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫
疾患、炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染の治療に有
用な化合物の提供。 【構成】 式： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、−ＣＯＮＨ（ＣＲ
3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＣＯＮＨＳＯ2−Ａｒ；Ｒ3および
Ｒ4は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｘは水素、ア
ルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、アラルキル、ハロ
ゲン、ジアルキルアミノ、チオアルキルまたは（置換）
フェニル基；Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、キノキサリル等、；ｎは０〜
５；ただし、ｎが０で、Ｘがアルキル、シクロアルキ
ル、アラルキルまたはＹである場合、Ｒ1およびＲ2の一
方は水素以外の基である］で示される化合物またはその
医薬上許容される塩。
疾患、炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染の治療に有
用な化合物の提供。 【構成】 式： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、−ＣＯＮＨ（ＣＲ
3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＣＯＮＨＳＯ2−Ａｒ；Ｒ3および
Ｒ4は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキ
ル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｘは水素、ア
ルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、アラルキル、ハロ
ゲン、ジアルキルアミノ、チオアルキルまたは（置換）
フェニル基；Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、キノキサリル等、；ｎは０〜
５；ただし、ｎが０で、Ｘがアルキル、シクロアルキ
ル、アラルキルまたはＹである場合、Ｒ1およびＲ2の一
方は水素以外の基である］で示される化合物またはその
医薬上許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラパマイシン（rapamy
cin）のカルバミン酸エステル類および移植拒絶反応、
宿主対移植片疾患（host vs.graft disease）、自己免
疫疾患、炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染の治療に
おいて該化合物を用いる方法に関する。
cin）のカルバミン酸エステル類および移植拒絶反応、
宿主対移植片疾患（host vs.graft disease）、自己免
疫疾患、炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染の治療に
おいて該化合物を用いる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビボ
およびイン・ビトロの両方で、特にカンジダ・アルビカ
ンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性を有す
ることが判明した、ストレプトマイセス・ヒグロスコピ
カス（Ｓtreptomyces hygroscopicus）によって産生さ
れる大環状トリエン抗生物質である［シー・ベジナ
（Ｃ.Ｖezina）ら、ジェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａnt
ibiot．）２８、７２１（１９７５）；エス・エヌ・セ
ーガル（Ｓ．Ｎ．Ｓehgal）ら、ジェイ・アンチバイオ
ト ２８、７２７（１９７５）；エイチ・エイ・ベイカ
ー（Ｈ．Ａ．Ｂaker）ら、ジェイ・アンチバイオト ３
１、５３９（１９７８）；米国特許第３９２９９９２
号；および米国特許第３９９３７４９号］。
およびイン・ビトロの両方で、特にカンジダ・アルビカ
ンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性を有す
ることが判明した、ストレプトマイセス・ヒグロスコピ
カス（Ｓtreptomyces hygroscopicus）によって産生さ
れる大環状トリエン抗生物質である［シー・ベジナ
（Ｃ.Ｖezina）ら、ジェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａnt
ibiot．）２８、７２１（１９７５）；エス・エヌ・セ
ーガル（Ｓ．Ｎ．Ｓehgal）ら、ジェイ・アンチバイオ
ト ２８、７２７（１９７５）；エイチ・エイ・ベイカ
ー（Ｈ．Ａ．Ｂaker）ら、ジェイ・アンチバイオト ３
１、５３９（１９７８）；米国特許第３９２９９９２
号；および米国特許第３９９３７４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４８
８５１７１号）またはピシバニールと組み合わせて（米
国特許第４４０１６５３号）抗腫瘍活性を有することが
分かった。アール・マーテル（Ｒ．Ｍartel）ら［カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジカル・ファ
ーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharmacol．）５
５、４８（１９７７）］は、ラパマイシンが、多発性硬
化症用モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデル
において、リウマチ様関節炎用モデルであるアジュバン
ト関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩｇＥ−様抗体
形成を効果的に抑制することを開示している。
８５１７１号）またはピシバニールと組み合わせて（米
国特許第４４０１６５３号）抗腫瘍活性を有することが
分かった。アール・マーテル（Ｒ．Ｍartel）ら［カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジカル・ファ
ーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharmacol．）５
５、４８（１９７７）］は、ラパマイシンが、多発性硬
化症用モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデル
において、リウマチ様関節炎用モデルであるアジュバン
ト関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩｇＥ−様抗体
形成を効果的に抑制することを開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果がＦＡＳＥＢ
３、３４１１（１９８９）に開示されている。他の大
環状分子である、シクロスポリン（cyclosporin）Ａお
よびＦＫ−５０６もまた、免疫抑制剤として効果的であ
り、したがって、移植拒絶反応を予防するのに有用であ
ることが示されている［ＦＡＳＥＢ ３、３４１１（１
９８９）；ＦＡＳＥＢ ３、５２５６（１９８９）；お
よびアール・ワイ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃalne）ら、ラン
セット（Ｌancet）１１８３（１９７８）］。
３、３４１１（１９８９）に開示されている。他の大
環状分子である、シクロスポリン（cyclosporin）Ａお
よびＦＫ−５０６もまた、免疫抑制剤として効果的であ
り、したがって、移植拒絶反応を予防するのに有用であ
ることが示されている［ＦＡＳＥＢ ３、３４１１（１
９８９）；ＦＡＳＥＢ ３、５２５６（１９８９）；お
よびアール・ワイ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃalne）ら、ラン
セット（Ｌancet）１１８３（１９７８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体（２８位および４３位でエステル化）は、抗真菌
剤として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、
ラパマイシンの水溶性プロドラッグを製造するのに用い
られる（米国特許第４６５０８０３号）と示されてい
る。近年、ラパマイシンについての番号付けの慣習が変
わったため、ケミカル・アブストラクト命名法によれ
ば、前記のエステルは、３１−位および４２−位にあ
る。
誘導体（２８位および４３位でエステル化）は、抗真菌
剤として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、
ラパマイシンの水溶性プロドラッグを製造するのに用い
られる（米国特許第４６５０８０３号）と示されてい
る。近年、ラパマイシンについての番号付けの慣習が変
わったため、ケミカル・アブストラクト命名法によれ
ば、前記のエステルは、３１−位および４２−位にあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、−ＣＯ
ＮＨ（ＣＲ3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＣＯＮＨＳＯ2−Ａｒ；
Ｒ3およびＲ4は、各々、独立して水素、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数３〜８
のシクロアルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ル；Ｘは水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３
〜８のシクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアル
コキシ、炭素数７〜１０のアラルキル、ハロゲン、各ア
ルキル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルア
ミノ、炭素数１〜６のチオアルキルまたはＹ；Ｙは、所
望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０の
アラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ
ゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリ
フルオロメチル、各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノおよび炭素数１〜６のアルキ
ルチオからなる群より選択される基でモノ−、ジ−また
はトリ−置換されていてもよいフェニル基；Ａｒはフェ
ニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベン
ゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンゾイソキサゾリルまたはベンゾジオキソリルであり、
ここで、Ａｒ基は、所望により、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカ
ルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、各アル
キル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルアミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ3
Ｈおよび−ＣＯ2Ｈからなる群より選択される基でモノ
−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；およびｎ
は０〜５を意味する；ただし、ｎが０で、Ｘが炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、
炭素数７〜１０のアラルキルまたはＹである場合、Ｒ1
およびＲ2の一方は水素以外の基である］で示される化
合物、またはＸが各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノであるか、Ａｒ基が塩基性窒
素を有するか、またはＡｒ基が各アルキル基が炭素数１
〜６のアルキルであるジアルキルアミノ、−ＳＯ3Ｈ、
−ＰＯ3Ｈまたは−ＣＯ2Ｈで置換されている場合におけ
るその医薬上許容される塩であって、免疫抑制剤、抗炎
症剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用なラパマイシ
ン誘導体を提供する。
ＮＨ（ＣＲ3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＣＯＮＨＳＯ2−Ａｒ；
Ｒ3およびＲ4は、各々、独立して水素、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数３〜８
のシクロアルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ル；Ｘは水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３
〜８のシクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアル
コキシ、炭素数７〜１０のアラルキル、ハロゲン、各ア
ルキル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルア
ミノ、炭素数１〜６のチオアルキルまたはＹ；Ｙは、所
望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０の
アラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ
ゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリ
フルオロメチル、各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノおよび炭素数１〜６のアルキ
ルチオからなる群より選択される基でモノ−、ジ−また
はトリ−置換されていてもよいフェニル基；Ａｒはフェ
ニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベン
ゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンゾイソキサゾリルまたはベンゾジオキソリルであり、
ここで、Ａｒ基は、所望により、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカ
ルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、各アル
キル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルアミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ3
Ｈおよび−ＣＯ2Ｈからなる群より選択される基でモノ
−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；およびｎ
は０〜５を意味する；ただし、ｎが０で、Ｘが炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、
炭素数７〜１０のアラルキルまたはＹである場合、Ｒ1
およびＲ2の一方は水素以外の基である］で示される化
合物、またはＸが各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノであるか、Ａｒ基が塩基性窒
素を有するか、またはＡｒ基が各アルキル基が炭素数１
〜６のアルキルであるジアルキルアミノ、−ＳＯ3Ｈ、
−ＰＯ3Ｈまたは−ＣＯ2Ｈで置換されている場合におけ
るその医薬上許容される塩であって、免疫抑制剤、抗炎
症剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用なラパマイシ
ン誘導体を提供する。
【０００７】医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリ
ウム等の無機カチオン；各アルキル基が１〜６個の炭素
原子を有するモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン
および各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するモノ
−、ジ−およびトリ−ヒドロキシアルキルアミン等の有
機塩基；および酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同
様に公知の許容される酸のような有機および無機酸から
誘導される塩である。
ウム等の無機カチオン；各アルキル基が１〜６個の炭素
原子を有するモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン
および各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するモノ
−、ジ−およびトリ−ヒドロキシアルキルアミン等の有
機塩基；および酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同
様に公知の許容される酸のような有機および無機酸から
誘導される塩である。
【０００８】これらの化合物のうち、好ましい化合物
は、Ｒ2が水素である化合物、Ｒ1が水素である化合物、
ｎが０で、ＸがＹである化合物、Ｒ2が水素、ｎが０
で、ＸがＹである化合物、ｎが０、ＸがＹで、Ｙがフェ
ニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェ
ニル、４−ニトロフェニルまたは４−メチルフェニルで
ある化合物、およびＡｒが、所望により、モノ−、ジ−
またはトリ−置換されていてもよいフェニルである化合
物が挙げられる。Ａｒが炭素数７〜１０のアラルキルで
置換されている場合、該アラルキル基のアリール基はフ
ェニル基であることが好ましい。
は、Ｒ2が水素である化合物、Ｒ1が水素である化合物、
ｎが０で、ＸがＹである化合物、Ｒ2が水素、ｎが０
で、ＸがＹである化合物、ｎが０、ＸがＹで、Ｙがフェ
ニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェ
ニル、４−ニトロフェニルまたは４−メチルフェニルで
ある化合物、およびＡｒが、所望により、モノ−、ジ−
またはトリ−置換されていてもよいフェニルである化合
物が挙げられる。Ａｒが炭素数７〜１０のアラルキルで
置換されている場合、該アラルキル基のアリール基はフ
ェニル基であることが好ましい。
【０００９】４２−位または３１−と４２−位の両方で
カルバミル化された本発明の化合物は、ラパマイシン
を、中性条件下、またはピリジンのような塩基の存在
下、式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ ［式中、Ｑは−（ＣＲ3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＳＯ2−Ａｒ
を意味する］で示されるイソシアネートと反応させるこ
とにより製造することができる。
カルバミル化された本発明の化合物は、ラパマイシン
を、中性条件下、またはピリジンのような塩基の存在
下、式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ ［式中、Ｑは−（ＣＲ3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＳＯ2−Ａｒ
を意味する］で示されるイソシアネートと反応させるこ
とにより製造することができる。
【００１０】本発明の３１−カルバミル化化合物は、ラ
パマイシンの４２−アルコールを、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基のような保護基で保護し、つづいて前記
の構造を有するイソシアネートで３１−位をカルバミル
化することによって製造することができる。保護基を除
去して３１−カルバミル化化合物を得る。ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル保護基の場合、脱保護は温和な酸性
条件下で達成することができる。
パマイシンの４２−アルコールを、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基のような保護基で保護し、つづいて前記
の構造を有するイソシアネートで３１−位をカルバミル
化することによって製造することができる。保護基を除
去して３１−カルバミル化化合物を得る。ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル保護基の場合、脱保護は温和な酸性
条件下で達成することができる。
【００１１】３１−位をカルバミル化し、４２−位を脱
保護して、その４２−位を、３１−アルコールを反応さ
せたのと異なるイソシアネートと反応させ、３１−と４
２−位で異なるカルバメートを有する化合物を得ること
ができる。また、前記の方法にて製造された４２−カル
バミル化化合物を異なるイソシアネートと反応させ、３
１−と４２−位にて異なるカルバメートを有する化合物
を得ることもできる。
保護して、その４２−位を、３１−アルコールを反応さ
せたのと異なるイソシアネートと反応させ、３１−と４
２−位で異なるカルバメートを有する化合物を得ること
ができる。また、前記の方法にて製造された４２−カル
バミル化化合物を異なるイソシアネートと反応させ、３
１−と４２−位にて異なるカルバメートを有する化合物
を得ることもできる。
【００１２】本発明の化合物を製造するのに用いるイソ
シアネートは商業上入手可能であるかまたは文献に開示
されている方法により製造することができる。マーチ
（Ｍarch）［アドバンスド・オーガニック・ケミストリ
ー（Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry），第３版、３
９１頁、４５２頁および４７９頁（１９８５）］は、ア
リールスルホニルイソシアネートの一般的製法を記載し
ており、その方法はアリールスルホニルイソシアネート
が商業上入手できない場合に用いることができる。以下
の反応経路はアリール基から出発する１の方法の例示で
ある。アリールスルホニルイソシアネートを製造する他
の方法が文献にて知られている。
シアネートは商業上入手可能であるかまたは文献に開示
されている方法により製造することができる。マーチ
（Ｍarch）［アドバンスド・オーガニック・ケミストリ
ー（Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry），第３版、３
９１頁、４５２頁および４７９頁（１９８５）］は、ア
リールスルホニルイソシアネートの一般的製法を記載し
ており、その方法はアリールスルホニルイソシアネート
が商業上入手できない場合に用いることができる。以下
の反応経路はアリール基から出発する１の方法の例示で
ある。アリールスルホニルイソシアネートを製造する他
の方法が文献にて知られている。
【００１３】
【化４】
【００１４】免疫抑制活性を、リンパ球の増殖（ＬＡ
Ｆ）を測定するためのイン・ビトロ標準薬理試験法にお
いて、および２種のイン・ビボ標準薬理試験法において
評価した。第１のイン・ビボ法は、混合リンパ球反応に
おける本発明の化合物の効果を測定する膝窩リンパ節
（ＰＬＮ）試験法であり、第２のイン・ビボ法は、ピン
チ（pinch）皮膚移植片の生存期間を測定した。
Ｆ）を測定するためのイン・ビトロ標準薬理試験法にお
いて、および２種のイン・ビボ標準薬理試験法において
評価した。第１のイン・ビボ法は、混合リンパ球反応に
おける本発明の化合物の効果を測定する膝窩リンパ節
（ＰＬＮ）試験法であり、第２のイン・ビボ法は、ピン
チ（pinch）皮膚移植片の生存期間を測定した。
【００１５】代表的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビ
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺からの細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７２
時間培養し、最後の６時間にトリチウムチミジンを適用
する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロスポ
リンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。
細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ
球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの１分当たりの数
の変化率で検定する。結果は、次の割合によりまたはＩ
Ｃ50として表わす。
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺からの細胞をＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７２
時間培養し、最後の６時間にトリチウムチミジンを適用
する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロスポ
リンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養する。
細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ
球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの１分当たりの数
の変化率で検定する。結果は、次の割合によりまたはＩ
Ｃ50として表わす。
【００１６】
【数１】
【００１７】遺伝学的に異なる動物由来のリンパ球様細
胞を組織培養中で合すると、混合リンパ球反応（ＭＬ
Ｒ）が生じる。各々が他方を刺激して幼若転換を経験
し、それがトリチウムチミジンの取り込みにより定量す
ることにできるＤＮＡ合成の増加をもたらす。ＭＬＲを
刺激することは、主要組織適合性抗原における不均衡と
相関関係にあるため、イン・ビボ膝窩リンパ節（ＰＬ
Ｎ）試験方法は、宿主対移植片疾患と密接に関連する。
簡単には、ＢＡＬＢ／ｃドナー由来の放射線照射された
脾臓細胞を受容者Ｃ３Ｈマウスの右後足の肉趾中に注入
する。薬剤を第０日〜第４日まで毎日経口投与する。第
３日および第４日に、トリチウムチミジンを１日２回腹
腔内投与する。第５日に、後足膝窩リンパ節を摘出し、
溶解させて放射能を計数する。対応する左ＰＬＮを、Ｐ
ＬＮについての注射した後足の対照として用いる。同種
異系対照として非薬剤処理動物を用いて抑制％を計算す
る。ラパマイシンは、投与量６ｍｇ／ｋｇの経口投与量
で８６％抑制を付与するのに対して、シクロスポリンＡ
は同投与量で４３％抑制を付与した。結果は、次の割合
で表わす：
胞を組織培養中で合すると、混合リンパ球反応（ＭＬ
Ｒ）が生じる。各々が他方を刺激して幼若転換を経験
し、それがトリチウムチミジンの取り込みにより定量す
ることにできるＤＮＡ合成の増加をもたらす。ＭＬＲを
刺激することは、主要組織適合性抗原における不均衡と
相関関係にあるため、イン・ビボ膝窩リンパ節（ＰＬ
Ｎ）試験方法は、宿主対移植片疾患と密接に関連する。
簡単には、ＢＡＬＢ／ｃドナー由来の放射線照射された
脾臓細胞を受容者Ｃ３Ｈマウスの右後足の肉趾中に注入
する。薬剤を第０日〜第４日まで毎日経口投与する。第
３日および第４日に、トリチウムチミジンを１日２回腹
腔内投与する。第５日に、後足膝窩リンパ節を摘出し、
溶解させて放射能を計数する。対応する左ＰＬＮを、Ｐ
ＬＮについての注射した後足の対照として用いる。同種
異系対照として非薬剤処理動物を用いて抑制％を計算す
る。ラパマイシンは、投与量６ｍｇ／ｋｇの経口投与量
で８６％抑制を付与するのに対して、シクロスポリンＡ
は同投与量で４３％抑制を付与した。結果は、次の割合
で表わす：
【００１８】
【数２】
【００１９】第２のイン・ビボ試験法は、雄のＢＡＬＢ
／ｃ受容者に移植した雄のＤＢＡ／２ドナーからのピン
チ皮膚移植片の生存期間を測定するように設計する。該
方法を、ビリンハム・アール・イー（Ｂillingham
Ｒ．Ｅ．）およびメダウォー・ピー・ビー（Ｍedawar
Ｐ．Ｂ．）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
バイオロジー（Ｊ．Ｅxp．Ｂiol．）２８：３８５−４
０２、(１９５１）より適用させる。簡単には、ドナー
からのピンチ皮膚移植片を同種移植片として受容者の背
中に移植し、対照としての自己移植片を同一領域に用い
る。受容者を、試験対照としてのシクロスポリンＡまた
は試験化合物の濃度を変化させて腹腔内処置する。未処
置の受容者を拒絶反応対照として用いる。移植片を毎日
モニター観察し、移植片が乾燥し、黒色痂皮を形成する
ようになるまで観察を記録する。この日を拒絶反応の日
と考える。薬剤処理群の平均移植片生存期間（日数±
Ｓ．Ｄ．）を対照群と比較する。
／ｃ受容者に移植した雄のＤＢＡ／２ドナーからのピン
チ皮膚移植片の生存期間を測定するように設計する。該
方法を、ビリンハム・アール・イー（Ｂillingham
Ｒ．Ｅ．）およびメダウォー・ピー・ビー（Ｍedawar
Ｐ．Ｂ．）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
バイオロジー（Ｊ．Ｅxp．Ｂiol．）２８：３８５−４
０２、(１９５１）より適用させる。簡単には、ドナー
からのピンチ皮膚移植片を同種移植片として受容者の背
中に移植し、対照としての自己移植片を同一領域に用い
る。受容者を、試験対照としてのシクロスポリンＡまた
は試験化合物の濃度を変化させて腹腔内処置する。未処
置の受容者を拒絶反応対照として用いる。移植片を毎日
モニター観察し、移植片が乾燥し、黒色痂皮を形成する
ようになるまで観察を記録する。この日を拒絶反応の日
と考える。薬剤処理群の平均移植片生存期間（日数±
Ｓ．Ｄ．）を対照群と比較する。
【００２０】以下の表において、これら３種の標準試験
方法における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
方法における本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【００２１】
【表１】 ＬＡＦ ＰＬＮ 皮膚移植片 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） （比率） (日数＋ＳＤ) 実施例１ ８．６ ０．７１ ８．５±１．６ 実施例２ ３．９ ０．４７ ８．５±１．２ 実施例３ ＞１０００ ＋ ＋ 実施例４ ５７．９ ０．９０ ＋ 実施例５ ３％＋＋ ＋ ＋ 実施例６ １０．４ ０．２５ ８．３±１．０ 実施例７ ＋ ＋ ＋ 実施例８ ７．４ ＋ ８．８±１．３ 実施例９ ８．７ ０．７２ ８．０±１．７ 実施例１０ ＞１０００ ＋ ＋ 実施例１１ ＞１０００ ＋ ＋ 実施例１２ ＞１０００ ＋ ＋ 実施例１４ ＞１０００ ＋ ＋ 実施例１５ ＞１０００ ＋ ＋ 実施例１６ ０．９１（比率） ０．８４（経口） １１．２±０．４ １．０３（腹腔内） 実施例１８ ０．７４（比率） ０．４７ ＋ 実施例１９ ０．１０（比率） ＋ ＋ ラパマイシン ３．２〜９．４ １．００ １２．０±１．７ ＋： 評価しなかった ＋＋： １００ｎＭでの抑制％
【００２２】これらの標準薬理試験方法の結果は、本発
明の化合物がイン・ビトロおよびイン・ビボの両方で免
疫抑制活性であることを示す。ＬＡＦおよびＰＬＮ試験
法における正比率は、Ｔ細胞増殖を抑制することを示
す。免疫抑制剤を用いないと、移植されたピンチ皮膚移
植片は典型的には６〜７日以内に拒絶反応を示すため、
本発明の化合物で処理した場合に皮膚移植片の生存期間
が増加することは、該化合物が免疫抑制剤として有用で
あることを示す。
明の化合物がイン・ビトロおよびイン・ビボの両方で免
疫抑制活性であることを示す。ＬＡＦおよびＰＬＮ試験
法における正比率は、Ｔ細胞増殖を抑制することを示
す。免疫抑制剤を用いないと、移植されたピンチ皮膚移
植片は典型的には６〜７日以内に拒絶反応を示すため、
本発明の化合物で処理した場合に皮膚移植片の生存期間
が増加することは、該化合物が免疫抑制剤として有用で
あることを示す。
【００２３】移植拒絶を予防しまたは治療する本発明の
化合物の能力を、ヒトにて起こる移植拒絶反応を模倣す
る異所性（heterotropic）心臓同種移植片標準試験法に
て証明した。以下に、用いた方法を簡単に記載する。雄
のＢＮラットの新生児ドナー（日齢５日以下）を殺し、
胸腺を心臓より切除した。胸腔とのすべての接合を切断
し、心臓を胸腔から取り出し、冷却ＲＰＭＩ培地に入
れ、そこですべての付着した脂肪および筋膜を除去し
た。心臓を頂部から大動脈根部まで中線に沿って二等分
し、各々が心房および心室組織を含有する、２つのほぼ
等しい半体を得た。受容者の雄のルイス（Ｌewis）ラッ
トをフェノバルビトール（phenobarbitol）（５０ｍｇ
／ｍｌ；腹腔内）で麻酔し、左の内耳にヨウ化ポビジン
（povidine iodine）を塗布し、ＲＰＭＩ（１ｍｌ）を
軟骨板（cartiledge plate）上に皮下注射して流体充填
包を生成した。刺傷の切り込みを該包に作り、その中に
単一の心臓の半体フラグメントを挿入した。該包を１滴
のベット−シール（Ｖet−Ｓeal）（３Ｍ・アニマル・
ケアー・プロダクツ（３Ｍ Ａnimal Ｃare Ｐroduct
s）でシールした。受容者を、各々、１群１０匹のラッ
トの処理群に分け、評価すべき化合物を、移植操作後、
移植片不全が生じるまで、２２５μｇ／日の用量で投与
した。手動注射によるか、または受容者のラットの腹膜
中に移植したアズレット・オスモティック・ポンプ（Ａ
zlet osmotic pump）を介するかのいずれかにより腹
腔内投与を行った。移植片を移植後第７日、その後隔日
での心臓活性の喪失について検査した。移植片の生存期
間を、移植後、心臓移植片が視覚的検査および／または
心臓モニターによりすべての収縮活性を失った日と定義
する。個々の拒絶期間を平均化し、各処理群についての
平均生存期間を得た。以下の表は、本発明の代表的化合
物について得られた結果を示す。対照群は、同種移植片
を受け、試験化合物を受けなかったラットを意味する。
ラパマイシンを比較の目的で評価した。
化合物の能力を、ヒトにて起こる移植拒絶反応を模倣す
る異所性（heterotropic）心臓同種移植片標準試験法に
て証明した。以下に、用いた方法を簡単に記載する。雄
のＢＮラットの新生児ドナー（日齢５日以下）を殺し、
胸腺を心臓より切除した。胸腔とのすべての接合を切断
し、心臓を胸腔から取り出し、冷却ＲＰＭＩ培地に入
れ、そこですべての付着した脂肪および筋膜を除去し
た。心臓を頂部から大動脈根部まで中線に沿って二等分
し、各々が心房および心室組織を含有する、２つのほぼ
等しい半体を得た。受容者の雄のルイス（Ｌewis）ラッ
トをフェノバルビトール（phenobarbitol）（５０ｍｇ
／ｍｌ；腹腔内）で麻酔し、左の内耳にヨウ化ポビジン
（povidine iodine）を塗布し、ＲＰＭＩ（１ｍｌ）を
軟骨板（cartiledge plate）上に皮下注射して流体充填
包を生成した。刺傷の切り込みを該包に作り、その中に
単一の心臓の半体フラグメントを挿入した。該包を１滴
のベット−シール（Ｖet−Ｓeal）（３Ｍ・アニマル・
ケアー・プロダクツ（３Ｍ Ａnimal Ｃare Ｐroduct
s）でシールした。受容者を、各々、１群１０匹のラッ
トの処理群に分け、評価すべき化合物を、移植操作後、
移植片不全が生じるまで、２２５μｇ／日の用量で投与
した。手動注射によるか、または受容者のラットの腹膜
中に移植したアズレット・オスモティック・ポンプ（Ａ
zlet osmotic pump）を介するかのいずれかにより腹
腔内投与を行った。移植片を移植後第７日、その後隔日
での心臓活性の喪失について検査した。移植片の生存期
間を、移植後、心臓移植片が視覚的検査および／または
心臓モニターによりすべての収縮活性を失った日と定義
する。個々の拒絶期間を平均化し、各処理群についての
平均生存期間を得た。以下の表は、本発明の代表的化合
物について得られた結果を示す。対照群は、同種移植片
を受け、試験化合物を受けなかったラットを意味する。
ラパマイシンを比較の目的で評価した。
【００２４】
【表２】 処理群 平均生存期間（日数） 対照 １１．５ 実施例１６ ３４．４ ラパマイシン ３８
【００２５】表２から分かるように、本発明の代表的化
合物での処理は、移植同種移植片の生存期間を有意に
（ｐ＜０．０５）延長させた。未処理の同種移植片は１
１．５日までに拒絶反応を示すのに対して、本発明の代
表的化合物で処理すると３４．４日まで拒絶反応は妨げ
られた。このように、該標準薬理試験法の結果は、本発
明の化合物が移植拒絶反応を予防しまたは治療するのに
有用であることを示す。
合物での処理は、移植同種移植片の生存期間を有意に
（ｐ＜０．０５）延長させた。未処理の同種移植片は１
１．５日までに拒絶反応を示すのに対して、本発明の代
表的化合物で処理すると３４．４日まで拒絶反応は妨げ
られた。このように、該標準薬理試験法の結果は、本発
明の化合物が移植拒絶反応を予防しまたは治療するのに
有用であることを示す。
【００２６】本発明の化合物は、構造的にラパマイシン
に類似しており、ラパマイシンと同様の活性プロフィー
ルを有するため、本発明の化合物もまた、抗腫瘍および
抗真菌活性を有すると思われる。
に類似しており、ラパマイシンと同様の活性プロフィー
ルを有するため、本発明の化合物もまた、抗腫瘍および
抗真菌活性を有すると思われる。
【００２７】これらの標準薬理試験法の結果に基づき、
該化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植の
ような移植拒絶反応、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖
尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免
疫疾患、および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸
疾患および眼ブドウ膜炎のような炎症疾患、充実性腫瘍
および真菌感染症の治療に有用である。
該化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植の
ような移植拒絶反応、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖
尿病、重症筋無力症および多発性硬化症のような自己免
疫疾患、および乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸
疾患および眼ブドウ膜炎のような炎症疾患、充実性腫瘍
および真菌感染症の治療に有用である。
【００２８】実施例１８の化合物を４２−シリル化中間
体（実施例１７）を介して製造した場合、実施例１７の
化合物は本発明の化合物の中間体として有用である。
体（実施例１７）を介して製造した場合、実施例１７の
化合物は本発明の化合物の中間体として有用である。
【００２９】該化合物は、それを必要とする哺乳動物
に、単独でまたは医薬担体と共に投与してもよい。該医
薬担体は固体または液体であってよい。
に、単独でまたは医薬担体と共に投与してもよい。該医
薬担体は固体または液体であってよい。
【００３０】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、カプセル化物質とすることが
できる。粉末において、該担体は微細化した固体であ
り、微細化した活性成分と混合したものである。錠剤に
おいて、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を
有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮す
る。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％
まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、
乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂を包含する。
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、カプセル化物質とすることが
できる。粉末において、該担体は微細化した固体であ
り、微細化した活性成分と混合したものである。錠剤に
おいて、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を
有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮す
る。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％
まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、
乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ
ン交換樹脂を包含する。
【００３１】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担
体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロー
ス誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（一価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを
包含する）、およびそれらの誘導体、ならびに油類（例
えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。
非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステル
とすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用滅
菌液状組成物において有用である。加圧組成物用の液体
担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容され
る噴射剤とすることができる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用液体担
体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロー
ス誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（一価ア
ルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを
包含する）、およびそれらの誘導体、ならびに油類（例
えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。
非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステル
とすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用滅
菌液状組成物において有用である。加圧組成物用の液体
担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容され
る噴射剤とすることができる。
【００３２】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与
することもできる。該化合物は、液体または固体組成物
形のいずれかで経口投与することもできる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与
することもできる。該化合物は、液体または固体組成物
形のいずれかで経口投与することもできる。
【００３３】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当な量の活性成分を含有する
単位投与形に細分割し、単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、客観的に顧問医によって決定さ
れなければならない。
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当な量の活性成分を含有する
単位投与形に細分割し、単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、客観的に顧問医によって決定さ
れなければならない。
【００３４】加えて、本発明の化合物は、０．１〜５
％、好ましくは２％の活性化合物を含有する医薬上許容
されるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまたは
ローションとして用い、それを真菌感染部位に投与して
もよい。
％、好ましくは２％の活性化合物を含有する医薬上許容
されるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまたは
ローションとして用い、それを真菌感染部位に投与して
もよい。
【００３５】次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明する。
く説明する。
実施例１ （４−フルオロフェニル）カルバミン酸とのラパマイシ
ン−４２−エステルピリジン１ｍｌ中、ラパマイシン７
０ｍｇの溶液を、無水条件下、０℃にて、ピリジン１．
５ｍｌ中のパラフルオロフェニルイソシアネート５０ｍ
ｇと反応させた。０℃にて５時間撹拌させた後、反応混
合物を０℃にて２Ｎ塩酸２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。３０％酢酸エチ
ル／ベンゼンで溶出し、白色固体として標記化合物１５
ｍｇを得た。融点９９〜１０３℃。
ン−４２−エステルピリジン１ｍｌ中、ラパマイシン７
０ｍｇの溶液を、無水条件下、０℃にて、ピリジン１．
５ｍｌ中のパラフルオロフェニルイソシアネート５０ｍ
ｇと反応させた。０℃にて５時間撹拌させた後、反応混
合物を０℃にて２Ｎ塩酸２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した。３０％酢酸エチ
ル／ベンゼンで溶出し、白色固体として標記化合物１５
ｍｇを得た。融点９９〜１０３℃。
【００３６】ＩＲ＝ＫＢｒ max ３４４０（ＯＨ）、１
７４０（Ｃ＝Ｏ）、１６２５（アミドＣ＝Ｏ）、１４６
０、１８５５、１２００、１０７０、９９０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ７．３８
（ｔ，２Ｈ，芳香族プロトン，フッ素に対してオルト
位）、７．００（ｔ，２Ｈ，芳香族プロトン，フッ素に
対してメタ位）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、
３．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３．１４（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3Ｏ）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）１０５０（Ｍ-）、５９０、４
５８、１６７。
７４０（Ｃ＝Ｏ）、１６２５（アミドＣ＝Ｏ）、１４６
０、１８５５、１２００、１０７０、９９０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ７．３８
（ｔ，２Ｈ，芳香族プロトン，フッ素に対してオルト
位）、７．００（ｔ，２Ｈ，芳香族プロトン，フッ素に
対してメタ位）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、
３．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、３．１４（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3Ｏ）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）１０５０（Ｍ-）、５９０、４
５８、１６７。
【００３７】実施例２ フェニルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステ
ル ピリジン０．８ｍｌ中、ラパマイシン１００ｍｇの溶液
を、無水条件下、０℃にて、ピリジン０．５ｍｌ中のフ
ェニルイソシアネート６０ｍｇと反応させた。０℃の無
水条件下にて５時間撹拌させた後、反応混合物を０℃に
て２Ｎ塩酸２０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。２５％酢酸エチル／ベンゼン
で溶出し、白色固体として標記化合物６５ｍｇを得た。
融点１０６〜１０９℃。
ル ピリジン０．８ｍｌ中、ラパマイシン１００ｍｇの溶液
を、無水条件下、０℃にて、ピリジン０．５ｍｌ中のフ
ェニルイソシアネート６０ｍｇと反応させた。０℃の無
水条件下にて５時間撹拌させた後、反応混合物を０℃に
て２Ｎ塩酸２０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。２５％酢酸エチル／ベンゼン
で溶出し、白色固体として標記化合物６５ｍｇを得た。
融点１０６〜１０９℃。
【００３８】ＩＲ＝ＫＢｒ max ３４００（ＯＨ）、１
７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１６０
０（芳香族）、１５４０、１４４０、１３１５、１０８
０、９９０および７５０（芳香族）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ７．４０
（ｔ，２Ｈ，芳香族，ＮＨに対してオルト位）、７．３
２（ｔ，２Ｈ，芳香族）、３．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
Ｏ）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３２（Ｍ-）、５９０、
３２１、１６７。
７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６４５（アミドＣ＝Ｏ）、１６０
０（芳香族）、１５４０、１４４０、１３１５、１０８
０、９９０および７５０（芳香族）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）δ７．４０
（ｔ，２Ｈ，芳香族，ＮＨに対してオルト位）、７．３
２（ｔ，２Ｈ，芳香族）、３．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3
Ｏ）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０３２（Ｍ-）、５９０、
３２１、１６７。
【００３９】実施例３ ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸
とのラパマイシン−３１，４２−ジエステル 乾燥ピリジン５ｍｌ中、４−（トリフルオロメチル）フ
ェニルイソシアネート０．４５ｇの溶液を、０℃にて、
乾燥ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン１．００ｇの溶
液に加え、得られた溶液を０〜５℃にて３．５時間撹拌
した。冷２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エ
チルに抽出し、それをブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付した。１０％酢酸エチル／塩
化メチレンで溶出し、白色固体として３１，４２−ジエ
ステル０．６３ｇを得た。融点１４７〜１９５℃。
とのラパマイシン−３１，４２−ジエステル 乾燥ピリジン５ｍｌ中、４−（トリフルオロメチル）フ
ェニルイソシアネート０．４５ｇの溶液を、０℃にて、
乾燥ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン１．００ｇの溶
液に加え、得られた溶液を０〜５℃にて３．５時間撹拌
した。冷２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エ
チルに抽出し、それをブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付した。１０％酢酸エチル／塩
化メチレンで溶出し、白色固体として３１，４２−ジエ
ステル０．６３ｇを得た。融点１４７〜１９５℃。
【００４０】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ）、１７
３０（Ｃ＝Ｏ）、１６１５、１５３０、１３２０、１２
１０、１１１０、１０６０および８４０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．４６〜
７．５７（複合，８Ｈ，芳香族）、３．３８（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．
１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２８７（Ｍ-）、１０８
１、８９４、５９０、３２１。
３０（Ｃ＝Ｏ）、１６１５、１５３０、１３２０、１２
１０、１１１０、１０６０および８４０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．４６〜
７．５７（複合，８Ｈ，芳香族）、３．３８（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．
１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２８７（Ｍ-）、１０８
１、８９４、５９０、３２１。
【００４１】以下の代表的化合物は、実施例３の標記化
合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン
と適当なイソシアネートとから製造することができる。
合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン
と適当なイソシアネートとから製造することができる。
【００４２】（フェニルメチル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−３１，４２−ジエステル シクロヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−３１，
４２−ジエステル メチルカルバミン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジ
エステル ２−プロピルカルバミン酸とのラパマイシン−３１，４
２−ジエステル トリフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−３
１，４２−ジエステル ２−ニトロエチルカルバミン酸とのラパマイシン−３
１，４２−ジエステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−３１，４２−ジエステル ［２−（カルボメトキシ）エチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−３１，４２−ジエステル ［４−（メチルチオ）ブチル］カルバミン酸とのラパマ
イシン−３１，４２−ジエステル ［３−エチル−４−（４−ニトロフェニル）ブチルカル
バミン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステル
マイシン−３１，４２−ジエステル シクロヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−３１，
４２−ジエステル メチルカルバミン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジ
エステル ２−プロピルカルバミン酸とのラパマイシン−３１，４
２−ジエステル トリフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−３
１，４２−ジエステル ２−ニトロエチルカルバミン酸とのラパマイシン−３
１，４２−ジエステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−３１，４２−ジエステル ［２−（カルボメトキシ）エチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−３１，４２−ジエステル ［４−（メチルチオ）ブチル］カルバミン酸とのラパマ
イシン−３１，４２−ジエステル ［３−エチル−４−（４−ニトロフェニル）ブチルカル
バミン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステル
【００４３】実施例４ ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバミン酸
とのラパマイシン−４２−エステル 実施例３に記載されている残渣を３０％酢酸エチル／塩
化メチレンで連続的に溶出し、白色固体として４２−モ
ノエステル０．２０ｇを得た。融点１４４〜１７２℃。
とのラパマイシン−４２−エステル 実施例３に記載されている残渣を３０％酢酸エチル／塩
化メチレンで連続的に溶出し、白色固体として４２−モ
ノエステル０．２０ｇを得た。融点１４４〜１７２℃。
【００４４】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０（ＯＨ）、１７
３０（Ｃ＝Ｏ）、１６５０、１６１５、１５３５、１４
４５、１３１５、１２１０、１１１０、１０５０、９８
０および８３５ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．５５
（ｄ，２Ｈ，芳香族）、７．５０（ｄ，２Ｈ，芳香
族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１００（Ｍ-）、５９０、
３２１、１６０。
３０（Ｃ＝Ｏ）、１６５０、１６１５、１５３５、１４
４５、１３１５、１２１０、１１１０、１０５０、９８
０および８３５ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．５５
（ｄ，２Ｈ，芳香族）、７．５０（ｄ，２Ｈ，芳香
族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１００（Ｍ-）、５９０、
３２１、１６０。
【００４５】以下の代表的化合物は、実施例４の標記化
合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン
と適当なイソシアネートとから製造することができる。
合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシン
と適当なイソシアネートとから製造することができる。
【００４６】（フェニルメチル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−４２−エステル シクロヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−
エステル メチルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステル ２−プロピルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−エ
ステル トリフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−４
２−エステル ２−ニトロエチルカルバミン酸とのラパマイシン−４２
−エステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−４２−エステル ［２−（カルボメトキシ）エチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−エステル ［４−（メチルチオ）ブチル］カルバミン酸とのラパマ
イシン−４２−エステル ［３−エチル−４−（４−ニトロフェニル）ブチルカル
バミン酸とのラパマイシン−４２−エステル
マイシン−４２−エステル シクロヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−
エステル メチルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステル ２−プロピルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−エ
ステル トリフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−４
２−エステル ２−ニトロエチルカルバミン酸とのラパマイシン−４２
−エステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−４２−エステル ［２−（カルボメトキシ）エチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−エステル ［４−（メチルチオ）ブチル］カルバミン酸とのラパマ
イシン−４２−エステル ［３−エチル−４−（４−ニトロフェニル）ブチルカル
バミン酸とのラパマイシン−４２−エステル
【００４７】実施例５ （４−ニトロフェニル）カルバミン酸とのラパマイシン
−３１，４２−ジエステル ピリジン４ｍｌ中、４−ニトロフェニルイソシアネート
０．３８ｇの溶液を、０℃にて、ピリジン１１ｍｌ中、
ラパマイシン１．１６ｇの溶液に加え、０℃にて１５分
間撹拌し、ついで２０℃に１５分間にわたって加温し、
２０℃にて１．５時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（７５ｍ
ｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、
１０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出し、黄色固体と
してジエステル１６０ｍｇを得た。融点１６４〜１７１
℃。
−３１，４２−ジエステル ピリジン４ｍｌ中、４−ニトロフェニルイソシアネート
０．３８ｇの溶液を、０℃にて、ピリジン１１ｍｌ中、
ラパマイシン１．１６ｇの溶液に加え、０℃にて１５分
間撹拌し、ついで２０℃に１５分間にわたって加温し、
２０℃にて１．５時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（７５ｍ
ｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、
１０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出し、黄色固体と
してジエステル１６０ｍｇを得た。融点１６４〜１７１
℃。
【００４８】ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０（ＯＨ）、２９
１０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６３５、１５９０、１５
００、１３２０、１２００および８５０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．２０
（ｄ，４Ｈ，芳香族）、７．５７（ｄ，２Ｈ，芳香
族）、７．５３（ｄ，２Ｈ，芳香族）、３．３８（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、
３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２４１（Ｍ-）、１０５
８、５９０。
１０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６３５、１５９０、１５
００、１３２０、１２００および８５０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．２０
（ｄ，４Ｈ，芳香族）、７．５７（ｄ，２Ｈ，芳香
族）、７．５３（ｄ，２Ｈ，芳香族）、３．３８（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、
３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２４１（Ｍ-）、１０５
８、５９０。
【００４９】実施例６ （４−ニトロフェニル）カルバミン酸とのラパマイシン
−４２−エステル さらに、実施例５に記載されている残渣を３０％酢酸エ
チル／塩化メチレンで溶出し、黄色固体として４２−モ
ノエステル３８０ｍｇを得た。融点１３７〜１４４℃。
−４２−エステル さらに、実施例５に記載されている残渣を３０％酢酸エ
チル／塩化メチレンで溶出し、黄色固体として４２−モ
ノエステル３８０ｍｇを得た。融点１３７〜１４４℃。
【００５０】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、２９
１０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１５００、１３２０、１２
０５および８４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．２０（ｄ，
２Ｈ，芳香族）、７．５６（ｄ，２Ｈ，芳香族）、３．
３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０７７（Ｍ-）、５９０、
３２１。
１０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１５００、１３２０、１２
０５および８４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．２０（ｄ，
２Ｈ，芳香族）、７．５６（ｄ，２Ｈ，芳香族）、３．
３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０７７（Ｍ-）、５９０、
３２１。
【００５１】実施例７ （４−メチルフェニル）カルバミン酸とのラパマイシン
−３１，４２−ジエステル ピリジン３ｍｌ中、４−メチルフェニルイソシアネート
１．０４ｇの溶液を、０℃にて、ピリジン８ｍｌ中、ラ
パマイシン２．２０ｇの溶液に加え、０℃にて３．５時
間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（１８０ｍｌ）を加え、生成物
を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／塩
化メチレンで溶出し、黄色固体として３１，４２−ジエ
ステル３００ｍｇを得た。融点１２９〜１４５℃。
−３１，４２−ジエステル ピリジン３ｍｌ中、４−メチルフェニルイソシアネート
１．０４ｇの溶液を、０℃にて、ピリジン８ｍｌ中、ラ
パマイシン２．２０ｇの溶液に加え、０℃にて３．５時
間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（１８０ｍｌ）を加え、生成物
を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、１０％酢酸エチル／塩
化メチレンで溶出し、黄色固体として３１，４２−ジエ
ステル３００ｍｇを得た。融点１２９〜１４５℃。
【００５２】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ）、２９
２０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６４５、１５２０、１４
５０、１２１５、１２００および８１２ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．２７（複
合，４Ｈ，芳香族）、７．１０（複合，４Ｈ，芳香
族）、３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）、２．２８
（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１７９（Ｍ-）、１０２
７。
２０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６４５、１５２０、１４
５０、１２１５、１２００および８１２ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．２７（複
合，４Ｈ，芳香族）、７．１０（複合，４Ｈ，芳香
族）、３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）、２．２８
（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１７９（Ｍ-）、１０２
７。
【００５３】実施例８ （４−メチルフェニル）カルバミン酸とのラパマイシン
−４２−エステル さらに、実施例７に記載されている残渣を３０％酢酸エ
チル／塩化メチレンで溶出し、黄色固体として４２−モ
ノエステル２００ｍｇを得た。融点１２３〜１３５℃。
−４２−エステル さらに、実施例７に記載されている残渣を３０％酢酸エ
チル／塩化メチレンで溶出し、黄色固体として４２−モ
ノエステル２００ｍｇを得た。融点１２３〜１３５℃。
【００５４】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、２９
３０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５２０、１４
４０、１２２０、１２０３および１０５５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．２７（ｄ，
２Ｈ，芳香族）、７．１０（ｄ，２Ｈ，芳香族）、３．
４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．３０
（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４６（Ｍ-）、５９０、
３２１。
３０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５２０、１４
４０、１２２０、１２０３および１０５５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．２７（ｄ，
２Ｈ，芳香族）、７．１０（ｄ，２Ｈ，芳香族）、３．
４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．３０
（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０４６（Ｍ-）、５９０、
３２１。
【００５５】実施例９ （２，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−４２−エステル ピリジン６ｍｌ中、ラパマイシン０．２４ｇおよび２，
４−ジフルオロフェニルイソシアネート０．１０ｇの溶
液を、０℃にて、４５分間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（５０
ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ
た。２５％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として４２
−エステル６９ｍｇを得た。融点１０９〜１１４℃。
マイシン−４２−エステル ピリジン６ｍｌ中、ラパマイシン０．２４ｇおよび２，
４−ジフルオロフェニルイソシアネート０．１０ｇの溶
液を、０℃にて、４５分間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（５０
ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ
た。２５％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として４２
−エステル６９ｍｇを得た。融点１０９〜１１４℃。
【００５６】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、２９
１０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６３５、１５２０、１２
１５、１０８５および９７５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８４（複
合，２Ｈ，芳香族）、６．６９（複合，１Ｈ，芳香
族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６８（Ｍ-）、５９０、
３２１。
１０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６３５、１５２０、１２
１５、１０８５および９７５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８４（複
合，２Ｈ，芳香族）、６．６９（複合，１Ｈ，芳香
族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６８（Ｍ-）、５９０、
３２１。
【００５７】実施例１０ （２，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−３１，４２−ジエステル ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン０．２０ｇおよび
２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート０．１４ｇ
の溶液を、２０℃にて、５時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を留去し、残渣を１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色
固体として標記化合物０．２０ｇを得た。融点１１５〜
１２３℃。
マイシン−３１，４２−ジエステル ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン０．２０ｇおよび
２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート０．１４ｇ
の溶液を、２０℃にて、５時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を留去し、残渣を１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色
固体として標記化合物０．２０ｇを得た。融点１１５〜
１２３℃。
【００５８】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０（ＯＨ）、２９
１０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６３８、１５２３、１２
１２、１０９０および８３５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８５（複
合，４Ｈ，芳香族）、６．７０（複合，２Ｈ，芳香
族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３６
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２２３（Ｍ-）、１０４
９、５９０、３２１。
１０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６３８、１５２３、１２
１２、１０９０および８３５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８５（複
合，４Ｈ，芳香族）、６．７０（複合，２Ｈ，芳香
族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３６
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２２３（Ｍ-）、１０４
９、５９０、３２１。
【００５９】実施例１１ フェニルカルバミン酸とのラパマイシン−３１，４２−
ジエステル ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン０．５０ｇおよびフ
ェニルイソシアネート０．１９ｇの溶液を、２０℃に
て、１６時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加
え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を
１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合
物０．３２ｇを得た。融点１３９〜１４８℃。
ジエステル ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン０．５０ｇおよびフ
ェニルイソシアネート０．１９ｇの溶液を、２０℃に
て、１６時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加
え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を
１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合
物０．３２ｇを得た。融点１３９〜１４８℃。
【００６０】ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０（ＯＨ）、２９
２０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０、１５９０、１５
２０、１４３０、１２０５、７４５および６８５ｃ
ｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．２７〜７．
４０（複合，８Ｈ，芳香族）、７．０６（複合，２Ｈ，
芳香族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３７
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１５１（Ｍ-）、１０１
３、５９０、３２１。
２０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０、１５９０、１５
２０、１４３０、１２０５、７４５および６８５ｃ
ｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．２７〜７．
４０（複合，８Ｈ，芳香族）、７．０６（複合，２Ｈ，
芳香族）、３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３７
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１５１（Ｍ-）、１０１
３、５９０、３２１。
【００６１】実施例１２ （４−フルオロフェニル）カルバミン酸とのラパマイシ
ン−３１，４２−ジエステル ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン１．５４ｇおよび４
−フルオロフェニルイソシアネート０．６８ｇの溶液
を、０℃にて、４．５時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（１０
０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固さ
せ、１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成
物０．６５ｇを得た。融点１２９〜１４０℃。
ン−３１，４２−ジエステル ピリジン１０ｍｌ中、ラパマイシン１．５４ｇおよび４
−フルオロフェニルイソシアネート０．６８ｇの溶液
を、０℃にて、４．５時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（１０
０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固さ
せ、１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成
物０．６５ｇを得た。融点１２９〜１４０℃。
【００６２】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ）、２９
２０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５０５、１２
００および８２５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．３３（複
合，４Ｈ，芳香族）、６．９９（ｔ，４Ｈ，芳香族）、
３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３５（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１８７（Ｍ-）、１０３
１、５９０、３２１。
２０、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５０５、１２
００および８２５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ７．３３（複
合，４Ｈ，芳香族）、６．９９（ｔ，４Ｈ，芳香族）、
３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３５（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１８７（Ｍ-）、１０３
１、５９０、３２１。
【００６３】実施例１３ ラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル ラパマイシン（０．９１４ｇ）を、０℃にて、ジメチル
ホルムアミド４ｍｌ中、イミダゾール０．２０４ｇおよ
びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．１６５
ｇの溶液に加え、窒素下、２０℃にて、１６時間撹拌し
た。ブライン（１００ｍｌ）を加え、生成物をエーテル
に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、白色固体として標記化合物０．６５ｇを得た。
エーテル ラパマイシン（０．９１４ｇ）を、０℃にて、ジメチル
ホルムアミド４ｍｌ中、イミダゾール０．２０４ｇおよ
びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．１６５
ｇの溶液に加え、窒素下、２０℃にて、１６時間撹拌し
た。ブライン（１００ｍｌ）を加え、生成物をエーテル
に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、白色固体として標記化合物０．６５ｇを得た。
【００６４】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０（ＯＨ）、２９
２０、１７１５（Ｃ＝Ｏ）、１６４５、１１０５、９８
５、８７０、８４２および７７５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ３．４１（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、
３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、０．８８６（ｓ，９
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、０．０７４（ｓ，３Ｈ，ＳiＣＨ3）、
０．０５９（ｓ，３Ｈ，ＳiＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２７（Ｍ-）、５９０、
４３５。
２０、１７１５（Ｃ＝Ｏ）、１６４５、１１０５、９８
５、８７０、８４２および７７５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ３．４１（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、
３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、０．８８６（ｓ，９
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、０．０７４（ｓ，３Ｈ，ＳiＣＨ3）、
０．０５９（ｓ，３Ｈ，ＳiＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０２７（Ｍ-）、５９０、
４３５。
【００６５】実施例１４ （２，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル−３１−エステル ピリジン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル０．３８ｇおよび（２，４
−ジフルオロフェニル）イソシアネートの溶液を、２０
℃にて、１６時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）を
加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣を２
％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物１
５０ｍｇを得た。融点１１２〜１２２℃。
マイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル−３１−エステル ピリジン６ｍｌ中、ラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル０．３８ｇおよび（２，４
−ジフルオロフェニル）イソシアネートの溶液を、２０
℃にて、１６時間撹拌した。冷２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）を
加え、生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣を２
％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物１
５０ｍｇを得た。融点１１２〜１２２℃。
【００６６】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨ）、２９
１０、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５２０、１０
９０、８４０および７６５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８４（複
合，３Ｈ，芳香族）、３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、０．８８（pＨ、ｔ−ブチ
ル）、０．０７５（３Ｈ，ＳiＣＨ3）、０．０６１（３
Ｈ，ＳiＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１８２（Ｍ-）、１０２
７、１００８、５９０、４３５。
１０、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５２０、１０
９０、８４０および７６５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８４（複
合，３Ｈ，芳香族）、３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、０．８８（pＨ、ｔ−ブチ
ル）、０．０７５（３Ｈ，ＳiＣＨ3）、０．０６１（３
Ｈ，ＳiＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１８２（Ｍ-）、１０２
７、１００８、５９０、４３５。
【００６７】以下の代表的化合物は、実施例１４の標記
化合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシ
ンと適当なイソシアネートとから製造することができ
る。
化合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシ
ンと適当なイソシアネートとから製造することができ
る。
【００６８】（フェニルメチル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル−３１−エステル ヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−３１−エステル ジフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−４２
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−３１−エ
ステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル−３１−エステル ［４−（カルボメトキシ）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−３１−エステル ［２−（フェニルメチル）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−３１−エステル
マイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル−３１−エステル ヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−３１−エステル ジフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−４２
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−３１−エ
ステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル−３１−エステル ［４−（カルボメトキシ）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−３１−エステル ［２−（フェニルメチル）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル−３１−エステル
【００６９】実施例１５ （２，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−３１−エステル （２，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル−３１−エステル０．６０ｇを、２０℃にて、１６
時間、テトラヒドロフラン４ｍｌ、水４ｍｌおよび酢酸
１２ｍｌの溶液中にて撹拌した。水１００ｍｌで希釈し
た後、生成物を塩化メチレンに抽出し、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、油まで蒸発させ、そ
れを３０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記
化合物２２０ｍｇを得た。融点１０３〜１１７℃。
マイシン−３１−エステル （２，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル−３１−エステル０．６０ｇを、２０℃にて、１６
時間、テトラヒドロフラン４ｍｌ、水４ｍｌおよび酢酸
１２ｍｌの溶液中にて撹拌した。水１００ｍｌで希釈し
た後、生成物を塩化メチレンに抽出し、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、油まで蒸発させ、そ
れを３０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記
化合物２２０ｍｇを得た。融点１０３〜１１７℃。
【００７０】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、２９２０、１
７３５（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５２５、１０９０およ
び８４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８５（複
合，３Ｈ，芳香族）、３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６８（Ｍ-）、８９４、
５９０、１２８。
７３５（Ｃ＝Ｏ）、１６４０、１５２５、１０９０およ
び８４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ６．８５（複
合，３Ｈ，芳香族）、３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．３６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０６８（Ｍ-）、８９４、
５９０、１２８。
【００７１】以下の代表的化合物は、実施例１５の標記
化合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシ
ンと適当なイソシアネートとから製造することができ
る。
化合物を製造するのに用いた方法に従って、ラパマイシ
ンと適当なイソシアネートとから製造することができ
る。
【００７２】（フェニルメチル）カルバミン酸とのラパ
マイシン−３１−エステル ヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−３１−エステ
ル ジフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−３１
−エステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−３１−エステル ［４−（カルボメトキシ）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−３１−エステル ［２−（フェニルメチル）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−３１−エステル
マイシン−３１−エステル ヘキシルカルバミン酸とのラパマイシン−３１−エステ
ル ジフルオロメチルカルバミン酸とのラパマイシン−３１
−エステル ［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ブチル］カルバミン酸との
ラパマイシン−３１−エステル ［４−（カルボメトキシ）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−３１−エステル ［２−（フェニルメチル）ブチル］カルバミン酸とのラ
パマイシン−３１−エステル
【００７３】実施例１６ フェニルスルホニルカルバミン酸とのラパマイシン−４
２−エステル トルエン１ｍｌ中、ラパマイシン１９２ｍｇの溶液を、
窒素下、０℃にてトルエン１ｍｌのベンゼンスルホニル
イソシアネート３７ｍｇと反応させた。窒素下、０℃に
て１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル１００ｍ
ｌで希釈し、ブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。該
酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出し、白色泡
沫体として標記化合物３６ｍｇを得た。
２−エステル トルエン１ｍｌ中、ラパマイシン１９２ｍｇの溶液を、
窒素下、０℃にてトルエン１ｍｌのベンゼンスルホニル
イソシアネート３７ｍｇと反応させた。窒素下、０℃に
て１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル１００ｍ
ｌで希釈し、ブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。該
酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
た。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出し、白色泡
沫体として標記化合物３６ｍｇを得た。
【００７４】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ＯＨ）、２９
１０、１７３５と１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６３５（芳香
族）、１４４０、１１６０、１０８０および９８０ｃｍ
-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．０４（ｍ，
２Ｈ，芳香族）、７．６５（ｍ，１Ｈ，芳香族）、７．
５６（ｍ，２Ｈ，芳香族）、３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０９５（Ｍ-）、５９０、
３２１。
１０、１７３５と１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６３５（芳香
族）、１４４０、１１６０、１０８０および９８０ｃｍ
-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．０４（ｍ，
２Ｈ，芳香族）、７．６５（ｍ，１Ｈ，芳香族）、７．
５６（ｍ，２Ｈ，芳香族）、３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０９５（Ｍ-）、５９０、
３２１。
【００７５】実施例１７ フェニルスルホニルカルバミン酸とのラパマイシン−４
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−３１−
エステル ラパマイシン（０．９１４ｇ）を、０℃にて、ジメチル
ホルムアミド４ｍｌ中、イミダゾール０．２０４ｇおよ
びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．１６５
ｇの溶液に加え、窒素下、２０℃にて１６時間撹拌し
た。ブライン（１００ｍｌ）を加え、生成物をエーテル
に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、白色固体としてラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル０．６５ｇを得た。
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル−３１−
エステル ラパマイシン（０．９１４ｇ）を、０℃にて、ジメチル
ホルムアミド４ｍｌ中、イミダゾール０．２０４ｇおよ
びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．１６５
ｇの溶液に加え、窒素下、２０℃にて１６時間撹拌し
た。ブライン（１００ｍｌ）を加え、生成物をエーテル
に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、白色固体としてラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル０．６５ｇを得た。
【００７６】トルエン１ｍｌ中、ラパマイシン−４２−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル３０８ｍｇの
溶液を、窒素下、０℃にて、トルエン１ｍｌ中のベンゼ
ンスルホニルイソシアネート１０９ｍｇと反応させた。
窒素下、０℃にて３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸
エチル１００ｍｌで希釈し、ブライン（２×２０ｍｌ）
で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶
出し、白色泡沫物の標記化合物３１０ｍｇを得た。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル３０８ｍｇの
溶液を、窒素下、０℃にて、トルエン１ｍｌ中のベンゼ
ンスルホニルイソシアネート１０９ｍｇと反応させた。
窒素下、０℃にて３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸
エチル１００ｍｌで希釈し、ブライン（２×２０ｍｌ）
で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶
出し、白色泡沫物の標記化合物３１０ｍｇを得た。
【００７７】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００と３２４０（Ｏ
Ｈ）、２９１５、１７４０と１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６
４０、１４４０、１１６０、１０８０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．００（ｍ，
２Ｈ，芳香族）、７．５５（ｍ，３Ｈ，芳香族）、３．
４５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．２７（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3）、３．１３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２０９（Ｍ-）、５９０、
１５６。
Ｈ）、２９１５、１７４０と１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６
４０、１４４０、１１６０、１０８０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．００（ｍ，
２Ｈ，芳香族）、７．５５（ｍ，３Ｈ，芳香族）、３．
４５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．２７（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3）、３．１３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２０９（Ｍ-）、５９０、
１５６。
【００７８】実施例１８ フェニルスルホニルカルバミン酸とのラパマイシン−３
１−エステル テトラヒドロフラン２ｍｌ中、フェニルスルホニルカル
バミン酸とのラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル−３１−エステル２５０ｍｇの溶
液を、水２ｍｌおよび酢酸６ｍｌで処理した。窒素下、
室温にて２０時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル１３
０ｍｌで希釈し、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し
た。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発乾固させ、白色泡沫物の標記化合物２０８ｍｇを得
た。
１−エステル テトラヒドロフラン２ｍｌ中、フェニルスルホニルカル
バミン酸とのラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル−３１−エステル２５０ｍｇの溶
液を、水２ｍｌおよび酢酸６ｍｌで処理した。窒素下、
室温にて２０時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル１３
０ｍｌで希釈し、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し
た。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発乾固させ、白色泡沫物の標記化合物２０８ｍｇを得
た。
【００７９】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ＯＨ）、２９
３０、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１６４０（芳香族）、１４
４０、１３４０、１１６０、１０８５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．０（ｍ，２
Ｈ，芳香族）、７．５９（ｍ，３Ｈ，芳香族）、３．４
１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０９５（Ｍ-）、５８９、
３２１。
３０、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１６４０（芳香族）、１４
４０、１３４０、１１６０、１０８５ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ８．０（ｍ，２
Ｈ，芳香族）、７．５９（ｍ，３Ｈ，芳香族）、３．４
１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１０９５（Ｍ-）、５８９、
３２１。
【００８０】実施例１９ （４−クロロフェニルスルホニル）カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−エステル エーテル／トルエン（１：４）１０ｍｌ中、ラパマイシ
ン４００ｍｇの溶液を、窒素下、−１０℃にて、トルエ
ン１ｍｌ中、４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネ
ート１００ｍｇと反応させた。混合物を、窒素下、０℃
にて３．５時間撹拌し、酢酸エチル１２０ｍｌで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、つづいて水洗浄液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチル
溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチルで溶出し、白色固体の標記化
合物１００ｍｇを得た。融点１４２〜１４６℃。該標記
化合物をトリ水和物として単離した。
パマイシン−４２−エステル エーテル／トルエン（１：４）１０ｍｌ中、ラパマイシ
ン４００ｍｇの溶液を、窒素下、−１０℃にて、トルエ
ン１ｍｌ中、４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネ
ート１００ｍｇと反応させた。混合物を、窒素下、０℃
にて３．５時間撹拌し、酢酸エチル１２０ｍｌで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、つづいて水洗浄液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチル
溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチルで溶出し、白色固体の標記化
合物１００ｍｇを得た。融点１４２〜１４６℃。該標記
化合物をトリ水和物として単離した。
【００８１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：
δ８．０（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，芳香族プロト
ン，スルホニル基に対してメタ位）、７．５３（ｄ，Ｊ
＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，芳香族プロトン，スルホニル基に
対してオルト位）、３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、
３．２０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１３（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）ｐｐｍ。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１２９（ＭＨ-）。 ＩＲ ＫＢｒmax ３４３０（ＯＨ）、２９３０、１７
４０、１７３０（共にＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝
Ｏ）、１４５０、１３５０（−ＳＯ2−）、１１６０
（−ＳＯ2−）、１０９０、９８５ｃｍ-1。 元素分析 ：Ｃ58Ｈ83ＣｌＮ2Ｏ16Ｓ・３Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．７４；Ｈ，７．５６；Ｎ，２．３５ 測定値（％）：Ｃ，５８．９２；Ｈ，７．９９；Ｎ，２．１７
δ８．０（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，芳香族プロト
ン，スルホニル基に対してメタ位）、７．５３（ｄ，Ｊ
＝１３ｃｐｓ，２Ｈ，芳香族プロトン，スルホニル基に
対してオルト位）、３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、
３．２０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１３（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3）ｐｐｍ。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１２９（ＭＨ-）。 ＩＲ ＫＢｒmax ３４３０（ＯＨ）、２９３０、１７
４０、１７３０（共にＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝
Ｏ）、１４５０、１３５０（−ＳＯ2−）、１１６０
（−ＳＯ2−）、１０９０、９８５ｃｍ-1。 元素分析 ：Ｃ58Ｈ83ＣｌＮ2Ｏ16Ｓ・３Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．７４；Ｈ，７．５６；Ｎ，２．３５ 測定値（％）：Ｃ，５８．９２；Ｈ，７．９９；Ｎ，２．１７
【００８２】実施例２０ （３−メチルフェニルスルホニル）カルバミン酸とのラ
パマイシン−４２−エステル 酢酸エチル／エーテル（１／４）１０ｍｌ中、ラパマイ
シン４００ｍｇの溶液を、窒素下、−１０℃にて、エー
テル２ｍｌ中の３−メチルフェニルスルホニルイソシア
ネート１２７ｍｇと反応させた。混合物を、窒素下、０
℃にて４．５時間撹拌し、酢酸エチル１２０ｍｌで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残渣
をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出し、白色粉末の標
記化合物２７０ｍｇを得た。融点１１６〜１２０℃。
パマイシン−４２−エステル 酢酸エチル／エーテル（１／４）１０ｍｌ中、ラパマイ
シン４００ｍｇの溶液を、窒素下、−１０℃にて、エー
テル２ｍｌ中の３−メチルフェニルスルホニルイソシア
ネート１２７ｍｇと反応させた。混合物を、窒素下、０
℃にて４．５時間撹拌し、酢酸エチル１２０ｍｌで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残渣
をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出し、白色粉末の標
記化合物２７０ｍｇを得た。融点１１６〜１２０℃。
【００８３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：
δ８．１３（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，１Ｈ，芳香族プロト
ン，スルホニル基に対してオルト位）、７．５３（ｍ，
１Ｈ，芳香族プロトン，スルホニル基に対してパラ
位）、７．３９（ｍ，１Ｈ，芳香族プロトン，メチル基
に対してパラ位）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，１
Ｈ，芳香族，メチル基に対してオルト位）、３．２３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．６７
（ｓ，３Ｈ，芳香族メチル）ｐｐｍ。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１０９（ＭＨ-）。 ＩＲ ＫＢｒmax ３４５０（ＯＨ）、２９４０、１７
４０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝
Ｏ）、１４５０、１３４０（−ＳＯ2−）、１１６０
（−ＳＯ2−）、９９０ｃｍ-1。
δ８．１３（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，１Ｈ，芳香族プロト
ン，スルホニル基に対してオルト位）、７．５３（ｍ，
１Ｈ，芳香族プロトン，スルホニル基に対してパラ
位）、７．３９（ｍ，１Ｈ，芳香族プロトン，メチル基
に対してパラ位）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１３ｃｐｓ，１
Ｈ，芳香族，メチル基に対してオルト位）、３．２３
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１８（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）、３．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、２．６７
（ｓ，３Ｈ，芳香族メチル）ｐｐｍ。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１１０９（ＭＨ-）。 ＩＲ ＫＢｒmax ３４５０（ＯＨ）、２９４０、１７
４０、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝
Ｏ）、１４５０、１３４０（−ＳＯ2−）、１１６０
（−ＳＯ2−）、９９０ｃｍ-1。
【００８４】実施例２１ フェニルスルホニルカルバミン酸とのラパマイシン−３
１，４２−ジエステル 酢酸エチル／エーテル（１：１）３ｍｌ中、フェニルス
ルホニルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステ
ル２００ｍｇの溶液を、窒素下、０℃にて、エーテル
０．５ｍｌ中のベンゼンスルホニルイソシアネート２０
０ｍｇと反応させた。窒素下、０℃にて１８時間、およ
び窒素下、２２℃にて３時間撹拌した後、反応混合物を
酢酸エチル１２０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、ついでブラインで洗浄した。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸
エチルで溶出し、白色泡沫物として標記化合物７５ｍｇ
を得た。融点１０４〜１０８℃。
１，４２−ジエステル 酢酸エチル／エーテル（１：１）３ｍｌ中、フェニルス
ルホニルカルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステ
ル２００ｍｇの溶液を、窒素下、０℃にて、エーテル
０．５ｍｌ中のベンゼンスルホニルイソシアネート２０
０ｍｇと反応させた。窒素下、０℃にて１８時間、およ
び窒素下、２２℃にて３時間撹拌した後、反応混合物を
酢酸エチル１２０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、ついでブラインで洗浄した。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。酢酸
エチルで溶出し、白色泡沫物として標記化合物７５ｍｇ
を得た。融点１０４〜１０８℃。
【００８５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨz）：δ
８．０３（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．５５（ｍ，３Ｈ，
芳香族）、３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．２２
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１３（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）ｐｐｍ。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２７８（ＭＨ-）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０（ＯＨ）、２９３０、１７３
０と１７１５（Ｃ＝Ｏ）、１６３０（芳香族）、１４４
５、１２９０、１１６０、１０９５、９９０ｃｍ-1。
８．０３（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．５５（ｍ，３Ｈ，
芳香族）、３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．２２
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１３（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）ｐｐｍ。 ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：１２７８（ＭＨ-）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０（ＯＨ）、２９３０、１７３
０と１７１５（Ｃ＝Ｏ）、１６３０（芳香族）、１４４
５、１２９０、１１６０、１０９５、９９０ｃｍ-1。
【００８６】
【発明の効果】本発明によれば、免疫抑制剤、抗炎症
剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用なラパマイシン
誘導体が得られる。
剤、抗真菌剤および抗腫瘍剤として有用なラパマイシン
誘導体が得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 498/18 211:00 273:00） (72)発明者 ロバート・ルイス・ボーゲル アメリカ合衆国08084ニユージヤージー州 カムデン、ストラトフオード、スリーピ ー・ハロー・ロード20番 (72)発明者 ジヨン・ヘンリー・マツサー アメリカ合衆国94501カリフオルニア州ア ラメダ、マリナ・ビユー・タワーズ（番地 の表示なし） アパートメント602
Claims (29)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、−ＣＯ
ＮＨ（ＣＲ3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＣＯＮＨＳＯ2−Ａｒ；
Ｒ3およびＲ4は、各々、独立して水素、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数３〜８
のシクロアルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ル；Ｘは水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３
〜８のシクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアル
コキシ、炭素数７〜１０のアラルキル、ハロゲン、各ア
ルキル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルア
ミノ、炭素数１〜６のチオアルキルまたはＹ；Ｙは、所
望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０の
アラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ
ゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリ
フルオロメチル、各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノおよび炭素数１〜６のアルキ
ルチオからなる群より選択される基でモノ−、ジ−また
はトリ−置換されていてもよいフェニル基；Ａｒはフェ
ニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベン
ゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンゾイソキサゾリルまたはベンゾジオキソリルであり、
ここで、Ａｒ基は、所望により、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカ
ルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、各アル
キル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルアミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ3
Ｈおよび−ＣＯ2Ｈからなる群より選択される基でモノ
−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；およびｎ
は０〜５を意味する；ただし、ｎが０で、Ｘが炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、
炭素数７〜１０のアラルキルまたはＹである場合、Ｒ1
およびＲ2の一方は水素以外の基である］で示される化
合物、またはＸが各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノであるか、Ａｒ基が塩基性窒
素を有するか、またはＡｒ基が各アルキル基が炭素数１
〜６のアルキルであるジアルキルアミノ、−ＳＯ3Ｈ、
−ＰＯ3Ｈまたは−ＣＯ2Ｈで置換されている場合におけ
るその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ2が水素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】 ｎが０で、ＸがＹである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2が水素、ｎが０で、ＸがＹである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ｎが０、ＸがＹで、Ｙがフェニル、４−
フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−
ニトロフェニルまたは４−メチルフェニルである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ａｒがフェニルであって、該フェニル基
が、所望により、モノ−、ジ−またはトリ−置換されて
いる化合物またはその医薬上許容される塩である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項８】 （４−フルオロフェニル）カルバミン酸
とのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項９】 フェニルカルバミン酸とのラパマイシン
−４２−エステルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 ［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］カルバミン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエ
ステルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 ［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］カルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステルで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 （４−ニトロフェニル）カルバミン酸
とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 （４−ニトロフェニル）カルバミン酸
とのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１４】 （４−メチルフェニル）カルバミン酸
とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１５】 （４−メチルフェニル）カルバミン酸
とのラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１６】 （２，４−ジフルオロフェニル）カル
バミン酸とのラパマイシン−４２−エステルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 （２，４−ジフルオロフェニル）カル
バミン酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 フェニルカルバミン酸とのラパマイシ
ン−３１，４２−ジエステルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１９】 （４−フルオロフェニル）カルバミン
酸とのラパマイシン−３１，４２−ジエステルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項２０】 （２，４−ジフルオロフェニル）カル
バミン酸とのラパマイシン−３１−エステルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項２１】 （２，４−ジフルオロフェニル）カル
バミン酸とのラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル−３１−エステルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項２２】 フェニルスルホニルカルバミン酸との
ラパマイシン−４２−エステルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２３】 フェニルスルホニルカルバミン酸との
ラパマイシン−３１−エステルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２４】 （４−クロロフェニルスルホニル）カ
ルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項２５】 （３−メチルフェニルスルホニル）カ
ルバミン酸とのラパマイシン−４２−エステルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項２６】 フェニルスルホニルカルバミン酸との
ラパマイシン−４２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル−３１−エステルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項２７】 有効量の式： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、−ＣＯ
ＮＨ（ＣＲ3Ｒ4）n−Ｘまたは−ＣＯＮＨＳＯ2−Ａｒ；
Ｒ3およびＲ4は、各々、独立して水素、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数３〜８
のシクロアルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ル；Ｘは水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３
〜８のシクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアル
コキシ、炭素数７〜１０のアラルキル、ハロゲン、各ア
ルキル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルア
ミノ、炭素数１〜６のチオアルキルまたはＹ；Ｙは、所
望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０の
アラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ
ゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリ
フルオロメチル、各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノおよび炭素数１〜６のアルキ
ルチオからなる群より選択される基でモノ−、ジ−また
はトリ−置換されていてもよいフェニル基；Ａｒはフェ
ニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベン
ゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンゾイソキサゾリルまたはベンゾジオキソリルであり、
ここで、Ａｒ基は、所望により、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、炭素数２〜７のカ
ルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、各アル
キル基が炭素数１〜６のアルキルであるジアルキルアミ
ノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ3
Ｈおよび−ＣＯ2Ｈからなる群より選択される基でモノ
−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；およびｎ
は０〜５を意味する；ただし、ｎが０で、Ｘが炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、
炭素数７〜１０のアラルキルまたはＹである場合、Ｒ1
およびＲ2の一方は水素以外の基である］で示される化
合物、またはＸが各アルキル基が炭素数１〜６のアルキ
ルであるジアルキルアミノであるか、Ａｒ基が塩基性窒
素を有するか、またはＡｒ基が各アルキル基が炭素数１
〜６のアルキルであるジアルキルアミノ、−ＳＯ3Ｈ、
−ＰＯ3Ｈまたは−ＣＯ2Ｈによって置換されている場合
におけるその医薬上許容される塩を投与することによっ
て、哺乳動物における移植拒絶反応、宿主対移植片疾
患、自己免疫疾患および炎症疾患を治療する方法。 - 【請求項２８】 請求項１記載の化合物からなる医薬組
成物。 - 【請求項２９】 単位投与形である請求項２８記載の組
成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US686728 | 1991-04-17 | ||
| US07/686,728 US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1991-04-17 | Carbamates of rapamycin |
| US07/837,048 US5194447A (en) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| US837048 | 1992-02-18 |
Publications (1)
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4090825A Pending JPH05112573A (ja) | 1991-04-17 | 1992-04-10 | ラパマイシンのカルバミン酸エステル類 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH05112573A (ja) |
| KR (1) | KR920019798A (ja) |
| AU (1) | AU642592B2 (ja) |
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| MX (1) | MX9201710A (ja) |
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-
1992
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