JPH09512018A - ラパマイシンヒドロキシエステル、それらの製造方法、および、それらを含有する医薬組成物 - Google Patents
ラパマイシンヒドロキシエステル、それらの製造方法、および、それらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬、および抗腫瘍薬として有用な構造（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6)dＣＲ7Ｒ8Ｒ9；Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ；Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘまたはシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい；Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11；Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘまたはシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい；Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリ-(アルキル)シリル、トリ-(アルキル)シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、アルコキシメチル、トリ-(アルキル)シリルエトキシメチル、クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル；Ｒ11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはフェニルアルキル；Ｘは、５-(２,２-ジアルキル)［１,３］ジオキサニル、５-(２-スピロ-シクロアルキル)［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジアルキル)［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ-シクロアルキル)［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジアルキル)［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ-シクロアルキル)［１,３］ジオキサラニル；ｂ＝０〜６；ｄ＝０〜６；およびｆ＝０〜６；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で置換されたシクロアルキル基を含有する］を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
Description
【発明の詳細な説明】
ラパマイシンヒドロキシエステル、
それらの製造方法、および、それらを含有する医薬組成物
発明の背景
本発明は、ラパマイシンのヒドロキシエステル、ならびに、免疫抑制を誘導し
たり、移植時の拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人
Ｔ細胞白血病/リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症、および過増殖性血管病を治
療したりするために、それらを用いる方法に関する。
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces h ygroscopicus
）によって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、インビ
トロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）に対する抗真菌活性を有することが見い出されている[シ
ー・ヴェチーナ（C．Vezina）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J
．Antibiot.）28,721(1975)；エス・エヌ・セーガル（S.N．Seghal）ら、ジャー
ナル・オブ・アンチバイオティクス（J．Antibiot.）28,727(1975)；エイチ・エ
イ・ベイカー（H.A．Baker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J
．Antibiot.）31,539(1978)；米国特許第3,929,992号；および米国特許第3,993,
749号]。
ラパマイシンは、単独（米国特許第4,885,171号）またはピシバニルと組み合
わせて(米国特許第4,401,653号)、抗腫瘍活性を有することが示されている。ア
ール・マーテル（R．Martel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジー・アンド・ファーマコロジー（Can．J．Physiol．Pharmacol.）55,48(197
7)］は、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症の
モデルにおいて；アジュバント性関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにお
いて有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことを開示した。
ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ（FASEB）3,3411（1989）に開示さ
れている。シクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６や、他の大環状分子もまた、免
疫抑制薬として有効であり、それゆえ、移植組織片の拒絶反応を防止するのに有
用であることが示されている[ファセブ（FASEB）3,3411(1989)；ファセブ（FASE
B）3,5256(1989)；アール・ワイ・カルネ（R.Y．Calne）ら、ランセット（Lance
t）1183(1978)；および米国特許第5,100,899号]。
また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米
国特許第5,080,899号]、インスリン依存性真性糖尿病[第５回炎症研究学会国際
会議，121(要旨),(1990)]、ならびに、血管損傷後における平滑筋細胞増殖およ
び血管内膜の肥厚化[モリス，アール(Morris，R.)，ジャーナル・オブ・ハート
・アンド・ラング・トランスプラント（J．Heart Lung Transplant）11(pt.2)：
197(1992)]、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫[欧州特許出願第525,960 A1号]、およ
び眼の炎症［欧州特許出願第532,862 A1号］を予防または治療するのに有用であ
ることが示されている。
ラパマイシンのモノ-およびジーアシル化誘導体（２８位および４３位でエス
テル化されている）は、抗真菌薬として有用であることが示され(米国特許第4,3
16,885号)、また、ラパマイシンの水溶性アミノアシルプロドラッグを製造する
のに用いられている(米国特許第4,650,803号)。最近、ラパマイシンの番号付け
の規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abs
tracts）の命名法に従えば、上記エステルは、３１位および４２位におけるもの
となる。
発明の説明
本発明は、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬、および抗腫瘍薬とし
て有用な構造
［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6
)dＣＲ7Ｒ8Ｒ9；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ
；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-
Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘ
または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一
置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい；
Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数
２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-
Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘ
または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一
置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい；
Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数
２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素数１
〜６のアルキル）シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７
のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、
クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル；
Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数
２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル；
Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５-
(２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,
２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素
数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１
〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜
８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル；
ｂ＝０〜６；
ｄ＝０〜６；および
ｆ＝０〜６
ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2
のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ
Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］
を有するラパマイシン誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。
医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；ならびに
、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-、およびトリ-アルキルアミ
ン、および、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-、およびトリ-ヒ
ドロキシアルキルアミンなどの有機塩基から誘導されるものである。
炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、および炭素数２〜７の
アルキニルという用語は、直鎖および分岐した炭素鎖のいずれをも含むものとす
る。本発明の化合物は１個以上の-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10基を含有するので、Ｒ3、
Ｒ4、ｆ、およびＲ10は同一または異なるものであり得る。同様に、他の包括的
な置換基に関する説明が同一の構造について繰り返される場合、それらは同一ま
たは異なるものであり得る。
Ｒ1が、一緒になってＸ［ここで、Ｘは５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキ
ル))［１,３］ジオキサニル］を形成するＲ8およびＲ9を含有し、Ｘのアルキル
基が１個の炭素原子を含有し、かつ、ｄ＝０である化合物の場合、Ｒ1は次の構
造を有する。
同様に、Ｒ1が、一緒になってＸ［ここで、Ｘは４-(２-スピロ(炭素数３〜８の
シクロアルキル))［１,３］ジオキサニル］を形成するＲ8およびＲ9を含有し、
Ｘのシクロアルキル基が６個の炭素原子を有し、かつ、ｄ＝０である化合物の場
合、Ｒ1は次の構造を有する。
Ｘを含む化合物について、好ましい化合物としては、Ｘのアルキル基が、存在す
れば、メチルであり、Ｘのシクロアルキル基が、存在すれば、シクロヘキシルで
あるものが挙げられる。
Ｒ10が水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルでない場合には、Ｒ10
がアルコール保護基として機能し得る基であることを意味する。かくして、これ
らの基は、元来、生物活性であるだけでなく、遊離ヒドロキシル化された化合物
の中間体である。Ｒ10は、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素
数１〜６のアルキル)シリルエチル、トリフェニルメチル、ベンジル、炭素数２
〜７のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチ
ル、クロロエチル、およびテトラヒドロピラニル基を包含する。他のアルコール
保護基は、当業者に公知であり、本発明の一部であるとも見なされる。
本発明の化合物のうち、好ましいメンバーは、Ｒ2が水素であるもの；Ｒ2が水
素、ｂ＝０、かつ、ｄ＝０であるもの；Ｒ2が水素、ｂ＝０、ｄ＝０、かつ、Ｒ8
およびＲ9が、各々独立して、水素、アルキル、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10であ
るか、あるいは、一緒になって、Ｘを形成するものである。
４２-位または３１,４２-位にエステル基-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6)dＣＲ7
Ｒ8Ｒ9を有する本発明の化合物は、保護したヒドロキシおよびポリヒドロキシ酸
、活性化したアルコキシまたはポリアルコキシカルボン酸を用いて、ラパマイシ
ンをアシル化した後、必要ならアルコール保護基を除去することによって調製す
ることができる。カルボキシレート活性化のいくつかの手順は当該分野で公知で
あるが、好ましい方法はカルボジイミド、混合無水物、または酸塩化物を利用す
る。例えば、適当に置換されたカルボン酸は、２,４,６−トリクロロベンゾイル
クロリドなどのアシル化基で混合無水物として活性化することができる。穏やか
な塩基性条件下でラパマイシンを混合無水物で処理すると、所望の化合物が得ら
れる。あるいは、アシル化反応は、１-(３−ジメチルアミノプロピル)-３-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩およびジメチルアミノピリジンを達成することができる
。４２-および３１-,４２-エステルの混合物は、クロマトグラフィーによって分
離することができる。
したがって、本発明は、また、本発明のラパマイシン化合物を調製する方法を
提供する。特に、本発明は、上で定義される式Ｉのものを含めて、ラパマイシン
のヒドロキシエステルを調製する方法を提供する。この方法は、
ａ）ラパマイシンまたはその官能性誘導体もしくは類似体をアシル化剤でアシ
ル化すること；または、
ｂ）ラパマイシンまたはその官能性誘導体もしくは類似体を２つのアシル化剤
で順次アシル化すること；
ここで、該アシル化剤は、式
ＨＯ-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6)dＣＲ7Ｒ8Ｒ9 (II)
［式中、Ｒ3〜Ｒ9、ｂおよびｄは、上記と同意義］
で示される酸またはその反応性誘導体から選択され、
必要なら、遊離のヒドロキシ基は保護され、
ラパマイシンまたは官能性誘導体の４２位を適当な保護基で保護し、上記の反
応後、必要なときに、存在する保護基を除去すること；
からなる。
上記の反応は、適当に置換されたカルボジイミドカップリング試薬などのカッ
プリング剤の存在下で実施すればよい。本発明の上記化合物は、式IIの酸の反応
性誘導体、例えば、無水物、混合無水物、または酸ハロゲン化物（例えば、塩化
物）を用いたアシル化によって調製することもできる。
本発明の３１-エステル-４２-ヒドロキシ化合物は、ラパマイシンの４２-アル
コールを、tert-ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護した後、３１-位を
上記の手順でエステル化することによって調製することができる。ラパマイシン
４２-シリルエーテルの調製は、米国特許第B1 5,120,842号（これは出典を示す
事によって明細書の一部とする）に記載されている。保護基を除去すると、３１
-エステル化された化合物が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場合
、脱保護化は、酢酸／水／ＴＨＦなどの穏やかな酸性条件下で達成することがで
きる。脱保護化の手順は、米国特許第5,118,678号（これは出典を示すことによ
って明細書の一部とする）の実施例１５に記載されている。
３１-位をエステル化し、４２-位を脱保護化すれば、３１-アルコールと反応
させたものとは異なるアシル化剤を用いて、４２-位をエステル化し、３１-位お
よび４２-位に異なるエステルを有する化合物を得ることができる。あるいは、
４２-エステル化された化合物は、上記のように調製されるが、異なるアシル化
剤と反応させ、３１-および４２-位に異なるエステルを有する化合物を得ること
ができる。
本発明は、２９-デメトキシラパマイシン、[米国特許第4,375,464号、Ｃ.Ａ.
の命名法では、３２-デメトキシラパマイシン]；１-、３-、および／または５-
位における二重結合が還元されているラパマイシン誘導体[米国特許第5,023,262
号]；２９-デスメチルラパマイシン[米国特許第5,093,339号、Ｃ.Ａ.の命名法で
は、３２-デスメチルラパマイシン]；７,２９-ビスデスメチルラパマイシン
[米国特許第5,093,338号、Ｃ.Ａ.の命名法では、７,３２-デスメチルラパマイシ
ン]；および１５-ヒドロキシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他
のラパマイシンの類似のヒドロキシエステルをも包含するが、これらに限定され
ない。上記の米国特許の開示内容は、出典を示すことによって明細書の一部とす
る。
本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性は、リンパ球増殖の阻害を測定するイ
ンビトロでの標準的な薬理学的試験法（ＬＡＦ）および２つのインビボでの標準
的な薬理学的試験法によって評価された。ピンチ皮膚移植片を用いた試験法では
、試験された化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験された化合物が移植組織片
の拒絶反応を阻害または治療する能力についても測定される。アジュバント性関
節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験された化合物が免疫媒介性炎症を阻害
する能力が測定される。アジュバント性関節炎の試験法は、慢性関節リューマチ
についての標準的な薬理学的試験法である。
共分裂促進剤（comitogen）で誘導する胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を、代表的
な化合物の免疫抑制効果に関するインビトロ測定法として用いた。簡単に説明す
ると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来の細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ-１と共に
７２時間培養し、最後の６時間だけ、トリチウム化チミジンでパルスする。細胞
を、様々な濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡ、または試験化合物の存在下
または非存在下で培養する。細胞を採集し、取り込まれた放射活性を測定する。
リンパ球増殖の阻害を非薬物処理対照からの１分間あたりのカウント数の変化率
（％）として評価する。評価した各化合物に対して、ラパマイシンも比較のため
に評価した。各試験化合物およびラパマイシンについてＩＣ50を求めた。本発明
の代表的な化合物に対する比較物として評価した場合、ラパマイシンはＩＣ50が
０.６〜１.５ｎＭであった。得られた結果は、ＩＣ50および０.１μＭでのＴ細
胞増殖の阻害率（％）として与えられる。
本発明の代表的な化合物について得られた結果は、ラパマイシンと比較した比
率としても表した。正の比率は免疫抑制活性を示す。１より大きい比率は、試験
化合物がラパマイシンより高い程度で胸腺細胞増殖を阻害したことを示す。この
比率の計算を以下に示す。
本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ3Ｈ（Ｈ-２Ｋ）レシピエントに移植された、
雄ＢＡＬＢ/ｃドナーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計され
たインビボでの試験法でも評価した。この方法は、ビリンガム・アール・イー（
Billingham R.E.）およびメダワォー・ピー・ビー(Medawar P.B.)、ジャーナル
・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J．Exp．Biol.）28：385-402（19
51）から採用したものである。簡単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフト
を同種異系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系移植片を同じ領
域の対照として用いた。レシピエントを様々な濃度の試験化合物で腹腔内または
経口的に処理した。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレシピエン
トは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎日モニターし、観察結果は移植片
が乾燥して黒ずんだ痂皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた日
として見なした。薬物処理群における平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を
対照群と比較した。得られた結果を以下の表に示す。結果は平均の生存期間（日
数）として表す。非処理（対照）の皮膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に
拒絶反応を起こす。化合物は、４ｍｇ/ｋｇの投与量を用いて、試験した。
アジュバント性関節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験化合物が免疫媒介
性炎症を予防し、慢性関節リウマチを阻害または治療する能力を測定する。以下
、用いた試験法を簡単に説明する。一群のラット（雄の同系交配ヴィスター・ル
イス（Wistar Lewis）ラット）を試験すべき化合物で（抗原付与の１時間前に）
前処理し、次いでフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）を右後足に注射し、関
節炎を誘導する。次いで、これらのラットに対して、合計７回の投与を、第０日
〜第１４日まで、月曜、水曜、金曜というスケジュールで経口的に行う。第１６
日、第２３日、および第３０日に両方の後足を測定する。第１６日から第０日ま
で、
足の容積（ｍＬ）の差を求め、対照からの変化率（％）を得る。左後足（注射し
ていない足）の炎症をＴ細胞媒介性炎症によって起こさせ、上記の表に記録する
(対照からの変化率(％))。他方、右後足の炎症は、非特異的な炎症によって起こ
させる。化合物は、５ｍｇ/ｋｇの投与量で試験した。結果は、第１６日目にお
ける注射していない足の対照に対する変化率（％）として表す。変化率が負の大
きな値であるほど、化合物はより有効である。ラパマイシンは、対照に対して−
７０％〜−９０％の変化を与えたが、このことは、ラパマイシンで処理したラッ
トが、対照ラットに比べて、７０％〜９０％少ない免疫誘導性炎症を示したこと
を表す。
これらの標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、試験した特定の化合物を
製造する方法を説明した後で示す。
これらの標準的な薬理学的試験法の結果は、本発明の化合物について、インビ
トロおよびインビボの両方における免疫抑制活性を示している。ＬＡＦ試験法で
得られた結果は、Ｔ細胞増殖の抑制を示し、それゆえ本発明の化合物の免疫抑制
活性を示している。本発明の化合物が免疫抑制薬として有用であるというさらな
る証拠は、皮膚移植片およびアジュバント性関節炎による標準的な薬理学的試験
法で得られた結果によって示された。さらに、皮膚移植片による試験法で得られ
た結果は、本発明の化合物が移植時の拒絶反応を治療または阻害する能力をも示
している。アジュバント性関節炎による標準的な薬理学的試験法で得られた結果
は、本発明の化合物が慢性関節リウマチを治療または阻害する能力をも示してい
る。
これらの標準的な薬理学的試験法の結果に基づいて、上記化合物は、腎臓、心
臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸、および皮膚の同種異系移
植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時の拒絶反応の治療または阻害；
狼瘡、慢性関節リウマチ、真性糖尿病、重症筋無力症、および多発性硬化症など
の自己免疫疾患；ならびに、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、肺炎
（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎などを含む）
および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治療または阻害に有用である。
得られた活性プロフィールゆえに、本発明の化合物は、抗腫瘍・抗真菌活性お
よび抗増殖活性をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物は、充実性
腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、真菌感染症、および、再狭窄やアテローム
性動脈硬化症などの過増殖性血管病を治療するのにも有用である。
上記の疾患状態を治療または阻害するために投与する場合、本発明の化合物は
、哺乳動物に対して、経口、非経口、鼻腔内、気管支内、経皮的、局所的、膣内
、または直腸内投与することができる。
本発明の化合物は、免疫抑制薬や抗炎症薬として用いる場合、１種またはそれ
以上の他の免疫調節薬と併用して投与することができる。このような他の免疫調
節薬としては、アザチオプリン、コルチコステロイド類(例えば、プレドニゾン
およびメチルプレドニゾロン)、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロス
ポリンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３、およびＡＴＧなどが挙げられるが、これら
に限定されるものではない。本発明の化合物を、このような免疫抑制を誘導した
り炎症状態を治療したりする他の薬物または薬剤と併用することによって、所望
の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の各々の量は、より少なくなる。こ
のような組合せ治療の基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立さ
れたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよびシクロスポリンＡを組み
合わせて用いることによって、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長され
ることを示した[トランスプランテーション・プロシーディングズ（Transplanta
tion Proc.）23：507(1991)]。
本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に対して、そのままで、または
、医薬用担体と共に、処方することができる。医薬用担体は、固形または液状の
いずれでもよい。経口用に処方する場合には、PHOSAL PG-50（１,２-プロピレン
グリコールを含むリン脂質濃縮液［エイ・ナッターマン・アンド・キエ・ゲゼル
シャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング(A．Nattermann & Cie．GmbH
)］中の０.０１％トゥイーン（Tween）８０が許容される経口処方物を与えるこ
とが見い出されている。
固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤
、
圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の
物質を挙げることができる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の
場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成
分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適
当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、
好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば
、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキス
トリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン
交換樹脂が挙げられる。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成
物を調製するのに用いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例えば
、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または
懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶
化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤
、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口お
よび非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(上記の添加物、例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部
分的に含有する)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば
、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油
および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチル
やミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液
状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担
体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができ
る。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する
こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口
投与することができる。
本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内に投与してもよい。鼻腔内また
は気管支内への吸入または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液ま
たは部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾルの形態で利用するこ
とができる。本発明の化合物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性
であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収用薬剤を血
流中に送達するような担体とを含有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与して
もよい。このような担体は、クリーム剤や軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに
密閉用具などの数多くの形態をとりうる。クリーム剤や軟膏剤は、水中油型また
は油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成
分を含有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ
剤も適当でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵
部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスのように、様々な密閉用具
を用いて、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で知られ
ている。
さらに、本発明の化合物は、医薬上許容される賦形剤が、真菌感染した領域に
投与すればよい活性化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有するよ
うに処方することによって、液剤、クリーム剤、またはローション剤として用い
てもよい。
用量に対する必要条件は、採用した特定の組成物、投与の経路、発現した症状
の重篤度、および治療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験
法で得られた結果に基づいて、活性化合物の計画的な一日量は、０.１μｇ/ｋｇ
〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは０.
０１〜５ｍｇ/ｋｇである。一般に、治療は、上記化合物の適量より少ない用量
から開始する。その後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量を増大
させる；経口、非経口、鼻腔内、または気管支内投与に対する正確な用量は、治
療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。好まし
くは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形であ
る。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投
与量に細分される；単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイア
ル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する薬袋とすることが
できる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このよ
うな組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の調製および生物活性を例示するも
のである。
実施例１
(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)酢酸によるラパマイシンの４２-エステ ル
２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリド（０.５５ｍＬ、３.５１ミリモル）
を、０℃、窒素下、ＴＨＦ１０ｍＬ中におけるグリコール酸ＴＨＰ-エーテル（
０.５６２ｇ、３.５１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４９ｍＬ、３.５
１ミリモル）の溶液にシリンジで添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した
ところ、白色の沈澱物が形成した。この白色の沈澱物を真空濾過によって除去し
、濾液を窒素の気流および温水浴で濃縮した。残渣をベンゼン１０ｍＬに溶解し
た後、ラパマイシン（２.９２ｇ、３.１９ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.４２
９ｇ、３.５１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、冷１Ｎ ＨＣｌ(水溶液)、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）お
よび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状の黄色固
形物とした。フラッシュクロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで２
回）によって、表題化合物（１.１１４ｇ、３３％）を白色の固形物として得た
。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １０５５.５(Ｍ-)，５９０.３(サザンフラグメント)
，４６３.２(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６ＤＭＳＯ）δ４.６０(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，４.６６(ｍ，１Ｈ)，４.１４(ｓ，２Ｈ)，３.７３(ｍ，１Ｈ)，３.４２(ｍ
，１Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ１６９.２，９７.４，
６
３.５，６１.２，２９.７，２４.８，１８.８。
実施例２
ヒロドキシ酢酸によるラパマイシンの４２-エステル
ｐ-トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を、０℃で、ＣＨ3ＯＨ１０ｍＬ中におけ
る実施例１の生成物（３０６ｍｇ、０.２９ミリモル）の溶液に添加した。この
溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。水相を
ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、濃縮して白色の固形物とした。フラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃで２回）によって精製し、表題化合物（１４５ｍｇ、５１％）を白
色の固形物として得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ ９７１.３(Ｍ-)，５９０(サザンフラグメント)，３７
９.１(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.６０(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，３.９８(ｓ，２Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ１７２.１，５９.７。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：１.８０ｎＭ
ＬＡＦ比：０.８３
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−８８％
実施例３
２,２-ジメチル-３-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)プロピオン酸による ラパマイシンの４２-エステル
０℃、窒素下、乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中における２,２-ジメチル-３-ヒドロキシプ
ロピオン酸ＴＨＰ-エーテル（０.３１９ｇ、１.５８ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（０.２２ｍＬ、１.５８ミリモル）の溶液に、２,４,６-トリクロロベ
ンジルクロリド（０.２５ｍＬ、１.５８ミリモル）をシリンジで滴下した。この
混合物を室温で４.５時間撹拌した。白色の沈澱物を真空濾過によって除去し、
濾液を窒素の気流および温水浴で濃縮した。残渣をベンゼン５ｍＬに溶解した後
、
ラパマイシン（１.３１ｇ、１.４３ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.１９３ｇ、
１.５８ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(水溶液)、飽和ＮａＨＣＯ3(水溶液)、Ｈ2Ｏおよび食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状固形物とした。
フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ-ヘキサンで１回、５５％Ｅ
ｔＯＡｃ-ヘキサンで１回）によって、表題化合物（０.３５６ｇ、２３％）を白
色の固形物として得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １０９７.７(Ｍ-)，５９０.４(サザンフラグメント)
，５０５.３(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ４.５５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２
)Ｈ)，４.５５(ｍ，１Ｈ)，３.９９(ｍ，１Ｈ)，３.６０(ｍ，２Ｈ)，３.４２(
ｍ，１Ｈ)，１.１３(ｓ，３Ｈ)，１.１１(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ１７５.０，９８.０，
７３.８，６０.７，４２.６，３０.０，２４.９，２２.０，２１.６，１８.７。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：７.１０ｎＭ
ＬＡＦ比：０.３４
実施例４
３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピオン酸によるラパマイシンの４２-エス テル
ｐ-トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を、０℃で、ＣＨ3ＯＨ１０ｍＬ中におけ
る実施例３の生成物（２５０ｍｇ、０.２３ミリモル）の溶液に添加した。この
溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチした。水相を
ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、濃縮して白色の固形物とした。フラッシュクロマトグラフィー
（７５％ＥｔＯＡｃ-ヘキサンで２回）によって精製し、表題化合物（１０３ｍ
ｇ、４５％）を白色の固形物として得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳｍ/ｚ １０１３.３(Ｍ-)，５９０.２(サザンフラグメン
ト)，４２１.１(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.４８(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，３.３９(ｄ，２Ｈ)，１.０６(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７５.５，６８.０，４
４.１，２１.７。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.８０ｎＭ
ＬＡＦ比：１.２５
皮膚移植片の生存期間：１０.７±０.５日間
実施例５および６
２,２-ジメチル［１,３］ジオキサラン-４-カルボン酸によるラパマイシンの ４２-エステル（実施例５）
２,２-ジメチル［１,３］ジオキサラン-４-カルボン酸によるラパマイシンの ３１,４２-ジエステル（実施例６）
２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリド（０.５６ｍＬ、３.６１ミリモル）
を、０℃、窒素下、ＴＨＦ１０ｍＬ中における２,３-ジヒドロキシプロピオン酸
イソプロピリデンケタール（０.５２７ｇ、３.６１ミリモル）およびトリエチル
アミン（０.５０ｍＬ、３.６１ミリモル）の溶液にシリンジで添加した。この混
合物を室温で４時間撹拌した。白色の沈澱物を真空濾過によって除去し、濾液を
窒素の気流および温水浴で濃縮した。残渣をベンゼン１５ｍＬに溶解し、ラパマ
イシン(３.００ｇ、３.２８ミリモル)、次いでＤＭＡＰ（０.４４１ｇ、３.６１
ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、冷１Ｎ ＨＣｌ(水溶液)、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）および食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の泡状物とした。シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：５０-６０-７５-１００
％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン、６５％ＥｔＯＡｃ-ヘキサンで４回）によって、表題化
合物を得た。最初に極性の低い３１,４２-ジエステル（０.４１５ｇ）が溶出し
、次いで極性の高い４２-モノエステル（０.６０１ｇ、１６％）が溶出し、
これらは白色の固形物として単離された。
実施例５
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １０４１.４(Ｍ-)，５９０.３(サザンフラグメント)
，４４９.２(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.６(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，４.６(ｍ，１Ｈ)，４.２０(ｄｄ，１Ｈ)，３.９６(ｍ，１Ｈ)，１.３６(ｓ，
３Ｈ)，１.３０(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７０.５，１１０.２，
７３.４，６６.６，２５.７，２５.４。
実施例６
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １１６９.６(Ｍ-)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−６ ＤＭＳＯ）δ５.３(ｍ，１Ｈ，Ｃ(３１)Ｈ
)，４.６(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ)，４.６(ｍ，２Ｈ)，４.１９(ｔ，１Ｈ)，４
.１３(ｔ，１Ｈ)，３.９(ｍ，２Ｈ)，１.３６(ｓ，３Ｈ)，１.３３(ｓ，３Ｈ)，
１.３０(ｓ，３Ｈ)，１.２８(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７０.５，１６９.２，
１１０.３，１１０.２，７３.４，６６.６，６６.５，２５.８，２５.７，２５.
４，２５.１。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
実施例５
ＬＡＦ ＩＣ50：１.２０ｎＭ
ＬＡＦ比：０.７４
実施例６
ＬＡＦ ＩＣ50：１.３０ｎＭ
ＬＡＦ比：０.５
実施例７
２,３-ジヒドロキシプロピオン酸によるラパマイシンの４２-エステル
ＴＨＦ１０ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬ中における実施例５の生成物（３
５１ｍｇ、０.３４ミリモル）の溶液を室温で６時間撹拌した。この溶液をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃで１回、１０％ＭｅＯＨ-ＣＨ2Ｃｌ2で１回、５％ＭｅＯＨ-ＥｔＯＡｃで
１回）によって精製し、表題化合物（７８ｍｇ、２３％）を白色の固形物として
得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １００１.２(Ｍ-)，５９０.２(サザンフラグメント)
，４０９.１(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，３.６０(ｍ，１Ｈ)，３.４５(ｍ，２Ｈ)。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：１.４ｎＭ
ＬＡＦ比：０.４０
実施例８
２,２-ジメチル［１,３］ジオキサン-５-カルボン酸によるラパマイシンの４ ２-エステル
２,４,６−トリクロロベンゾイルクロリド（０.９８ｍＬ、６.２７ミリモル）
を、０℃、窒素下、ＴＨＦ２０ｍＬ中における２-(ヒドロキシメチル)-３-ヒド
ロキシプロピオン酸イソプロピリデンケタール（１.０００ｇ、６.２４ミリモル
）およびトリエチルアミン（０.９０ｍＬ、６.４６ミリモル）の溶液にシリンジ
で添加した。この混合物を室温で４時間撹拌したところ、白色の沈澱物が形成し
た。この白色の沈澱物を真空濾過によって除去し、濾液を窒素の気流および温水
浴で濃縮した。残渣をベンゼン２０ｍＬに溶解した後、ラパマイシン（５.７０
ｇ、６.２４ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.７６２ｇ、６.２４ミリモル）を添
加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ
および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固形
物とした。フラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によ
って、表題化合物（４.１７ｇ、６３％）を白色の固形物として得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １０５５.８(Ｍ-)，５９０.５(サザンフラグメント)
，４６３.４(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.５５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，３.９５(ｍ，４Ｈ)，１.３０(ｓ，６Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７０.１，９７.４，５
９.５，２４.８，２２.５。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.７６ｎＭ
ＬＡＦ比：０.４５
実施例９
３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルプロピオン酸によるラパマイシンの４２- エステル
ＴＨＦ５０ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬ中における実施例８の生成物（３
.３０ｇ、３.１２ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機相を飽
和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄
色の泡状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで１回；５％Ｅ
ｔＯＨ-ＥｔＯＡｃで２回）によって精製し、表題化合物（１.６８ｇ、５３％）
を白色の固形物として得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １０１５.５(Ｍ-)，５９０.３(サザンフラグメント)
，４２３.３(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.６(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，４.
５５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ)，３.５５(ｍ，４Ｈ)，２.５７-２.５３(ｍ，１Ｈ)
。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７２.２，５９.３，５
１.５。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.８４ｎＭ
ＬＡＦ比：０.５７
実施例１０
２,２,５-トリメチル［１,３］ジオキサン-５-カルボン酸によるラパマイシン の４２-エステル
０℃、窒素下、無水ＴＨＦ２０ｍＬ中における２,２-ビス(ヒドロキシメチル)
プロピオン酸イソプロピリデンケタール(１.０４１ｇ、５.９８ミリモル)(ブル
ース(Bruice)［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am
．Chem．Soc.）89：3568(1967)］の方法によって調製した）およびトリエチルア
ミン（０.８３ｍＬ、５.９８ミリモル）の溶液に、２,４,６-トリクロロベンジ
ルクロリド（０.９３ｍＬ、５.９８ミリモル）を滴下し、得られた白色の懸濁液
を室温で５時間撹拌した。沈澱物を真空濾過によって除去し、フラスコおよび濾
過物をさらに乾燥ＴＨＦ１０ｍＬですすいだ。濾液を回転エバポレーションによ
って濃縮して白色の固形物とした。残渣を乾燥ベンゼン２０ｍＬに溶解した後、
ラパマイシン（５.４７ｇ、５.９８ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.７３１ｇ、
５.９８ミリモル）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、エバポレートして黄色の油状物とした。フラッシュクロマトグラフ
ィー（６０％ＥｔＯＡｃ-ヘキサンで５回）によって、表題化合物（２.２ｇ、３
４％）を白色の固形物として得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １０６９.５(Ｍ-)，５９０.３(サザンフラグメント)
，４７７.２(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.５７(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，４.０２(ｄ，２Ｈ)，３.６０(ｄ，２Ｈ)，１.３４(ｓ，３Ｈ)，１.２４(ｓ
，３Ｈ)，１.０６(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７３.２，９９.０，６
５.０，２２.２，１８.１。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：４.９０ｎＭ
ＬＡＦ比：０.４１
皮膚移植片の生存期間：１１.０±１.３日間
実施例１１
２,２-ビス-(ヒドロキシメチル)プロピオン酸によるラパマイシンの４２-エス テル
ＴＨＦ５０ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬ中における実施例１０の生成物（
２.８ｇ、２.６５ミリモル）の溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物を水で
希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートし
て黄色の油状固形物とした。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで３回
）によって精製し、表題化合物（１.６ｇ、５９％）を得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １０２９.６(Ｍ-)，５９０.４(サザンフラグメント)
，４３７.３(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.５（ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，３.４５(ｓ，４Ｈ)，１.０４(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７４.２，６３.７，６
３.６，４９.９，１６.８。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：０.８０および１.８０ｎＭ
ＬＡＦ比：１.００および０.４４
皮膚移植片の生存期間：１１.４±１.５および１２.０±１.１日間
対照に対するアジュバント性関節炎の変化率：−８８％
実施例１２
２,２-ジメチル-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)［１,３］ジオキ サン-５-カルボン酸によるラパマイシンの４２-エステル
２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリド（０.１４ｍＬ、０.８６ミリモル）
を、０℃、窒素下、ＴＨＦ２ｍＬ中における２,２-ビス(ヒドロキシメチル)-２-
(２-トリメチルシリルエトキシ)プロピオン酸イソプロピリデンケタール（０.２
５０ｇ、０.８６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１２ｍＬ、０.８６ミ
リモル）の溶液にシリンジで添加した。この混合物を室温で４時間撹拌したとこ
ろ、白色の沈澱物が形成した。この白色の沈澱物を真空濾過によって除去し、濾
液を窒素の気流および温水浴で濃縮した。残渣をベンゼン２ｍＬに溶解した後、
ラパマイシン（０.７８６ｇ、０.８６ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.１０５ｇ
、０.８６ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して黄色の固形物とした。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：
４０-６０-８０-１００％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）によって、表題化合物（０.５
５９ｇ、５４％）を白色の固形物として得た。
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １１８５．２(Ｍ-)，５９０.１(サザンフラグメント)
，５９３(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.５５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，３.７３(ｍ，４Ｈ)，３.５７(ｓ，２Ｈ)，３.４３(ｔ，２Ｈ)，１.２９(ｓ
，６Ｈ)，０.７９(ｔ，２Ｈ)，−０.０４(ｓ，９Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７１.１，９７.７，７
０.２，６８.１，６１.３，４６.０，２４.６，２２.１，１４.６，−１.３。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
ＬＡＦ ＩＣ50：７.２０ｎＭ
ＬＡＦ比：０.０５
実施例１３および１４
３-メチル-１,５-ジオキサ-スピロ［５.５］ウンデカン ３-カルボン酸による ラパマイシンの４２-エステル（実施例１３）
３-メチル-１,５-ジオキサ-スピロ［５.５］ウンデカン ３-カルボン酸による ラパマイシンの３１,４２-エステル（実施例１４）
２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリド（０.１６ｍＬ、１.０ミリモル）を
、０℃、窒素下、ＴＨＦ２.５ｍＬ中における２,３-ジヒドロキシプロピオン酸
シクロヘキシリデンケタール（０.２１４ｇ、１.０ミリモル）およびトリエチル
ア
ミン（０.１４ｍＬ、１.０ミリモル）の溶液にシリンジで添加した。この混合物
を室温で４時間撹拌した。白色の沈澱物を真空濾過によって除去し、濾液を窒素
の気流および温水浴で濃縮した。残渣をベンゼン３ｍＬに溶解し、ラパマイシン
(０.４５７ｇ、０.５ミリモル)、次いでＤＭＡＰ（０.０６１ｇ、０.５ミリモル
）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
冷１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）および食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の泡状物とした。シリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー（４５-５０％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）によっ
て、表題化合物を得た。最初に３１,４２-ジエステル（０.１６８ｇ、２６％）
が溶出し、次いで極性の高い４２-モノエステル（０.３０１ｇ、５２％）が溶出
し、これらの生成物は白色の固形物として単離された。
実施例１３
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １１０９.５(Ｍ-)，５９０.３(サザンフラグメント)
，５１７.３(ノーザンフラグメント)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ４.５５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ
)，３.６１(ｔ，４Ｈ)，１.０４(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７３.３，９７.２，６
４.２。
実施例１４
(−)ＦＡＢ-ＭＳ ｍ/ｚ １３０５.６(Ｍ-)。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ５.２５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(３１)Ｈ
)，４.５５(ｍ，１Ｈ，Ｃ(４２)Ｈ)，３.６４-３.５４(ｍ，８Ｈ)，１.０５(
ｓ，３Ｈ)，０.９７(ｓ，３Ｈ)。
13Ｃ ＮＭＲ（１００.６ＭＨｚ，ｄ-６ ＤＭＳＯ）δ１７３.２，１７２.１，
９７.３，９７.２，６４.３，６４.２，６３.９。
標準的な薬理学的試験法で得られた結果：
実施例１３
ＬＡＦ ＩＣ50：０.６ｎＭ
ＬＡＦ比：２.００
実施例１４
ＬＡＦ：０.１μＭでＴ細胞の増殖が４３％阻害された
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ
ＡＤＺ 9454−4Ｃ ＡＤＺ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 シーザー，ガイ・アラン
アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州
ヤードリー、ベイベリー・レイン658番
【要約の続き】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．構造 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6 )dＣＲ7Ｒ8Ｒ9； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ ； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11； Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-（炭素数１ 〜６のアルキル）シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７ のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、 クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル； Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル； Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５- (２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２, ２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素 数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１ 〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜 ８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル； ｂ＝０〜６； ｄ＝０〜６；および ｆ＝０〜６ ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2 のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ2が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．ｂ＝０およびｄ＝０である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ４．Ｒ8およびＲ9が、各々独立して、水素、アルキル、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10であるか、あるいは、一緒になって、Ｘを形成する請求項３記載の化合物ま たはその医薬上許容される塩。 ５．(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)酢酸によるラパマイシンの４２-エ ステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ６．ヒドロキシ酢酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載 の化合物またはその医薬上許容される塩。 ７．２,２-ジメチル-３-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)プロピオン酸に よるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬 上許容される塩。 ８．３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピオン酸によるラパマイシンの４２- エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ９．２,２-ジメチル［１,３］ジオキサラン-４-カルボン酸によるラパマイシ ンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩 。 １０．２,２-ジメチル［１,３］ジオキサラン-４-カルボン酸によるラパマイ シンの３１,４２-ジエステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 １１．２,３-ジヒドロキシプロピオン酸によるラパマイシンの４２-エステル である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １２．２,２-ジメチル［１,３］ジオキサン-５-カルボン酸によるラパマイシ ンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩 。 １３．３-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルプロピオン酸によるラパマイシン の４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １４．２,２,５-トリメチル［１,３］ジオキサン-５-カルボン酸によるラパマ イシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され る塩。 １５．２,２-ビス-(ヒドロキシメチル)プロピオン酸によるラパマイシンの４ ２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １６．２,２-ジメチル-５(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)［１,３］ ジオキサン-５-カルボン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１ 記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １７．３-メチル-１,５-ジオキサ-スピロ［５.５］ウンデカン ３-カルボン酸 によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医 薬上許容される塩。 １８．３-メチル-１,５-ジオキサ-スピロ［５.５］ウンデカン ３-カルボン酸 によるラパマイシンの３１,４２-ジエステルである請求項１記載の化合物または その医薬上許容される塩。 １９．治療が必要な哺乳動物における移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾 患を治療する方法であって、該哺乳動物に抗拒絶反応有効量の構造 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6 )dＣＲ7Ｒ8Ｒ9； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ ； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11； Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、 -Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、 Ｘまたは炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で 一置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素数１ 〜６のアルキル)シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７ のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、 クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル； Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル； Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５- (２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２, ２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素 数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１ 〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜 ８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル； ｂ＝０〜６； ｄ＝０〜６；および ｆ＝０〜６ ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2 のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２０．治療が必要な哺乳動物における真菌感染症を治療する方法であって、該 哺乳動物に抗真菌有効量の構造 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6 )dＣＲ7Ｒ8Ｒ9； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ ； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11； Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素数１ 〜６のアルキル)シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７ のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、 クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル； Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル； Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５- (２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２, ２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素 数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１ 〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜 ８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル； ｂ＝０〜６； ｄ＝０〜６；および ｆ＝０〜６ ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2 のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２１．治療が必要な哺乳動物における慢性関節リウマチを治療する方法であっ て、該哺乳動物に抗関節炎有効量の構造 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6 )dＣＲ7Ｒ8Ｒ9； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ ； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10)-ＣＦ3、-Ｆ 、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘま たは炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一置 換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11； Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素数１ 〜６のアルキル)シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７ のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、 クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル； Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル； Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５- (２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２, ２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素 数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１ 〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜 ８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル； ｂ＝０〜６； ｄ＝０〜６；および ｆ＝０〜６ ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2 のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２２．治療が必要な哺乳動物における再狭窄を治療する方法であって、該哺乳 動物に抗増殖有効量の構造 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6 )dＣＲ7Ｒ8Ｒ9； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ ； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11； Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素数１ 〜６のアルキル)シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７ のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、 クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル； Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル； Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５- (２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２, ２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素 数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１ 〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜 ８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル； ｂ＝０〜６； ｄ＝０〜６；および ｆ＝０〜６ ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2 のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２３．治療が必要な哺乳動物における肺炎を治療する方法であって、該哺乳動 物に抗炎症有効量の構造 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6 )dＣＲ7Ｒ8Ｒ9； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ ； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11； Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素数１ 〜６のアルキル)シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７ のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、 クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル； Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル； Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５- (２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２, ２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素 数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２，２-ジ-(炭素数１ 〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜 ８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル； ｂ＝０〜６； ｄ＝０〜６；および ｆ＝０〜６ ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2 のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２４．構造 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6 )dＣＲ7Ｒ8Ｒ9； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、トリフルオロメチル、または-Ｆ ； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ7は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、-Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11； Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜 ７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、-ＣＦ3、- Ｆ、または-ＣＯ2Ｒ11であるか、あるいは、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって、Ｘ または炭素数３〜８のシクロアルキル環（所望により、-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10で一 置換、二置換、もしくは三置換されている）を形成していてもよい； Ｒ10は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリル、トリ-(炭素数１ 〜６のアルキル)シリルエチル、トルフェニルメチル、ベンジル、炭素数２〜７ のアルコキシメチル、トリ-(炭素数１〜６のアルキル)シリルエトキシメチル、 クロロエチル、またはテトラヒドロピラニル； Ｒ11は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数 ２〜７のアルキニル、または炭素数７〜１０のフェニルアルキル； Ｘは、５-(２,２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、５- (２-スピロ(炭素数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２, ２-ジ-(炭素数１〜６のアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２-スピロ(炭素 数３〜８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサニル、４-(２,２-ジ-(炭素数１ 〜６のアルキル))［１,３］ジオキサラニル、または４-(２-スピロ(炭素数３〜 ８のシクロアルキル))［１,３］ジオキサラニル； ｂ＝０〜６； ｄ＝０〜６；および ｆ＝０〜６ ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が水素であることはなく、さらに、Ｒ1またはＲ2 のいずれかが少なくとも１つの-(ＣＲ3Ｒ4)fＯＲ10、Ｘ、または-(ＣＲ3Ｒ4)fＯ Ｒ10で置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基を含有する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体とからなる医薬組成 物。 ２５．請求項１記載の式Ｉで示されるものを含めて、ラパマイシンのヒドロキ シエステルを製造する方法であって、 ａ）ラパマイシンまたはその官能性誘導体もしくは類似体をアシル化剤でアシ ル化すること；または ｂ）ラパマイシンまたはその官能性誘導体もしくは類似体を２つのアシル化剤 で順次アシル化すること； ここで、該アシル化剤は、式 ＨＯ-ＣＯ(ＣＲ3Ｒ4)b(ＣＲ5Ｒ6)dＣＲ7Ｒ8Ｒ9 (II) ［式中、Ｒ3〜Ｒ9、ｂおよびｄは、請求項１と同意義］ で示される酸またはその反応性誘導体から選択され、 必要なら遊離のヒドロキシ基は保護され、 ラパマイシンまたは官能性誘導体の４２位を適当な保護基で保護し、上記の反 応後、必要なときに、存在する保護基を除去すること； からなる方法。
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