JPH05112596A - ブフアリンおよびブフアジエノリドを有効成分とす医薬 - Google Patents
ブフアリンおよびブフアジエノリドを有効成分とす医薬Info
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- JPH05112596A JPH05112596A JP33637791A JP33637791A JPH05112596A JP H05112596 A JPH05112596 A JP H05112596A JP 33637791 A JP33637791 A JP 33637791A JP 33637791 A JP33637791 A JP 33637791A JP H05112596 A JPH05112596 A JP H05112596A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】腫瘍細胞に共通して分化誘導能を示す新たな化
合物を発見して抗踵瘍剤として提供すること。 【構成】一般式（Ｉ）、（II）または（III）で表わさ
れるブファジエノリドを有効成分とする医薬組成物。 〔式中Ｒ１は水素原子または水酸基であり、Ｒ２は水素
原子、水酸基またはアセチル基である。〕
合物を発見して抗踵瘍剤として提供すること。 【構成】一般式（Ｉ）、（II）または（III）で表わさ
れるブファジエノリドを有効成分とする医薬組成物。 〔式中Ｒ１は水素原子または水酸基であり、Ｒ２は水素
原子、水酸基またはアセチル基である。〕
Description
【産業上の利用分野】本発明は腫瘍細胞などの細胞の分
化誘導作用をゆうするブファジニノリドであるブファリ
ン、シノブファギン及びそれら関連化合物を有効成分と
する医薬、具体的には、白血病などの腫瘍の治療薬に関
する。
化誘導作用をゆうするブファジニノリドであるブファリ
ン、シノブファギン及びそれら関連化合物を有効成分と
する医薬、具体的には、白血病などの腫瘍の治療薬に関
する。
【従来の技術及び発明が解明しようとする課題】従来か
ら、分化誘導作用を有する化合物は種々研究されてお
り、腫瘍細胞の分化を促進して脱癌させる分化誘導活性
を示す制癌化合物が知られている。しかしながら、腫瘍
細胞に共通して分化誘導能を示す化合物はきわめて少な
い。本発明者らは、腫瘍細胞に共通して分化誘導を示す
新たな化合物を発見して抗腫瘍剤として提供することを
目的として研究を行っている。
ら、分化誘導作用を有する化合物は種々研究されてお
り、腫瘍細胞の分化を促進して脱癌させる分化誘導活性
を示す制癌化合物が知られている。しかしながら、腫瘍
細胞に共通して分化誘導能を示す化合物はきわめて少な
い。本発明者らは、腫瘍細胞に共通して分化誘導を示す
新たな化合物を発見して抗腫瘍剤として提供することを
目的として研究を行っている。
【課題を解決させるための手段及び作用】本発明者ら
は、研究の結果、従来より家庭薬や漢方生薬として利用
されているセンソ（ツナヒキガエルまたは近縁種の毒腺
の分泌物を集めて乾燥したもの）より、一般式（Ｉ）
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示されるブファリン、シノ
ブファギン及び類似化合物の強心性ステロイドをＭ．Ｋ
ｏｍａｔｓｕ ａｎｄ Ｓ．Ｏｋａｎｏ（分析化学，１
５，１１１５（１９６６））の方法により抽出精製し、
これらの化合物が癌細胞の分化（脱癌）を促す分化誘導
能を有する新たな化合物であることを知見した。（Ｌ．
Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｎａｋａｙａ，Ｔ．Ｙｏｓｈｉｄａ
ａｎｄ Ｙ．Ｋｕｒｏｉｗａ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７８ ６８６
（１９９１））。ブファリンは、白血病細胞以外の種々
のヒト由来腫瘍細胞に対しても強力な細胞毒性を示すこ
とも知見した。特にブファリンは、発生段階の子となる
４種のヒトの脊髄性白血病細胞に対して共通して分化誘
導能を有し、抗腫瘍剤として用い得る。本発明の一般式
（Ｉ）で示されるブファリンは、常法に従い、例えば経
口剤または注射剤の形に製剤化されて投与され得る。経
口投与に好ましい剤型としては、たとえば錠剤カプセル
剤、顆粒剤及び液剤を挙げることができる。更にブファ
リンは、既知の分化誘導剤であるオールトランスレチノ
イドアシド、インターフェロン等と相加あるいは相乗的
な分化誘導作用を示し、より有効な治療効果を期待する
ことができる。本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で
示されるブファリンおよびシノブファギンとさらに類似
化合物の薬理作用を具体的な試験例によって説明する。 試験例１ ヒト骨髄性白血病細胞Ｋ５６２に対する本発明化合物の
細胞毒性（生細胞率）お よびニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）還元能によ
って、本発明化合物の癌細胞の分化誘導活性の判定試験
を行った。この測定は、Ｋ．Ｔａｎａｋａ ら（Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ．，４２，５１５２（１９８２））記載
の方法によった。本発明化合物とＫ５６２白血病細胞
（１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）とのインキュベーショ
ンは４日間とし、培地としてＲＰＨＩ−１６４０＋１０
％牛胎児血清（５６℃、３０分間熱処理を行って不活性
化した）を用い、５％二酸化炭素９５％空気の気相下で
培養した。この培地に本発明化合物をエタノールに溶解
し、培養液中のエタノールの濃度が０．１％になるよう
に調節して添加した。 Ｋ５６２細胞を２．５から１０
０ｎＭのブファリンとインキュベーションするとＮＢＴ
還元能を有する細胞へと分化した。１０ｎＭのブファリ
ンは細胞毒性を示すことなく約８０％のＫ５６２細胞を
ＮＢＴ還元能を有する細胞へと分化させた。５０ｎＭか
ら１００ｎＭのブファリンではＫ５６２細胞の生存率が
用量依存的に低下し、残存細胞のほとんどはＮＢＴ還元
能を有していた。ブファリンにより分化誘導された細胞
を形態学的及び生化学的に調べたところ成熟した白血球
細胞に分化していることが示された。次にブファリンお
よび強心性ステロイドを添加すると上記と同様な白血球
細胞への分化が形態学的にも観察された。これら使用し
た強心性ステロイドのうち、ブファリンの分化誘導作用
は特に強力であった。その実験結果を表１に要約して示
す。 試験例２ 試験例１の結果、ブファリンのＫ５６２白血病細胞に対
する分化誘導活性が最も強力であったので、発生段階の
異なる３種の白血病細胞に対する効果を検討した結果を
表２に要約して示す。 試験例１と同様な方法で、ＨＬ
−６０細胞は５ｎＭのブファリン、ＭＬ−１およびＵ９
３７細胞は１０ｎＭのブファリンと４日間インキュベー
トすると、Ｋ５６２細胞の場合と同様に、ＨＬ−６０、
ＭＬ１およびＵ９３７の各白血病細胞をいずれもＮＢＴ
元能を有するマクロファージ様細胞へと分化誘導（脱
癌）した。
は、研究の結果、従来より家庭薬や漢方生薬として利用
されているセンソ（ツナヒキガエルまたは近縁種の毒腺
の分泌物を集めて乾燥したもの）より、一般式（Ｉ）
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示されるブファリン、シノ
ブファギン及び類似化合物の強心性ステロイドをＭ．Ｋ
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５，１１１５（１９６６））の方法により抽出精製し、
これらの化合物が癌細胞の分化（脱癌）を促す分化誘導
能を有する新たな化合物であることを知見した。（Ｌ．
Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｎａｋａｙａ，Ｔ．Ｙｏｓｈｉｄａ
ａｎｄ Ｙ．Ｋｕｒｏｉｗａ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７８ ６８６
（１９９１））。ブファリンは、白血病細胞以外の種々
のヒト由来腫瘍細胞に対しても強力な細胞毒性を示すこ
とも知見した。特にブファリンは、発生段階の子となる
４種のヒトの脊髄性白血病細胞に対して共通して分化誘
導能を有し、抗腫瘍剤として用い得る。本発明の一般式
（Ｉ）で示されるブファリンは、常法に従い、例えば経
口剤または注射剤の形に製剤化されて投与され得る。経
口投与に好ましい剤型としては、たとえば錠剤カプセル
剤、顆粒剤及び液剤を挙げることができる。更にブファ
リンは、既知の分化誘導剤であるオールトランスレチノ
イドアシド、インターフェロン等と相加あるいは相乗的
な分化誘導作用を示し、より有効な治療効果を期待する
ことができる。本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で
示されるブファリンおよびシノブファギンとさらに類似
化合物の薬理作用を具体的な試験例によって説明する。 試験例１ ヒト骨髄性白血病細胞Ｋ５６２に対する本発明化合物の
細胞毒性（生細胞率）お よびニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）還元能によ
って、本発明化合物の癌細胞の分化誘導活性の判定試験
を行った。この測定は、Ｋ．Ｔａｎａｋａ ら（Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ．，４２，５１５２（１９８２））記載
の方法によった。本発明化合物とＫ５６２白血病細胞
（１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）とのインキュベーショ
ンは４日間とし、培地としてＲＰＨＩ−１６４０＋１０
％牛胎児血清（５６℃、３０分間熱処理を行って不活性
化した）を用い、５％二酸化炭素９５％空気の気相下で
培養した。この培地に本発明化合物をエタノールに溶解
し、培養液中のエタノールの濃度が０．１％になるよう
に調節して添加した。 Ｋ５６２細胞を２．５から１０
０ｎＭのブファリンとインキュベーションするとＮＢＴ
還元能を有する細胞へと分化した。１０ｎＭのブファリ
ンは細胞毒性を示すことなく約８０％のＫ５６２細胞を
ＮＢＴ還元能を有する細胞へと分化させた。５０ｎＭか
ら１００ｎＭのブファリンではＫ５６２細胞の生存率が
用量依存的に低下し、残存細胞のほとんどはＮＢＴ還元
能を有していた。ブファリンにより分化誘導された細胞
を形態学的及び生化学的に調べたところ成熟した白血球
細胞に分化していることが示された。次にブファリンお
よび強心性ステロイドを添加すると上記と同様な白血球
細胞への分化が形態学的にも観察された。これら使用し
た強心性ステロイドのうち、ブファリンの分化誘導作用
は特に強力であった。その実験結果を表１に要約して示
す。 試験例２ 試験例１の結果、ブファリンのＫ５６２白血病細胞に対
する分化誘導活性が最も強力であったので、発生段階の
異なる３種の白血病細胞に対する効果を検討した結果を
表２に要約して示す。 試験例１と同様な方法で、ＨＬ
−６０細胞は５ｎＭのブファリン、ＭＬ−１およびＵ９
３７細胞は１０ｎＭのブファリンと４日間インキュベー
トすると、Ｋ５６２細胞の場合と同様に、ＨＬ−６０、
ＭＬ１およびＵ９３７の各白血病細胞をいずれもＮＢＴ
元能を有するマクロファージ様細胞へと分化誘導（脱
癌）した。
【発明の効果】本発明化合物は癌細胞の分化誘導活性
（脱癌作用）が強く、しかも種々の癌細胞に対し共通し
て分化誘導活性を示し、従来知られている分化誘導剤と
も相加あるいは相乗作用を示すことから、優れた癌化学
療法剤としての用途が期待できる。
（脱癌作用）が強く、しかも種々の癌細胞に対し共通し
て分化誘導活性を示し、従来知られている分化誘導剤と
も相加あるいは相乗作用を示すことから、優れた癌化学
療法剤としての用途が期待できる。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 式中Ｒ１は水素原子または、水酸基であり、Ｒ２は水素
原子水酸基または、アセチル基である。 - 【請求項２】 細胞の分化誘導剤である特許請求の範囲
第１項記載の医薬 - 【請求項３】 細胞が腫瘍細胞である特許請求の範囲第
２項記載の分化誘導剤 - 【請求項４】 細胞の分化誘導剤が抗腫瘍剤である特許
請求の範囲第２項または第３項記載の医薬
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33637791A JPH05112596A (ja) | 1991-10-20 | 1991-10-20 | ブフアリンおよびブフアジエノリドを有効成分とす医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33637791A JPH05112596A (ja) | 1991-10-20 | 1991-10-20 | ブフアリンおよびブフアジエノリドを有効成分とす医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112596A true JPH05112596A (ja) | 1993-05-07 |
Family
ID=18298511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33637791A Pending JPH05112596A (ja) | 1991-10-20 | 1991-10-20 | ブフアリンおよびブフアジエノリドを有効成分とす医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05112596A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002014343A1 (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Terness, Peter | Bufadienolide derivatives and use as immunosuppressive, antiinflammatory and analgesic agents |
| JP2013525403A (ja) * | 2010-04-27 | 2013-06-20 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | ７（８）位において不飽和の抗癌ステロイド性ラクトン |
-
1991
- 1991-10-20 JP JP33637791A patent/JPH05112596A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002014343A1 (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Terness, Peter | Bufadienolide derivatives and use as immunosuppressive, antiinflammatory and analgesic agents |
| JP2013525403A (ja) * | 2010-04-27 | 2013-06-20 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ | ７（８）位において不飽和の抗癌ステロイド性ラクトン |
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