JPH05117275A - アロプリノール誘導体および医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は免疫調節活性を有するアロプリノー
ルのアミノアシルおよびオリゴペプチジル誘導体および
これを含む医薬組成物を提供するものである。 【構成】 一般式： 【化１】 （式中、ｎは２から６の整数であり、Ｙは、ＨまたはＣ
Ｏ−Ａ（式中、Ａは、ラセミ体またはキラル体のアミノ
酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およ
びペンタペプチドの残基である）を有するアロプリノー
ルのアミノアシルまたはオリゴペプチジル誘導体または
それらの薬理学的に許容され得るカチオンの塩、および
これを有効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫刺激活性を示すアロ
プリノールのアミノアシルおよびオリゴペプチジル誘導
体、およびこれらの物質を含む医薬製剤に関する。

【０００２】

【発明の構成】本発明は一般式：

【化２】 ［式中、ｎは２〜６の整数であり、Ｙは、Ｈ、またはＣ
Ｏ−Ａ（式中、Ａは、 ａ）アルギニン、アスパラギン酸、リジン、ロイシン； ｂ）アスパラギン酸グリシル、グリシルグリシン、アス
パルチルアルギニン、ロイシルアルギニン、アラニルグ
リシル； ｃ）アスパラギン酸アルギニルリジン、アスパルチルリ
ジルアルギニン、リジルプロリルアルギニン、プロリル
プロリルアルギニン、リジルヒスチジルグリシンアミ
ド、プロリルフェニルアラニルアルギニン、フェニルア
ラニルプロリルアルギニン; ｄ）アルギニルリジルアスパルチルバリン、バリルアス
パルチルリジルアルギニン、スレオニルバリルロイシル
ヒスチジン； ｅ）アルギニルリジルアスパルチルバリルチロシン からなる群から、各々選ばれる、ラセミまたはキラル
の、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプ
チド、またはペンタペプチドである）である］を有する
アロプリノールのアミノアシルまたはオリゴペプチジル
誘導体、およびその医薬的に許容され得るカチオンとの
塩に関する。

【０００３】本明細書の目的については、「アミノ酸、
ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはペ
ンタペプチド」はアミノ窒素によってＣＯ基に結合した
アミノ酸、ジペプチジル、トリペプチジル、テトラペプ
チジル、またはペンタペプチジル部をいう。「医薬的に
許容され得るカチオン」とは、ナトリウム、カリウム、
マグネシウム、アンモニウムなどのカチオンをいい、当
業者が医薬的に許容し得るものとして指示・選択し得る
いずれものカチオンをいう。これらのオリゴペプチド誘
導体は免疫刺激活性を有し、非経口的または経口的のい
ずれでも投与し得る医薬製剤に混合し得るものである。

【０００４】発明者の知るかぎり、ここに記載された化
合物はＮ−α−５−(ヒポキサチン−９−イル)−ペンチ
ルオキシカルボニルアルギニンと、薬理学的および免疫
刺激能の点で非常に共通している[ＥＰ特許００７７４
６０およびイル・ファルマコ(Ｉl Ｆarmaco)４５:３９
(１９９０)参照]。 本明細書中に記載された化合物とオリゴペプチド部分が
異なる他の類似の化合物、すなわち、ヒポキサチンのジ
ペプチドおよびトリペプチドは特許出願ＰＣＴ９／０５
８１８に記載されている。これらの類似の化合物は性質
の記載がなく、免疫刺激活性についてクレームを支持す
るために記載された薬理学的データもない。さらに、前
記の特許のいずれでも、プリン核はヒポキサンチンであ
り、一方、本発明では、プリン核はアロプリノールであ
る。アロプリノールはキサンチンオキシダーゼの阻害剤
として知られて[ヘテロサイクリック・ケミストリー(Ｈ
eterocyclic chem.)２２:６０１(１９８５);ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.)１１:６６１(１９６８)]、また抗尿酸血活性(メルク
・インデックス(Ｍerck Ｉndex)、１１版２７８頁)お
よび免疫抑制活性[Ｉmmunol.Ｃommum．、９:７(１９８
０)]をも示す。

【０００５】アロプリノール誘導体に関するかぎり、本
発明中の化合物と構造的に最も近接するものはつぎのよ
うなものである: １)式：

【化３】 を有する非環式類似体は抗ウイルス剤として検討され活
性がないことが判明している[Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、２８:９
８２(１９８５)]; ２)式：

【化４】 [式中、ＡＡは、アミノ酸)はアロプリノールのプロドラ
ッグであるとされている[ＰＣＴ／ＷＯ／８５００３６
８．インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマ
シウティクス(Ｉnt.Ｊ.Ｐham.)２７:７１(１９８５)]。
当分野の状態に関して、発明者はＥＰ００７７４６０の
化合物を検討し、本発明の化合物は数種の実験モデルに
おいて、Ｎ−α−５−[ヒポキサンチン−９−イル)−ペ
ンチルオキシカルボニルアルギニンより強力な免疫刺激
剤であることを解明した。

【０００６】ＹがＨである場合の一般式(Ｉ)の生成物は
反応式１(式中、簡単にするために、nは５とする)に従
って製造した。

【化５】 中間体Ｈ₂Ｎ−ＮＨ−(ＣＨ₂)n−ＯＨは反応式２(式中、
簡単にするために、nは５とする)に従って合成した。

【化６】

【０００７】ヒドロキシアルデヒドをt−ブトキシカル
ボニル、またはカルボキシ、またはカルボアミドとして
保護したヒドラジンとヘキサンまたはトルエンのような
溶媒中で、６０〜１２０℃の温度範囲で、０.５〜１.５
時間にわたり縮合した。冷却下、生成物を沈澱させ、濾
過により回収した。生成物３は、５〜１０％Ｐd／Ｃま
たはＰtＯ₂のような触媒の存在下、エタノールまたは水
または水−アルコール混合物のような溶媒中、５〜２４
時間にわたり、２.５気圧のＨ₂下で水素化した。ついで
保護基を、例えばＨＣlなどの酸性条件下除去し、Ｎ−
(ヒドロキシアルキル)ヒドフジンクロリドを得た。

【０００８】Ｙ＝ＣＯ−Ａである生成物は反応式３に従
って合成した。

【化７】

【０００９】実施例１ １，５−ジヒドロ−１−（５−ヒドロキシペンチル）−
４Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オ
ンの製造 工程ａ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン−５−
ヒドロキシ−１−ペンタンの製造 ｔ−ブチルヒドラジン（５０ｇ，０.３７８モル）を、
ヘキサン（１.６Ｌ）中に溶解する。工業用５−ヒドロ
キシペンタナール（１００ｇ，０.９７９モル）を加
え、その溶液を約３０分間撹拌しながら還流した。反応
溶液を冷却すると白色沈殿物を得、濾過により回収し、
Ｅｔ₂Ｏから結晶した。標題化合物６０ｇを、白色針状
物として得た。 収率，７３.４％；Ｒ_fＴＬＣ（ＥtＯＡc−ＭeＯＨ,９:
１＋０.１mL ＮＨ₃）,０.５；m.p.,９０−９１℃；Ｒ_T
ＨＰＬＣ（μボンダパック−ＮＨ₂；５０ｍＭＫＨ₂ＰＯ
₄−ＣＨ₃ＣＮ（３５：６５）,ｐＨ５.７；１mL／分；２
０５ｎｍ）,５.７１分；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＤＭＳＯ）
δ８.９（１Ｈ,ｓ,ＮＨ）,７.２（１Ｈ,ｔ,ＣＨ＝Ｎ）,
４.１−３.８（２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ＯＨ）,３.８−３.２（３
Ｈ,ｍ,ＣＨ₂−Ｃ＝Ｎ,ＯＨ）,２.０−１.１（１３Ｈ,ｍ
＋ｓ,ＣＨ₂ＣＨ₂,ＣＨ₃）

【００１０】工程ｂ １−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン−５−
ヒドロキシペンタンの製造 無水Ｅｔ₂Ｏ中に溶解した工程ａ（６０ｇ，０.２７７モ
ル）からの生成物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で３気圧
のＨ₂下で一夜触媒水素化した。反応物を触媒を濾取す
ることにより終結させ、このようにして得られた透明溶
液を真空中に濃縮し、粗生成物５８ｇを得、溶出剤とし
てＥtＯＡc−ヘキサン（７：３）を使用してシリカゲル
カラム上で精製した。油状物１８ｇの黄色い所望生成物
を得た。 収率，３０％；Ｒ_fＴＬＣ（ＥtＯＡc）,０.４３；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣl₃）δ６.５（１Ｈ,ｓ,ＮＨＣ）,３.７−３.
１（４Ｈ,ｍ,ＯＨ,ＮＨ−ＣＨ₂−Ｏ）；３.０−２.６
（２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂−Ｎ）；１.７−１.３［１５Ｈ,ｍ＋
ｓ,ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂,(ＣＨ₃)₃］

【００１１】工程ｃ １−ヒドラジン−５−ヒドロキシペンタンクロリドの製
造 ＴＨＦ中に溶解した工程ｂからの生成物（１８ｇ，０.
０８２モル）を、飽和するまでガス状のＨＣlを溶液に
通じた。白いゼラチン状の沈澱物を形成し、それを一夜
撹拌しながら放置した。反応混合物を濃縮し、固形物を
真空中に乾燥し、白い結晶性の吸湿性の高い生成物１
１.５ｇ（０.０４５モル）を得た。 収率，５４％；Ｒ_fＴＬＣ（ＥtＯＡc−ＭeＯＨ,８:２＋
０.５mL ＮＨ₃）,０.２４；m.p.,１１９−１２２℃；Ｎ
ＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ３.７−３.２（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂−
Ｏ）；３.１−２.７（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂−Ｎ）；２.０−
１.３（６Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）

【００１２】工程ｄ ４−クロロ−１，５−ジヒドロ−１−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミ
ジンの製造 ４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（３.４４
ｇ，０.０１９モル）［Monates.Chem.９６巻：１５６７
頁（１９６５年）に記載と同様に製造］を、ＭeＯＨ７
０ml中に溶解し、−１５℃にて１５分間、Ｎ₂気圧下に
保つ。工程ｃ（３.２６ｇ，０.０２１モル）からの生成
物を、ＭeＯＨ４０ml中に溶解し、反応溶液に添加し、
ついで、滴下しながらＭeＯＨ５５ml中トリエチルアミ
ン（５.３８ｇ，０.０５３モル）を添加する。反応混合
物を−１５℃にて約２０分間撹拌し、反応温度を、約１
時間かけて２０℃に上げた。溶媒を真空中で除去し、生
成物を、溶出としてＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ（９：１）を使
用してシリカゲルカラム上で精製した。 収率，７５％；Ｒ_fＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ,９.
５：０.５）,０.６；ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ８.６（１
Ｈ,ｓ,芳香族）,８.０（１Ｈ,ｓ,芳香族）,４.４（２
Ｈ,ｔ,ＣＨ₂−Ｏ）,３.６（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂−Ｎ）,３.０
（１Ｈ,ｓ,ＯＨ）,２.１−１.１（６Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂）

【００１３】工程ｅ １，５−ジヒドロ−１−（５−ヒドロキシペンチル）−
４Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オ
ン（ＳＴ６８９）の製造 工程ｄからの生成物（２.６ｇ，０.１１モル）を、２Ｎ
ＮａＯＨ３１.２mlで１時間還流により加水分解した。
その反応を溶液のｐＨを７に調節して終結させた。溶液
を濃縮し、得られた固形物を、熱アセトンで洗浄し、塩
を濾過により除去した。セトン溶液を冷却すると、白い
結晶性生成物を得、それを濾過により回収した。 収率，６０％；Ｒ_fＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃl₂−ＭeＯＨ ９:
１）,０.３８；m.p.,１８３−１８４℃；Ｒ_TＨＰＬＣ
（μボンダパック−ＮＨ₂；０.５Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄−ＣＨ₃
ＣＮ,３５：６５；１mL／分）,３.３１分；ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）：δ８.０（１Ｈ,ｓ,芳香族）；７.９５（１
Ｈ,ｓ,芳香族）；６.０（２Ｈ,ｂｒ,２ＯＨ）；４.２
（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂−Ｏ）；３.２（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂−Ｎ）,
２.０−１.１（６Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）；元素分
析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂）,５４.０４Ｃ,６.３５％
Ｈ,２５.２０％ Ｎ；測定値，５３.９２％ Ｃ,６.
５０％Ｈ，２５.３５％ Ｎ

【００１４】実施例２ Ｎ−α−［５−（１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ−
［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン−１−イル）−
ペンチルオキシカルボニル］−Ｌ−アルギニン（ＳＴ８
１６）の製造 工程ａ １，５−ジヒドロ−１−（５−ペンチルオキシカルボニ
ル−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリ
ミジン−４−オンの製造 ＳＴ６８９（６.８３ｇ，０.０３１モル）を、無水ピリ
ジン１３６ml中０℃にて溶解し、クロロギ酸フェニル
（７.３１ｇ，０.０４６モル）を加えた。反応混合物
を、室温にて一夜撹拌しながら放置し、ついでＣＨ₂Ｃl
₂で希釈し、０.５ＮＨＣlで３回、水で３回洗浄した。
有機層を無水Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、結
晶性の白い固形物９.８ｇを得、それを溶出剤としてＥt
ＯＡc−ＭeＯＨ（９：１）を使用してシリカゲルカラム
上で精製した。 収率，９０％；m.p.,１７２−１７４℃；Ｒ_fＴＬＣ（Ｅ
tＯＡc−ＭeＯＨ,９:1),０.８；Ｒ_TＨＰＬＣ（μボンダ
パック−ＮＨ₂；０.０５Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄−ＣＨ₃ＣＮ,３
５：６５；１mL／分；２０５ｎｍ＋Ｒ.Ｉ.）,２.８３；
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＤＭＳＯ）：δ１１.０（１Ｈ,ｂ
ｒ,ＯＨ）；７.９（２Ｈ,ｍ,芳香族）；７.５−６.９
（５Ｈ,ｍ,芳香族）；４.５−３.９（４Ｈ,ｍ,ＣＨ₂−
Ｎ,ＣＨ₂−Ｏ）；２.２−１.２（６Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂）

【００１５】工程ｂ Ｎ−α−［５−（１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ−
［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン−１−イル）−
ペンチルオキシカルボニル］−Ｌ−ニトロアルギニンの
製造 工程ａの生成物（５.３ｇ，０.０１５６モル）をＮ_ω−
ニトロ−Ｌ−アルギニン（３.４２ｇ，０.０１５６モ
ル）と、ＤＭＳＯ４８ml中炭酸ナトリウム（１.２６
ｇ，０.０１５モル）の懸濁液に加え、反応混合物を２
４時間７０℃にて放置した。ついでその反応混合物をＥ
tＯＡcで希釈し、固形沈澱物を濾過により回収した。非
常に吸湿性の粗生成物６ｇを得た。 Ｒ_fＴＬＣ（ＥtＯＡc−ＭeＯＨ,６:４,０.４；ＮＭＲ
（Ｄ₂Ｏ）：８.９−７.５（４Ｈ,ｂｒ＋ｓ＋ｓ,ＯＨ,Ｎ
Ｈ,芳香族）；６.２−４.７（３Ｈ,ｂｒ,ＮＨ₂）；４.
１−２.８（７Ｈ,ｍ,ＣＨ₂−Ｎ,ＣＨ₂−Ｏ,ＣＨ−ＮＨ,
ＣＨ ₂−ＮＨ）；２.０−０.９（１０Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂,ＣＨ₂ＣＨ₂）

【００１６】工程ｃ Ｎ−α−［５−（１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ−
［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン−１−イル）−
ペンチルオキシカルボニル］−Ｌ−アルギニン（ＳＴ８
１６）の製造 工程ｂからの粗生成物（１ｇ，０.００２モル）を、Ｍe
ＯＨ４０mlと氷ＣＨ₃ＣＯＯＨ１０ml中に溶解した。混
合物を、Ｐｄ／Ｃ（０.１ｇ）で３気圧のＨ₂下にて一夜
接触水素化した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させ、非常
に吸湿性の黄色い所望固形物６００mgを得、それを溶出
剤としてＭeＯＨを使用してシリカゲルカラム上で精製
した。 収率，７０％；m.p.,１１０℃（軟化）；Ｒ_fＴＬＣ（Ｍ
eＯＨ）,０.３５；Ｒ_TＨＰＬＣ（μボンダパック−ＮＨ
₂；０.０５Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄−ＣＨ₃ＣＮ,３５：６５；１m
L／分；２０５ｎｍ＋Ｒ.Ｉ.）,５.４９分；３００−Ｍ
ＨｚＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９.５（１Ｈ,ｂｒ,ＣＯＯ
Ｈ）,８.６−７.９（２Ｈ,ｂｒ,ＯＨ,ＮＨ）,８.１（１
Ｈ,ｓ,芳香族）,８.０（１Ｈ,ｓ,芳香族）,６.３（１
Ｈ,ｍ,ＮＨ−Ｃ）,４.３（３Ｈ,ｂｒ,ＮＨ,ＮＨ₂）,４.
３（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂Ｏ）,３.９（２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂−Ｎ）,
３.５（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−Ｎ）,１.８（２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂）,
１.７−１.３（６Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂）,１.２（２
Ｈ,ｍ,ＣＨ₂）；元素分析：計算値,４５.９５％ Ｃ,
５.６７％ Ｈ,２５.１２％ Ｎ；測定値，４５.３５％
Ｃ,６.１１％ Ｈ,２４.８４％ Ｎ;［α］_D ²⁵℃（ｃ＝
０.６％Ｈ₂Ｏ）,＋２.９°

【００１７】実施例３ Ｎ−ε−［５−（１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ−
［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン−１−イル）−
ペンチルオキシカルバミジノ］−Ｌ−リジン（ＳＴ８１
７）の製造 実施例２からの生成物（２.７ｇ，０.００７９モル）
を、Ｎアルファ−Ｃbz−Ｌ−アルギニン（３.０７８
ｇ，０.００９９モル）を含むＤＭＳＯ４４mlと、炭酸
水素ナトリウム（１.１３ｇ，０.０１３モル）に加え
る。反応物を７０℃にて一夜放置し、ついでＥtＯＡc約
６００mlを、反応フラスコに加えた。２時間撹拌後、固
形沈澱物を濾過により回収し、Ｎ−ε−［５−（１，５
−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミ
ジン−４−オン−１−イル）−ペンチルオキシカルバミ
ジノ］−Ｎ−アルファ−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジン
５.５ｇを得た。粗生成物を、ＭeＯＨ２００mlと、氷Ｃ
Ｈ₃ＣＯＯＨ６０ml中に溶解し、得られた混合物を、Ｐ
ｄ／Ｃ（０.６ｇ）で３気圧のＨ₂下にて一夜接触水素化
した。触媒を濾取し、溶媒を蒸発させ、得られた固形物
を、溶出剤としてＭeＯＨを使用してシリカゲルカラム
上で精製した。 収率，６０％；m.p.,１３０−１４０℃（軟化）；Ｒ_fＴ
ＬＣ（ＭeＯＨ）,０.１；３００−ＭｚＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）δ８.１（１Ｈ,ｓ,芳香族）；８.０（１Ｈ,ｓ,芳香
族）；８.０（１Ｈ,ｓ,芳香族）；８.０−７.６（２Ｈ,
ｂｒ,ＯＨ,ＮＨ−ＣＯ）；５.２−４.０（５Ｈ,ｂｒ,Ｎ
Ｈ₂,ＮＨ）；４.３（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂Ｏ）；３.８（２Ｈ,
ｍ,ＣＨ₂−Ｎ）,３.２（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−Ｎ）；３.１
（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂−Ｏ）；１.９−１.２（１０Ｈ,ｍ,Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂,ＣＨ₂ＣＨ₂）；元素分析：予測値と一致
（水９−１０％が存在する）；［α］_D ²⁵℃（ｃ＝０.６
７％Ｈ₂Ｏ）,＋１.６°

【００１８】実施例４ Ｎ−α−［５−（１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ−
［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン−１−イル）−
ペンチルオキシカルボニル］−グリシル−Ｌ−アスパラ
ギン酸ビソジック（bisodic）塩（ＳＴ９１２）の製造 工程ａ １，５−ジヒドロ−１−（５−ペンチルオキシカルボニ
ルクロリド）−４Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリ
ミジン−４−オン塩酸塩の製造 ＳＴ６８９生成物（１ｇ，０.００５モル）を、無水ト
ルエン２０ml中に懸濁させた。トルエン中の２０％ホス
ゲン溶液を、懸濁液（１０ml）に滴下しながら加えた。
その溶液を一夜撹拌下室温にて保ち、真空中で濃縮し
た。このようにして白い固形物を得た。融点１２７−１
３２℃、収率９５％

【００１９】工程ｂ Ｎ−α−［５−（１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ−
［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン−１−イル）−
ペンチルオキシカルボニル］−グリシル−Ｌ−アスパラ
ギン酸ビソジック（bisodic）塩（ＳＴ９１２）の製造 ＮaＨＣＯ₃（４ｇ，０.０４８モル）と、グリシル−Ｌ
−アスパラギン酸（１.６ｇ，０.００８モル）を、Ｈ₂
Ｏ５０ml中に溶解した。工程ａからの生成物を、少しず
つ（３ｇ，０.０１モル）溶液に添加した。その溶液を
一夜撹拌下室温にて保ち、その後乾燥し、残渣をＣＨ₂
Ｃl₂−ＭeＯＨ１：１を溶出剤としてシリカ上でクロマ
トグラフィーにかけた。生成物ＳＴ９１２を２.４１ｇ
得た。収率５０％ Ｒ_fＴＬＣ：シリカ；ＣＨＣl₃−ＩsoprＯＨ−ＭeＯＨ−
Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃ＣＯＯＨ（４２−７−２８−１０.５−１
０.５），０.６６;m.p.：１７９−１８２℃（軟化 １７
０−１７９℃）；ＨＰＬＣ：カラムμボンダパック−Ｎ
Ｈ₂（１０μ）：溶出剤：ＣＨ₃ＣＮ−ＫＨ₂ＰＯ₄ｍＭ
（６５−３５）；流速：１mL／分；Ｒ_T：１１.５３分；
検知器：Ｕ.Ｖ.；ＮＭＲ Ｄ₂Ｏ：δ８.１（ｓ,１Ｈ,芳
香族）；８.０５（ｓ,１Ｈ,芳香族）；４.４５（ｍ,１
Ｈ,ＣＨ−ＣＯ）；４.４（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−Ｎ）；４.０
（ｔ,２Ｈ,ＣＨ₂−Ｏ）；３.８１（ｓ,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ₂
−ＣＯ）；２.８−２.４（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂−ＣＯＯＮ
ａ）；２.９（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；１.６（ｍ,２Ｈ,Ｃ
Ｈ₂）；１.２（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；［α］_D ²⁵℃＝−９.
８（ｃ＝１％Ｈ₂Ｏ）

【００２０】本発明の化合物の活性を数種の免疫薬理学
的試験により評価した。これらの試験のいくつかにおい
て、Ｎ−α−５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチ
ルオキシカルボニルアルギニン（”ＳＴ７８９”）をレ
ファレンス化合物として使用した 試験１ ＳＲＢＣ（ひつじ赤血球）免疫マウスの脾臓における一
次抗体生成（イエルネ試験）のＳＴ６８９およびＳＴ７
８９の効果 ７−８週令の雄性Ｂ₆Ｄ₂Ｆ₁マウス（チャールズ・リバ
ー、イタリア）を１群あたり６匹使用した。この試験で
は、動物は別々に試験された。

【００２１】化合物は２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、免疫
処理日を０として、−３から＋３日まで腹腔内投与し
た。試験方法はイエルネ,Ｎ.Ｋ.等、トランスプランテ
ーション・レビュース（Transpl.Rev.）、第１８巻、第
１３０頁（１９７４年）に記載されている。ＳＲＢＣ懸
濁液（ＰＢＳ緩衝液０.２ｍｌ中１×１０⁸細胞／マウ
ス）の腹腔内投与により免疫処理された。処理の５日
後、動物をと殺し、脾臓を無菌的に摘出した。脾臓細胞
を１×１０⁷細胞／ｍｌの濃度に懸濁した。懸濁液０.１
ｍｌを温ハンク−寒天培地２ｍｌ＋ＰＢＳ緩衝液中の１
０％ＳＲＢＣ（０.２ｍｌ）と混合し、ペトリ皿中で、
６０分間３７℃でインキュベートした（サンプルをトリ
プリケートで試験した）。補体（トリス緩衝液に１：１
０に希釈したモルモット血清２ｍｌ）の添加後、ペトリ
皿をさらに３７℃で３０分間インキュベートした。補体
の存在下、細胞は抗ＳＲＢＣ抗体を分泌し、これは溶血
反応を引き起こす。このような反応はペトリ皿中のサン
プルに溶菌プラークの形成をもたらす。得られた結果は
次のようである。 （ａ）１０⁶細胞群中のプラーク形成細胞の数； （ｂ）脾臓中のプラーク形成細胞（ＰＦＣ）の数 得られたデータは処理動物と対照動物群間の差異の統計
学的有意性を評価するためダンネット検定（バイオスタ
ティスティックス・イン・ファーマコロジー（Biostati
stics in Pharmacology）、第２巻、パーガモン・プレ
ス）を用いて分析した。

【００２２】第１表が示すように、ＳＴ６８９は脾臓当
たりのＰＦＣ数の項においてＳＴ７８９よりも活性であ
が、対照に対してその増加は統計学的に有意でない。 第１表 ＳＲＢＣ（０日）で免疫処理し、−３から＋３日までＳＴ６８９およびＳＴ７ ８９で処理したマウスの脾臓におけるプラーク形成細胞（ＰＦＣ）の数の評価 処理 ＰＦＣ／１０⁶細胞 ＰＦＣ／脾臓 （２５mg/kg/d i.p.）（ｘ±Ｓ.Ｅ.） （ｘ±Ｓ.Ｅ.） 対照 314±51 58680±10484 ST789 220±30 35011±4761 ST689 303±47 64839±15985 ダンネット検定＝有意差なし

【００２３】試験２ 実験的-感染免疫低下マウスのＳＴ６８９およびＳＴ７
８９の防御効果の評価６〜１０週の令ＣＤ１マウス（チ
ャールズ・リバー、イタリア）の９〜２０匹の実験群を
使用した。マウスの全身的感染をクレブシエラ（Ｋ.オ
キシトカ（oxytoca））、プロテウス（Ｐ．ミラビリス
（mirabilis））、セラチア（Ｓ.マルケスケンス（marc
escens））またはサルモネラ（Ｓ.コリ(coli)）の病原
性株で腹腔内接種により行った。１８時間ブロス培養を
行い、致死量以下の（プロテウス）またはＬＤ₃₀（セラ
チア）およびＬＤ₁₀（エシェリキア、クレブシエラ）に
相当する感染接種を調製した。細菌投与は、５％胃ムチ
ン０.５ｍＬ中腹腔内投与し、感染５日前にシクロホス
ファミド（滅菌生理食塩水０.２ｍＬ中１００ｍｇ／ｋ
ｇの投与量で腹腔内投与した）で免疫低下させた動物を
死に至らしめるように計画した。化合物を−細菌感染日
（０日）につき−５日から−１日まで、２５ｍｇ／ｋｇ
／日を腹腔内投与した。得られた結果を死亡率％として
表現し、フィッシャー検定（バイオスタティスティック
ス・イン・ファーマコロジー（Biostatistics in Pharm
acology）、第２巻、パーガモン・プレス）で統計学的
に処理した。

【００２４】第２表が示すように、ＳＴ６８９はＳＴ７
８９とクレブシエラおよびプロテウス感染で同程度の、
セラチア感染の場合、ＳＴ７８９よりも強力な保護効果
をもつ。 第２表 グラム陰性病原菌４種による実験的感染免疫低下マウスにおけるＳＴ６８９お よびＳＴ７８９の防禦効果 死亡率％ 処理 Ｅ.コリ Ｋ.オキシトカ Ｓ.マルケスケンス Ｐ.ミラビリス 対照^a 1/10(10％) 1/10(10％) 6/20(30％) 0/10(0％) 免疫日^b 8/18(80％) 6/10(60％) 16/20(80％) 6/10(60％) ＳＴ789 2/10(20％)** 1/10(10％)* 10/20(50％)* 1/9(11.1％)* (25mg/kg/d,i.p.) ＳＴ689 4/10(40％) 1/10(10％)* 4/20(20％)*** 1/10(10％)* (25mg/kg/d,i.p.)^a ＝細菌感染動物^b ＝免疫低下後感染動物 c＝免疫抑制動物細菌投与日(０日)につき−５日から−
１日まで指示物質を指示用量で処理 フィッシャーズ検定*＝Ｐ＜０.０５;**＝p＜０.０２;**
*＝p＜０.０１

【００２５】試験３ ラット顆粒球の走化性活性のに対するＴ６８９およびＳ
Ｔ７８９のインビトロ−エクソビボ作用 近親交配した約３カ月令の雄性フィッシャー−３４４ラ
ット（チャールズ・リバー、イタリー）を動物５匹の実
験群で使用した。動物は血液サンプル採取日（０日）−
５日から〜−１日まで２５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物が投
与された。 試験方法はケイツ,Ｌ.Ｋ.等（１９７８
年）モディファイド・ボイデン・チャンバー・メソッド
・オブ・メジャーリング・ポリモルフォヌクレアー・ロ
イコサイト・ケモタシス,ロイコサイト・ケモタシス（M
odified boyden chamber method ofmeasuring polymorp
honuclear leukocyte chemotaxis,Leukocyte Chemotaxi
s）ラベン・プレス,ニューヨーク、第６７頁に記載され
ている。血液は首を切り落として殺した動物から採取し
た。ヘパリン添加ガーゼに通した後、血液をデキストラ
ン１／１（食塩水中１.５％）で希釈し、９０分間沈降
させた。通常の技術により全血から抽出した顆粒球はハ
ンク培地中２×１０⁶細胞／ｍｌの濃度に調整した。そ
の後、ミリポールフィルター（３μｍ）に移植し、遊走
チャンバーに置いた。これらのチャンバーは自然遊走を
評価するハンク培地および誘導遊走を評価するカゼイン
（５ｍｇ／ｍｌ濃度で溶液の２ｍｌ）のいずれかを含
む。３７℃、５％ＣＯ₂で６０分間サンプルをインキュ
ベートした後、ミリポールフィルターを除去し、染色
し、顕微鏡のスライド間に挿入した。顕微鏡観察は対照
と実験サンプルにおいて長方形の測定枠中の２種の顆粒
球が最も遠くまで動いた距離（μｍ）を測定した。顆粒
球遊走を各サンプルから調製した２フィルターについて
１０個の詳細な観察の平均値として表した。

【００２６】第３表が示すように、ＳＴ６８９はラット
顆粒球走化性をＳＴ７８９より増進させる。 第３表 ラット顆粒球の自発およびカゼイン誘発走化性に対するＳＴ６８９^aおよびＳ Ｔ７８９^aのインビトロ−エクソビボにおける作用 走化性(μm±Ｓ.Ｂ.) 処理 体重 脾臓重量 自発 誘発 (25mg/kg/d) (g) (mg) 対照 360.4±5.39 608.4±28.37 9.60±0.40 36.2±1.28 ＳＴ789 345.6±8.84 610.0±22.00 10.01±1.09 30.4±2.30 ＳＴ689 358.0±9.49 591.4±17.13 14.40±0.40 44.8±1.40^a ＝物質を血液採取日につき−５日から−１日まで腹腔
内投与した。

【００２７】試験４ 腫瘍形成マウスにおけるＳＴ６８９およびＳＴ７８９の
保護効果の評価 ７週令の異型交配した雄性ＣＤ１マウス（チャールズ・
リバー）を使用した。動物１０匹を含む実験群をＴＣ１
９９培地０.１ｍｌ中１×１０⁴肉腫１８０細胞（ＡＴＣ
Ｃ、ロックビル、ＭＤ、ＵＳＡ）に腹腔内接種した。化
合物を腫瘍移植日（０日）につき＋１日から〜＋１０日
まで無菌食塩水０.２ｍｌ中０.２５ｍｇ／ｋｇ／日を腹
膜内投与した。さらに、動物の体重を０日から２０日ま
で観察した。動物の体重は新生物形成の発達を示し得
る。化合物活性を平均生存時間（ＭＳＴ）として生存％
の術語で評価した。第４表に示すデータは、ＳＴ７８９
と比較して、ＳＴ６８９はＭＳＴ（２１対１７）につい
て生存％（２０％対１０％）の実質的な防御効果を示
す。

【００２８】数種の方法で第５表に示した体重は、ＳＴ
７８９で処理した動物と比較してＳＴ６８９で処理した
動物に新生細胞増殖の減少を立証する。 第４表 肉腫１８０形成マウスのＳＴ６８９^aの保護効果 処理 死亡／総数 ＭＳＴ^b “Ｕ"マンホイットニー検定 対照 10/10 16.0 (15.0-24.0) ＳＴ789 9/10 17.0 ＮＳ (25mg/kg/d,i.p.) (15.75-21.0) ＳＴ689 8/10 21.0 ＮＳ (25mg/kg/d,i.p.) (12.0-41.5) ＮＳ＝有意差なし。 a＝物質を＋１日から＋１０日まで投与 b＝中央値および相対４分位数間範囲により計算した平
均生存時間

【００２９】 第５表 記載した方法および投与量でＳＴ６８９により処理した肉腫１８０形成動物の 制御（ｘ±Ｓ.Ｅ.）。 ( )内は試験日における動物の生存数である。 ＳＴ789 ＳＴ689 日 ブランク 対照 (25mg/kg/d,i.p.) (25mg/kg/d,i.p.) 0 22.6±0.27 21.5±0.73 22.8±3.0 23.0±0.38 +1 23.9±0.30 22.2±0.84 23.6±0.34 23.7±0.34 +3 25.1±0.43 24.2±0.42 24.8±0.30 24.5±0.50 +6 27.1±0.51 27.4±0.54 27.6±0.46 27.1±0.62 +8 27.5±0.56 29.1±0.68 29.5±0.64 28.3±0.97 +10 28.9±0.57 29.8±0.94 31.5±0.92 28.4±0.81 +13 29.1±0.62 31.8±1.00(9) 32.2±0.96(9) 28.6±0.89(6) +15 30.1±0.69 33.0±1.13(7) 33.4±1.05(8) 30.5±1.28(6) +17 31.4±0.68 35.6±1.46(4) 33.7±1.46(4) 32.5±1.70(6) +20 32.1±0.69 35.7±1.92(3) 34.8±3.90(2) 32.6±1.85(5)

【００３０】試験５ ラット脾臓細胞によるＩＬ−２の産生につき、ＳＴ６８
９およびＳＴ７８９のインビトローエクソビボ作用 ３月令の雄性フィシャーラット（チャールズ・リバー、
イタリー）を動物５匹の実験群で、脾臓を摘出した日
（０日）につき−５日から−１日まで、２５mg／kg／日
で物質で処理した。採用した実験操作は［１］に記載し
たものである。ＲＰＭＩ１６４０中１０％ＦＣＳ＋１×
１０^-5ＭＢ−メルカプトエタノールを添加して調製し、
１×１０⁷細胞／mＬの濃度で標準化した脾臓細胞の懸濁
液に１８μg／mＬ／ウェルの濃度でＣonＡの同容量を添
加した。５％ＣＯ₂の存在下、３７℃にて４８時間イン
キュベートした後、試料を遠心分離し、上清を集めた。
上清の系列稀釈を、５×１０⁴細胞／mＬで標準化したＣ
ＴＬＬ−２細胞（成長のためＩＬ−２を要求するＴ−細
胞のライン）に添加した。一夜、インキュベート後、試
料を³Ｈ−ＴαＲ（０.５μＣi／ウェル）で６時間ラベ
ルし、ついで細胞を細胞採取器を用いフィルター上に集
め、β−カウンターを用いて計測した（cpm）。精製し
たＩＬ−２.［１参照］で作製した標準曲線と試料の係
数と比較して、ＩＬ−２の単位で、結果を表現した。 ［１］シャラビー、Ｍ.Ｒ.およびパラジノ、Ｍ.Ａ.、臨
床実験免疫学マニュアル、アメリカン・ソサイェティ・
フォア・マイクロバイロジー（Ａmerican Ｓcociety fo
r Ｍicrobiology）ワシントンＤ.Ｃ.１９８６年３００
頁。

【００３１】第６表に示した結果は、ＳＴ７８９の同投
与量で処理したものと比較して、ＳＴ６８９で処理した
動物の脾臓細胞によるＩＬ−２の産生のより大きい増加
を示している。 第６表 ラット脾臓細胞からのスーパーナート(supernates)中のＩＬ−２の出現に 対するＳＴ６８９^aおよびＳＴ７８９^aのインビトロ−エクソビボ作用 体重測定 処理 体重(g) 脾臓(mg) ＩＬ−２(Ｕ/mＬ) 対照 283.0±3.40 573.6±14.14 124.22±14.28 ＳＴ789 275.0±3.76 539.2±12.11 98.43±4.47 ＳＴ689 271.6±4.76 511.0±22.35 183.25±22.55^a ＝化合物を脾臓摘出の日につき−５日から−１日まで
の毎日投与量２５mg／kgで腹腔内投与する。

【００３２】試験６ マウス腹腔浸出液細胞（ＰＥＣs）の貧食細胞における
ＳＴ６８９およびＳＴ７８９のインビトローエクソビボ
作用 ６週令の雄性Ｂ₆Ｄ₂Ｆ₁マウス（チャールズ・リバー、
イタリー）を実験動物５匹を、ＰＥＣsを採取した日
（０日）につき−５日から−１日まで、２５mg／kg／日
で、上述の物質を腹腔内投与して処理した。［１］およ
び［２］の記載に従ったが、簡潔に言うと、各群の動物
をＣＯ₂で窒息死させ、腹腔を繰返し洗浄し、各実験群
から採取したＰＥＣsを集め、４×１０⁶細胞／mＬに標
準化した。食細胞懸濁液の一部（２５０μＬ）を過免疫
血清で適切にオプソニン化した同容量の０.４％ＳＲＢ
Ｃに添加した。試料はデュプリケートで作製し、１時間
インキュベートし、ついで、浸透圧衝撃を与え、非−貧
食赤血球細胞を除去した。正常値に浸透圧に調整し、貧
食細胞を遠心分離し、別々に染色した。２００細胞の領
域中の貧食細胞能を有する細胞および貧食されたＳＲＢ
Ｃの顕微鏡的係数をトリプリケートで行った。結果は貧
食細胞％、貧食細胞当りの貧食されたＳＲＢＣの平均数
および貧食細胞１００個当り貧食されたＳＲＢＣの総数
を示した。 ［１］ヘルコヴィッツ、Ｈ.Ｂ.、マニュアル・オブ・マ
クロファージ・メトロジー（Manual of macrophage met
hology）、マルセル・デッカー、ニューヨーク、１９８
１年。 ［２］ウイリアムス、Ｃ.Ａ.およびチャスク、Ｍ.Ｗ.、
メソッド・イン・イムノロジー・アンド・イムノケミス
トリー(Methodsin immunology and immunochemistry)、
５巻、アカデミック・プレス、インコーポレーテッド、
ニューヨーク、１９７６年、２６１頁。

【００３３】第７表に示した結果は、ＳＴ６８９がＰＥ
Ｃsの貧食細胞能力に対する非常に強い効果を有するこ
と、ＳＴ７８９で処理後よりもＳＴ６８９で処理後の方
がすべての貧食細胞パラメーターの値でより高いことを
示している。 第７表 マウスＰＥＣsの食細胞活性に対するＳＴ６８９^aおよびＳＴ７８９^aのイン ビトロ−エクソビボ効果 処理 食細胞^b％ 食^cＳＲＢＣ 食細胞^d当りのＳＲＢＣ 対照 28.0±3.0 92.0±7.0 3.30±0.10 ＳＴ789 31.5±0.5 152.5±9.5 4.85±0.25 ＳＴ689 42.5±0.5 229.5±34.5 5.40±0.90^a ＝化合物はＰＥＣsの摘出日(０日)につき−５日から−
１日まで２５mg／kg毎日投与量で腹腔内投与した。^b ＝ＰＥＣs中に存在する有効食細胞数に対して食細胞さ
れた細胞数の％^c ＝１００有効食細胞により食細胞されたＳＲＢＣの平
均数^d ＝有効食細胞当りの食細胞ＳＲＢＣの平均数

【００３４】試験７ 癌標的に向う腹腔マクロファージ（ＭＯ）の細菌増殖抑
制活性に対するＳＴ６８９およびＳＴ７８９物質のイン
ビトローエクソビトロ効果 実験動物群当り５匹の７週令の雄性Ｂ₆Ｄ₂Ｆ₁マウス
（チャールズ・リバー、イタリー）をマクロファージ採
取日（０日）につき−５日から−１日まで２５mg／kg／
日で上記物質を腹腔内投与して処理した。癌標的細胞、
ＣＥＭ−ＣＭ３ヒト白血病リンパ球を粘着性Ｍoと混合
し、２種の正確に測定されたエファクター：標的の比
を、すなわち、１０：１および２０：１になるようにし
た。各試料を平底マイクロタイターウェル中でトリプリ
ケートで調製し、１８時間３７℃でインキュベーション
して、³Ｈ−ＴαＲ（０.０５μＣi）でラベルした。各
ウエルから癌細胞をフィルター上に集め、β−カウンタ
ーで計数し、癌標的成長阻害％を式： 細胞性塞栓％＝{１−(試料cpm／総混入cpm)}×１００ を用いて測定した。

【００３５】第８表に示されたデータはＳＴ７８９物質
が、ＳＴ７８９で得られた良い結果以上にＣＥＭ−ＣＭ
₃セルラインの成長阻害に明らかな増強を生じることを
示している。 第８表 腫瘍ラインＣＥＭ−ＣＭ３により誘発されたマウス腹膜Ｍoの食細胞活性にに 対するＳＴ６８９^aおよびＳＴ７８９^aのインビトロ−エスソビボ作用 成長阻害％ 処理 10:1* 20:1* 対照 1.77±0.18 8.37±5.22 ＳＴ789 15.85±3.33 30.31±5.19 ＳＴ689 32.84±1.84 47.98±5.46^a ＝化合物はＭo摘出日(０日)につき−５日から−１日ま
で２５mg／kg毎日投与量で投与した エフェクター:標的比

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/08 8318−4Ｈ 5/10 8318−4Ｈ 7/06 ＺＮＡ Ｚ 8318−4Ｈ // Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 マウロ・マルチ イタリア00169ローマ、ビア・アントニ オ・チヤマツラ158番 (72)発明者 パトリチア・ミネツチ イタリア00100ローマ、ビア・ナンキノ28 番 (72)発明者 ピエロ・フオレスタ イタリア00040ポメチア・エレエンメ、ビ ア・ルイジ・ストウルツオ46番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、ｎは２〜６の整数であり、Ｙは、Ｈ、またはＣ
   Ｏ−Ａ（式中、Ａは、 ａ）アルギニン、アスパラギン酸、リジン、ロイシン； ｂ）アスパラギン酸グリシル、グリシルグリシン、アス
   パルチルアルギニン、ロイシルアルギニン、アラニルグ
   リシル； ｃ）アスパラギン酸アルギニルリジン、アスパルチルリ
   ジルアルギニン、リジルプロリルアルギニン、プロリル
   プロリルアルギニン、リジルヒスチジルグリシンアミ
   ド、プロリルフェニルアラニルアルギニン、フェニルア
   ラニルプロリルアルギニン; ｄ）アルギニルリジルアスパルチルバリン、バリルアス
   パルチルリジルアルギニン、スレオニルバリルロイシル
   ヒスチジン； ｅ）アルギニルリジルアスパルチルバリルチロシン からなる群から、各々選ばれる、ラセミまたはキラル
   の、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプ
   チド、またはペンタペプチドである）である］を有する
   アロプリノールのアミノアシルまたはオリゴペプチジル
   誘導体、およびその医薬的に許容され得るカチオンとの
   塩。
2. 【請求項２】 ｎ＝５である、請求項１記載のアロプリ
   ノールのアミノアシルまたはオリゴペプチジル誘導体。
3. 【請求項３】 １，５−ジヒドロ−１−（５−ヒドロキ
   シペンチル）−４Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリ
   ミジン−４−オン。
4. 【請求項４】 Ｎ−α−［５−（１，５−ジヒドロ−４
   Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン
   −１−イル）ペンチルオキシカルボニル］−アルギニン
   およびその医薬的に許容され得るカチオンとの塩。
5. 【請求項５】 Ｎ−ε−［５−（１，５−ジヒドロ−４
   Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−オン
   −１−イル）ペンチルオキシカルミジノ］−リジンおよ
   びその医薬的に許容され得るカチオンとの塩。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の少なくとも１種
   （および医薬的に許容され得る添加剤）を含み、正常ま
   たは免疫抑制患者のいずれにも免疫刺激効果を及ぼす、
   非経口的または経口的に投与し得る医薬製剤。
7. 【請求項７】 単一投与量が約２０〜約１００ｍｇであ
   り、請求項１の化合物を含有する、請求項６記載の医薬
   製剤。