JPH051265B2

JPH051265B2 -

Info

Publication number: JPH051265B2
Application number: JP58144332A
Authority: JP
Inventors: Giorudaano Kuraudeio; Kasutaruji Gurachiano
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1983-03-07
Filing date: 1983-08-06
Publication date: 1993-01-07
Also published as: KR880001053B1; ES8502985A1; PT77159A; US4537979A; KR840008010A; FI80028B; DE3374563D1; EP0123739A3; CA1257283A; US4618697A; IT1212709B; PT77159B; ATE30914T1; EP0123739B1; IE55718B1; DK358383A; ZA835745B; IE831838L; FI80028C; ES525462A0

Description

【発明の詳細な説明】本発明はα−アリールアルカン酸の製造に特に
有用な新規α−置換アルキルアリールケタール類
に係り、さらに詳しくは一般式（）（式中Arは炭素数３〜20の芳香族基であり；Ｘはハロゲン、OH、OSO₂CH₃あるいは
OSO₂C₆H₄−CH₃、ＲはＨあるいは炭素数１〜３のアルキル；Ｙは−CH₂−Ｃ（R₁）＝Ｃ（R₂）−CH₂ （ここにR₁およびR₂はＨあるいはメチル））で表わされる新規化合物に関するものである。欧
州特許出願公開34871号および第48136号にはＸがハロゲン、−Ｏ−SO₂−CH₃あるいは−
OSO₂−C₆H₄−CH₃の環式ケタールが示されてい
るが、Ｙが不飽和鎖で７員環を作るケタールは全
く例示されていない。

式（）のケタール類は二重結合の存在で反応
性が大であり、また環構成員の数が少ないケター
ルではエステルへの転位の際環拡大による副生物
を生じるが７員環であるめ環拡大による副生物の
生成がなく、高度の反応性と選択性でエステル転
位を示すことが見出された。

一般式（）のケタール類は、常法に従い一般
式（）のケトン Ar−CO−CHX−Ｒ（）（ここにＸはハロゲン、ArおよびＲは前述の通
り）を一般式（）のジオール HO−CH₂−Ｃ（R₁）＝Ｃ（R₂）−CH₂OH （）で、適当な触媒の存在下に処理することにより製
造せられる。

一般式（）のＸがハロゲンであるケタールの
製造に適した方法では、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸（ジヤーナルオブオルガニツクケミス
トリー21、1366（1956）；同誌22、662（1957）；シ
ンセシス 23（1974））、活性モントモリロナイト
（ビユレ、ソシエ、キム、フランス、2558
（1975）；BF₃エーテレート（ビユレ、ソシエ、キ
ム、フランス、1763（1975））およびクエン酸（米
国特許第3936398号）如き酸触媒を用いる。最後
に述べた方法の一改良法ではクエン酸を重合抑制
剤として作用するハイドロキノンの存在下で用い
るものである（ビユレ、ソシエ、キム、フラン
ス、1973（1975）。

反応の途中に生成する水はベンゼン、トルエ
ン、シクロヘキサン等適当な溶媒を用い共沸で除
去せられるか、あるいは無水CuSO₄、トリアルキ
ルオルトホルメート、分子飾等の脱水剤により
（シンセシス 501、（1981）除去せられる。

ケタール合成の他の公知方法はトランスケター
ル化、すなわちケトンとジオールのケタール例え
ば２，２−ジメトキシプロパンと酸触媒の存在下
の反応（ジヤーナルオブオルガニツクケミ
ストリー 25、521（1960））およびジオールと適
当なエノールエーテルの酸触媒の存在下の反応
（ビユレ、ソシエ、ケミ、フランス、264（1979）
である。

一般式（）のＸがOHであるケタール製造の
好ましい方法はケトン（）とジオール（）の
アルコレートの反応で、過剰のジオール（）を
溶媒として用いることができる。アルコレートは
ジオール（）とアルカリ金属あるいはその誘導
体例えばハイドライド、アルキル誘導体例えばブ
チルリチウムの反応でその場で生成せしめること
ができる。かくして得られるα−ヒドロキシ−ア
ルキルアリールケタールは次にメシルハライドあ
るいはトシルハライドと反応せしめられ、一般式
（）のＸがOSO₂CH₃あるいはOSO₂−C₆H₄−
CH₃のケタールに導かれる。

一般式（）のケタールは容易に式（）（式中Ar、Ｒ、R₁、R₂およびＸは夫々前述の通
り）で表わされるエステルに変えるべき転位せしめら
れる。

この転位は公知方法（欧州特許出願公開第
34871号および第48136号）に従い実施せられる。
Ｘがハロゲンであるケタール（）の特に好まし
い転位方法は欧州特許出願公開第101124号（本願
と同日付に係る特許願(2)、発明の名称α−アリー
ルアルカン酸の製造方法）に記載されており、こ
の方法はケタール（）を中性あるいは弱アルカ
リ条件下に、極性プロトン性溶媒の存在下に反応
させ、次に同じ反応媒体中、得られたエステル
（）を加水分解して、式（）（ArおよびＲは前述の通り）の対応する。

α−アリールアルカン酸に導く方法である。

一般式（）の酸は抗炎症性、鎮痛作用、解熱
作用をもつため医薬として有用でそれらの例とし
てはアクロフエナク、ベノキサプロフエン、カロ
プロフエン、ジクロフエナク、フエンクロフエナ
ク、フエノプロフエン、フエンチアザク、フルル
ビプロフエン、インドプロフエン、イブプロフエ
ン、イソプロフエン、ケトプロフエン、ナプロキ
セン、ピロプロフエン、スプロフエン、トルメチ
ン、クセンブチン等が包含される。

本発明方法によれば式（）と（）の化合物
の反応で広範なα−置換アルキルアリールケター
ル（）が製造せられ、それらはエステル（）
に導かれたあと、医薬として有用な化合物（）
へと変換されうる道をひらくものである。本発明
者らは下記化合物が有用であると考えている。

Arは(a)ハロゲン、１〜6Cアルキル、１〜4Cア
ルコキシ、２〜4Cアルケニルオキシ、フエニル、
フエノキシ、ジクロロフエノキシ、ジクロロアニ
リノ、ベンゾイル、インドリニル、ジヒドロピロ
リル、テノイルから選ばれる１コあるいは２コの
置換基で置換されたフエニル環、(b)ハロゲンおよ
び１〜4Cアルコキシから選ばれる１コあるいは
２コの置換基で置換されたナフチル環、(c)１〜
4Cアルキルおよびアルキル（１〜4C）フエニル
から選ばれる１コあるいは２コの基で置換された
ピロリル環、(d)クロロカルバゾリル、(e)クロロフ
エニル基で置換されたベンゾキサゾリル、(f)フエ
ニルおよびクロロフエニルから選ばれる１コある
いは２コの基で置換されたチアゾリルおよび(g)チ
エニルから選ばれる芳香族環であり、ＲはＨあるいはメチルであり、Ｘは臭素、塩素、OH、OSO₂CH₃あるいは
OSO₂C₆H₄−CH₃であり、Ｙは−CH₂−Ｃ（R₁）＝Ｃ（R₂）−CH₂− （R₁およびR₂は水素あるいはメチル）である。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１２−（4′−メトキシフエニル）−２−ブロモエチ
ル−４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキシエピ
ン１−（4′メトキシフエニル）−２−ブロモ−１−
エタノン（ジヤーナルオブオルガニツクケ
ミカルソサイエテイ 68、868（1946））（6.90
ｇ：30ミリモル）、シス−２−ブテン−１，４−
ジオール（90ml）、クエン酸（0.60ｇ；2.9ミリモ
ル）およびハイドロキノン（0.30ｇ：2.7ミリモ
ル）を減圧下（（0.15mm Hg）70℃で12時間反応
させ、その間120mlの液を徐々に留去させ、時々
シス−２−ブテン−１，４−ジオール（120ml）
で置換させた。反応混合物を冷却しナトリウムメ
トキシド（0.20ｇ）を加えた。反応混合物を重炭
酸ナトリウムの10％水溶液（300ml）中に注入し、
エチルエーテルで抽出（90mlづつで３回）した。
エーテル抽出液を合わせ、水洗し（75mlづつで４
回）無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発さ
せた。

残渣（4.80ｇ）をシリカゲルカラム（70〜230
メツシユ；溶離液ヘキサン／エチルエーテル
９：１）でクロマトグラフ処理し、題記化合物
（4.25ｇ；m.p.59〜60℃メタノールから）を得た。¹ H NMR（200MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）；3.70（ｓ、2H）；3.82（ｓ、3H）；4.26
（ABq＝28 4H、Ｊ＝15Hz）；5.68（ｔ、2H、Ｊ
＝１、65Hz）；6.87−7.54（AA′BB′、4H）¹³ C NMR（CDCl₃−TMS）デルタ（ppm）；
36.09；55.22；62.80；102.93；113.21；128.37、
129.48、129.13、159.65（Ar） 1R＝Ｃ＝０ストレツチングなし蒸留液（120ml）に水（150ml）を加え、この溶
液をクロロホルムで抽出（60mlづつ２回）した。
抽出液を合わせ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空蒸発させ未反応１−（4′−メトキシフエ
ニル）−２−ブロモ−１−エタノンからなる残渣
（3.50ｇ；転換率65％）を得た。題記化合物のブ
ロモケトン（反応したもの）に対する収率は85％
であつた。

同様方法で下記化合物が夫々作られた。

２−（1′−ブロモエチル）−２−（4′−イソブチ
ルフエニル）−４，７−ジヒドロ−１，３−ジ
オキシエピン¹ H NMR（60MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）；0.91（ｄ、6H、Ｊ＝６Hz）；1.52（ｄ、
3H、Ｊ＝７Hz）；1.96（ｍ、1H）；2.50（ｄ、
2H、Ｊ＝６Hz）；4.24（ｍ、4H）；4.60（ｑ、
1H、Ｊ＝７Hz；5.56（ｔ、2H、Ｊ＝１、65
Hz）；6.95〜7.50（AA′BB′、4H）1.R.＝Ｃ＝０
ストレツチングなし２−（1′−ブロモエチル）−２−（4′−メトキシ
フエニル）−４，７−ジヒドロ−１，３−ジオ
キシエピン¹ H NMR（60MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）：1.53（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）、３，83
（ｓ、3H）；4.26（ｍ、Ｊ＝１、66Hz）；4.70（ｑ、
1H、Ｊ＝７Hz）；5.73（ｔ、2H、Ｊ＝1.5Hz）；
6.68〜7.73（AA′BB′、4H） 1.R.＝Ｃ＝０ストレツチングなし２−（1′−ブロモエチル）−２−（6′−メトキシ
−2′−ナフチル）−４，７−１ジヒドロ−１，
３−ジオキシエピン m.p.111〜113℃（メタノールから）¹ H NMR（200MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）：1.56（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）；3.93（ｓ、
3H）；4.30（ｍ、4H）；4.70（ｑ、1H、Ｊ＝７
Hz）；5.66（ｍ、2H）；7.12〜8.00（ｍ、6H）¹³ C NMR（CDCl−TMS）デルタ（ppm）；
21.65（CH₃）；50.77（CH−Br）；55.35（CH₃−０
−）；63.08、63.33（−CH₂−）；105.01（−０−
Ｃ−０−）；105.51（−CH＝）；118.86、125.72、
126.65、128.27、128.86、129.36、130.10、
131.65、134.49、158.18（芳香族） 1.R.＝Ｃ＝０ストレツチングなし実施例２２−（6′−メトキシ−2′−ナフチル）−２−（1′−
ヒドロキシエチル）−４，７−ジヒドロ−１，
３−ジオキシエピン金属ナトリウム（0.23ｇ；10ミリモル）を窒素
気流下室温でシス−２−ブテン−１，４−ジオー
ル（15ml）に加え、混合物をナトリウムが完全に
とけるまで撹拌した。

得られた溶液に、２−ブロモ−１−（6′−メト
キシ−2′−ナフチル）−プロパン−１−オン（ピ
ユレ、ソサイ、キム、フランス 1962、90）
（1.46ｇ；５ミリモル）を加えた。

反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に重炭酸
ナトリウムの10％水溶液に注入し、エチルエーテ
ルで抽出した（50mlづつで２回）。エーテル抽出
液を合わせ、水性になるまで水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。残渣
（1.56ｇ）をシリカゲルカラム（70〜230メツシ
ユ；溶離液エチルエーテル）でクロマトグラフ
し、題記化合物を得た。（0.40ｇ、収率26％）、m.
p.96〜98℃（エタノールから）¹ H NMR（200MHz）CDCl₃−TMSデルタ
（ppm） 1.50（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）；2.64（ｓ、1H）；
3.93（ｓ、3H）；4.30（ｍ、5H）；5.69（ブロード
ピーク、2H）；7.12〜7.97（ｍ、6H）1.R.C＝
０ストレツチングなし０−Ｈストレツチングなし同様方法で下記化合物を得た。

２−（4′−イソブチルフエニル）−２−（1′−ヒ
ドロキシエチル）−４，７−ジヒドロ−１，３
−ジオキシエピン¹ H−NMR（60MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）；0.95（ｍ、2H）；1.85（ｍ、1H）；2.5
（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；4.3（ｍ、5H）；5.7（ブロ
ードピーク、2H）；7.0〜7.6（ｍ、4H） 1.R.＝Ｃ＝０ストレツチングなし実施例３２−（6′−メトキシ−2′−ナフチル）−２−〔1′−
（4″−メチルフエニル）−スルホニルオキシエチ
ル〕−４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキシエ
ピンｐ−トルエンスルホニルクロライド（1.26；
6.6ミリモル）を室温で、２−（6′−メトキシ−
2′−ナフチル）−２−（1′−ヒドロキシエチル）−
４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキシエピン
（1.80ｇ、６ミリモル）のピリジン（５ml）溶液
に窒素気流下に加えた。

反応混合物を50℃に４時間加熱し、次に冷却
し、水（50ml）に注入し、エチルエーテルで抽出
（25mlづつで３回）した。

抽出液を合わせ、中性まで水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、窒素下に蒸発させ粗生成物
（2.20ｇ、収率81％）を得た。

シリカゲルカラム（70〜230メツシユ；溶離液
エチルエーテル）でクロマトグラフに処し、次に
エタノールから結晶化させ、m.p.124〜126℃の分
析純度の精製物を得た。

同様方法で下記化合物を得た。

２−（4′−イソブチルフエニル）−２−〔1′−
（4″−メチルフエニル）スルホニルオキシエチル〕
−４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキシエピン¹ H−NMR（60MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）；0.90（ｄ、6H、Ｊ＝７Hz）；1.5（ｄ、
3H、Ｊ＝７Hz）；1.80（ｍ、1H）；2.43（ｓ、
3H）；4.20（ｍ、4H）；5.10（ｑ、1H、Ｊ＝７
Hz）、5.60（ブロードピーク、2H）；7.1〜8.0
（ｍ、8H） 1.R.−OHストレツチングなし２−（6′−メトキシ−2′−ナフチル）−２−（1′−
メチルスルホニルオキシエチル）−４，７−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキシエピン¹ H−NMR（60MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）；1.30（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）；3.15（ｓ、
3H）；3.95（ｓ、3H）；4.35（ｍ、4H）；5.25（ｑ、
1H、Ｊ＝７Hz）；5.7（ブロードピーク、
2H）；7.1〜8.1（ｍ、6H） 1.R.−OHストレツチングなし２−（4′−イソブチルフエニル）−２−（1′−メ
チルスルホニルオキシエチル−４，７−ジヒド
ロ−１，３−ジオキシエピン¹ H−NMR（60MHz）（CDCl₃−TMS）デルタ
（ppm）；0.9（ｄ、6H、Ｊ＝７Hz）；1.25（２、
3H、Ｊ＝７Hz）；1.8（ｍ、1H）；2.5（ｄ、2H、
Ｊ＝７Hz）；3.1（ｓ、3H）；4.3（ｍ、4H）；5.15
（ｑ、1H、Ｊ＝７Hz）；5.7（ブロードピーク、
2H）；7.1〜7.6（AA′BB′、4H） 1.R.−OHストレツチングなし実施例４２−（6′−メトキシ−2′−ナフチル）−２−（1′
−
メチルスルホニルオキシエチル）−４，７−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキシエピン（1.13ｇ；３ミリ
モル）、エチレングリコール（10ml）および酢酸
カリウム（0.50ｇ；５ミリモル）の混合物を130
℃に1.5時間加熱した。反応混合物を次に水（50
ml）に注入し、エチレエーテルで抽出（35mlづつ
３回）した。エーテル抽出液を合わせ、水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下に溶媒を除
き、残渣NaOHのメタノール（15ml）30％溶液
（５ml）にとかした。反応混合物を12時間還流さ
せ、水で稀釈しエチルエーテルで抽出（35mlづつ
３回）した。抽出液を中性まで水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空蒸発させて２−（6′−メ
トキシ−2′−ナフチル）−プロピオン酸からなる
固体残渣を得た。（0.57ｇ、収率82％）m.p.154〜
156℃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Arは(a)１〜6Cアルキルおよび１〜4Cアル
コキシからなる群より選ばれる置換基で置換され
たフエニル環、(b)１〜4Cアルコキシ基で置換さ
れたナフチル環から選ばれる芳香族環であり：Ｘ
はハロゲン、OH、OSO₂−CH₃、OSO₂−C₆H₄−
CH₃；ＲはＨあるいは炭素数１〜３のアルキル；
Ｙは−CH₂−Ｃ（R₁）＝Ｃ（R₂）−CH₂−で、R₁お
よびR₂はＨあるいはCH₃を表す）で表される化合物。２一般式（） Ar−CO−CHX−Ｒ（）（式中Ｘはハロゲン；ArおよびＲは後述の通り）
で表されるケトンを触媒の存在下、一般式（）
で表されるジオール HO−CH₂−Ｃ（R₁）＝Ｃ（R₂）−CH₂−OH （）（式中R₁およびR₂はＨあるいはCH₃）と反応せしめることを特徴とする、一般式（）（式中Arは(a)１〜6Cアルキルおよび１〜4Cアル
コキシからなる群より選ばれる置換基で置換され
たフエニル環、(b)１〜4Cアルコキシ基で置換さ
れたナフチル環から選ばれる芳香族環であり；Ｘ
はハロゲン、OH、OSO₂−CH₃、OSO₂−C₆H₄−
CH₃；ＲはＨあるいは炭素数１〜３のアルキル；
Ｙは−CH₂−Ｃ（R₁）＝Ｃ（R₂）−CH₂−で、R₁お
よびR₂はＨあるいはCH₃）で表される化合物の製造方法。３酸性触媒を用い、一般式（）Ar、Ｙおよ
びＲが前述の通りでＸがハロゲンの化合物を得る
特許請求の範囲第２項記載の方法。４塩基性触媒を用い、一般式（）のAr、Ｒ
およびＹが前述の通りで、ＸがOHである化合物
を得、次いでメシルあるいはトシル反応性誘導体
と反応させ、一般式（）でＸがOSO₂CH₃ある
いはOSO₂−C₆H₄−CH₃の化合物を得る特許請求
の範囲第２項記載の方法。