JPS60208942A - 光学活性α−アリ−ルアルカン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性α−アリールアルカン酸の合成方法
に関し、さらに詳細に本発明は、極性媒体の中性あるい
は軽度にアルカリ性条件の下に適当なケタールを転位さ
せ、それから転位によって得られるエステルを加水分解
させること罠よるこの捌の酸の製造方法に関する。

多数のα−アリールアルカン酸は、それらの薬剤特性（
防炎剤、鎮痛剤）のために公知である。

これらのうち、イｆ　ｆ　ｏ　フェン（Ｉｂｕｐｒｏｆ
ｅｎ　）として公知の２−（４−イソブチルフェニル）
−ゾロピオン酸、フェノプロフェン（Ｆｅｎｏｐｒｏｆ
ｅｎ）として公知の２−（３−フェノキシフェニル）−
ゾロピオン酸、フルールビグロフェン（Ｆｌｕｒｂｌ−
ｐｒｏｆｅｎ　）として公知の２−（２−フルオロ−４
−ピフェニル）−ゾロピオン酸、スグロフェン（５ｕｐ
ｒｏｆｅｎ　）として公知の２−［４−（２−チェニル
カルゲニル）−フェニルシーノロピオン酸、生異性体が
ナゾロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ　）として公知である
２−（６−メドキシー２−ナフチル）−ゾロピオン酸お
よびなお他のものを挙げることができる。

他の群のα−アリールアルカン酸は、ビレトロイド殺虫
剤の製法に対する中間体として有用であシ、これらのう
ちに２−（４−クロロフェニル）−３−メチル酪酸、お
よび２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−メ
チル（−６酸がある。

多くのＣχ−アリールアルカン酸は、少なくとも１つの
非対称中心、この場合ではカルメキシル基に関してαの
位置の炭素原子をもち、従ってそれらの酸が立体異性体
の形状になって存在する。しばしば、２つの異性体の一
方に対し明確に高い生物学的活性が会合される。

特に明瞭な例は、止異性体（ナゾロキセン）が４異性体
およびラセミ混合物よシも明確に高い薬剤特性すもつ２
−（６−メドキシー２−ナフチル）−ゾロピオン酸によ
って示される。

このため、大体において純粋形状の所望光学異性体の生
成をもたらす立体選択方法を利用できることが有利であ
る。

１９８１年１２月１日付で出願された米国特許出願第３
２９６７２号の優先権を請求するシンテックスのヨーロ
ッパ特許出願第８１９９３号では、式（式中、Ａｒ＝ア
リール、Ｒ７＝アルキルあるいはシクロアルキル、およ
び２が残余基あるいは残余基へ転化できる基を表す）の
光学活性ケトンをつくるため立体選択方法が開示される
。

好ましい残余基は、ノーロダン原子、あるいは式％式％ （式中、Ｒ２＝アルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルクニルあるいはアリールアルキル）の基である。

式囚のケトンの製法は、光学活性アシルノ・リドロアリ
ールマグネシウムノ・リドのような有機金属化合を反応
させることによって、あるいは同様な方法によって行な
われる。

ヨーロッ・４特許山軸第８１９９３号で報告されるとこ
ろによれば、そのとき式（勾の光学活性ケトンは、式 （式中、Ａｒ　−Ｒ４および２が上で報告された意味を
もち、Ｒ５およびＲ６がアルキル、アリール、アリール
アルキル、あるいは−緒にｃ２−０８アルキレンである
）の光学活性ケタールへ転化される。

ヨーロク・４特訂出願！８１９９３号で報告されるもの
から、ケトン（Ａ）からケタール（Ｂ）の製法がケトン
からケタールをつくる伝統的方法（例えばこの出願の明
細書２９頁２０行から参照）によって行なわれることが
判明する。

その結果式（Ｂ）の光学活性ケタールは、転位によって
式 ％式％（） （式中、ＡｒおよびＲ１が上述の意味をもつ。）の光学
活性α−アリールアルカン酸（あるいはそれらのエステ
ル、オルトエステル、あるいはアミド誘導体）へ転位さ
れる。

上述のヨーロッ・！特許出願の明細書から明らかなよう
に、その転位段階は、米国の優先権出願の出願臼（１９
８１年１２月１１日）に対する公知方法の１つによって
行なわれる。

実際上、２９頁２４行以降で、光学活性ケタールの２が
ハロダンである場合、その転位は、１９８１年９月２日
付で刊行されたヨーロッ・ぞ特許出願第３４８７１号で
開示されたものに従って行なわれるように報告される。

２がハロゲンである場合、異なる方法は、１９８０年９
月２４日付で刊行された英国特許第２０４２５４３号で
開示されている方法である（ヨーロッ・母特許出願第８
１９９３号３０頁２８行以降参照）。

２が式Ｒ２−８ｏ　２−０−の残余基であるならば、そ
の転位は、ヨーロッパ特許出願第８１９９３号の３頁３
０〜３４行で引用されるテトラヘドロンレター左２（４
３）、４３０５〜８、（１９８１）の論文で説明される
φ件、同様あるいは類似の条件の下に行なわれる。

α−アリールアルカン酸へのケタールの転位に対する前
述の公知の方法は、それらが光学活性ケタールの転位置
に対し特異的に言及されないけれども、４′ｆＪＡ化さ
れない異性のケタールから出発する反応を記述している
。

ヨーロッ・臂特許出願第８１９９３号の明細書から、上
述の引例で記述される公知の方法は、式（Ｂ）の光学活
性ケタール（あるいはヨーロッ・や特許出願第８１９９
３号に記述される別の類似のケタール）の転位に対して
変更なく移ることができる仁とが判明する。

１９８２年１２月２２日付で刊行された相極化学研究セ
ンタのヨーロッパ特許出ｌｉＪ第６７６９８号は、６１
ｊ述の式（Ａ）に実際上類似する式の光学活性ケトンの
製造方法を開示しかつ特許粕求し、また上記で報告され
た式（Ｂ〕（この場合しかし２がスルホニルオキシ基の
みである）Ｋ類似の式のケタールへどのように１−で変
換し、次いでα−アリールアルカン酸へ転位できるかを
示している。

１９８２年８月６日付で出願された描出願人の先行する
イタリア特許出願第２２７６０Ａ７８２号では、中性あ
るいは軽度にアルカリ性媒体で、また極性プロトン性媒
体（たとえば、水、アルコール、ポルムアミド、アセト
アミド等）の存在下（α−ハロアルキル）−アリール−
ケタ−ルの転位にょるアーアリールアルカン酸の製造方
法が開示されている。

この反応は、ジメチルホルムアミド、ツメチルホキシト
、トルエン、アセトン等のような不活性稀釈剤の存在下
任意に行なうことができる。

１９８３年３月７日付出願された描出願人の別のイタリ
ア特許出願第１９９３０Ａ／８３号では、描出願人は、
転位によってα−アリールアルカン酸を生成するため有
用な新規ケタールをし；〕示した。

イタリア特許出願第２２７６０Ａ／８２号で開示される
方法は、上述の他の転位方法以上に重要な長所をもって
いる。　′ この種の長所のうちの主要なものは、反応が触媒として
リュイス酸の存在を必要としない（ヨーロッ・ぞ特許第
３４８７１号による）という事実、および実際上主要り
ュイス酸が重金属ノ・リドであり、またこれらのハリド
の薬剤に使用しようとする生成物に相溶性がなく、また
出発生成物カー・・ロケタールでｉｂ、従ってスルホニ
ルオキシ−ケタールをつくる必要がない（テトラヘドロ
ンレターで刊行された論文ちるいはヨーロツ・臂特許出
願第（ｉ７６９８号による）という事実に要約される。

本発明の対象は、有極プロトン性媒体の存在下中性ある
いは軽度にアルカリ性条件において（α−ハロアルキル
）−アリール−ケタールを転位し、転位反応によって得
られるエステルを加水分解させることから成る、光学活
性α−アリールアルカン酸の製造方法であることが判明
して〜・る。

本発明の対象であるこの方法は、ジーロツ！母特許出願
第３４８７１号でｌ３ｉｉ示さ−ｈる方法Ｖこ較べて、
イタリア特許出蕗１第２２７６０Ａ／８２　と同じ長Ｄ
ｉをもち、それらの長所のうちで主要なものは、転移触
媒として重金属塩を使用しないという革実にある。

ヨーロッパ特許出願第８１９９３号（その転位に対しヨ
ーロッ・臂特許出願第３４７８１号で開示されるような
条件を使用する）で開示される方法に比較する場合、本
発明による方法は、転位１！ｃｌ！媒として重金属塩の
使用を必要としない長所があり、またこの場合では重金
属の使は、ヨーロツ・ぐ特許出願第８１９９３号の方法
が、直接薬剤使用に対して光学活性α−アリールアルカ
ン酸を直接供給する点においてなおさらよシ悪い要因で
ある。

その上、驚いたことに、本発明の対象とされるこの方法
は、ヨーロツノ’？特許出願第８１９９３号で開示され
るものＫより同じ出発生成物を転位することによって、
および正確にはヨーロツ・ｆ特許出願第３４８７１号に
よって開示される条件のもとに操作することによって得
られるα−アリールアルカン酸よりも大きい光学純度の
α−アリールアルカ／酸を提供する。

本発明の対象とされる方法の特注面の代表的１１稲要は
、下記の反応式 ％式％（） （式中、 Ａｒ’が（ａ）ノ・ロダン原子から選択される１つめる
いは２つの置換基で置換されるフェニル、Ｃ，−ｅ６ア
ルキルー　Ｃｌ−０４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニ
ルオキシ、フェニル、フェノキシ、シクロローフエノキ
シ、ジクロロアニリノ、ジフルオロメトキシ、Ｒンゾイ
ル、インドリル、ノヒドログロビル、チェニルから成る
芳香族基；　ｔｂ）　ノ・ロダン原子の間で選択される
１つあるいは２つの置換基で置換されるナフチルおよび
Ｃ，−Ｃ４アルコキシｅ　（ｅ）　Ｃｌ−Ｃ４アルキル
およびｃ、−ｃ４アルキルフェニルの間で選択される１
つあるいは２つのｆ換基で置換されるピロリル：（ｄ）
クロロカル／９ゾリル：　（ｅ）りミロフェニル−ベン
ゾキサゾリル：（ｆ）フェニルあるいはクロロフェニル
で１ｎ挟されるチアゾリル、および優〕ナエニルからＭ
　６芳湿族基な表し； Ｒ′お上びＲ”　６″−１お互いに対し等しくあるいは
異なル、直鎖めるいは分枝鎖Ｃ１−Ｃ１２アルキルある
いは直鎖あるいは分枝鎖Ｃ２−０１２アルケニルを表し
；あるいは Ｒ′およびＲ“が−緒に飽和あるいは不飽和、直鎖あル
イは分４ｊＥｆｎＣ２−Ｃ１２アルキレンを表わし、そ
のため酸素原子およびそれらの酸素原子を結合す縦１原
子で５ないし７原子の環を生成させるようにし： Ｒが直鎖あるいは分枝鎖Ｃ，−Ｃ６アルキル、める−・
ハｃ、−ｃ、シクロアルキルを表し； Ｘが塩素、臭素あるいは沃素原子を表し；星印（＊）が
非対称炭素原子を示し； −ｃｏ−ｙ基が加水分解によってカルゲキシル基を供給
する基を表わす）によって示される。

好ましくは、−ｃｏ−ｙ基が式−ｃｏ−ｙ’のエステル
基を表し、ここにＹ′は、Ｒ′およびＲ“がアルキルの
場合、一般にアルキルであシ、あるいはＲ′およびＲ“
が−緒に飽和あるいは不飽和アルキレンの場合、置換ア
ルキルあるいはアルケニルであり；特定の置換基Ｙ′が
反応媒体に左右される。

上で報告した置換基の特異な意味は、 Ａｒ’に対し４−インブチルフェニル、４−クロロフェ
ニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、６−メドキ
シー２−ナフチル； Ｒ′およびＲ“に対し独立してメチルあるいはエチル；
Ｒ′およびＲ“に対し一緒に基−ＣＨ２−ＣＨ２−１−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２
−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−： Ｘに対し塩素あるいは臭素； ＲＩｃ　対しメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル；から成る。

本発明の特異な実施例では、本発明は、式（式中、Ｒ′
、Ｒ“およびＸが前取て述べた意味および特に上で報告
した特異な意味をもつ）の化合物から出発し、上述の反
応（１）および（２）に従って、ナゾロキセンとして公
知の２−（６メトキシー２−ナフチル）−ゾロピオン酸
のｄｉ性体の製法から成る。

本発明の対象とされる方法の出発生成物、および正確に
言えば式（１）の光学活性ケタールは、自体公知の方法
に従って、また特に光学活性ケトンのケタール化の慣用
技術によってつくられる。ケタール化の選択された型式
に従って、初期の光学活性ケトンに関して、その配位、
配位の逆転を保存させることができる。

式（１）のケタールの製法に対して必要な光学活性ケト
ンは、ヨーロッパ特許出願第６７６９８号で開示される
ように、フリーデルクラフト反応、あるいはヨークツ／
４′特許出Ｂ第８１９９３号で開示されるように、グリ
ニヤール等の反応によってつくることができる。

言うまでもなく、本発明は、光学活性ケタールが前取て
要約して述べたようにつくられる場合に対して限定しよ
うとするものでなく、これらのケタールがつくられる方
法から独立してフし学活性（α−ハロアルキル）−アリ
ール−ケタールを転位させることから成っている。

あらかじめ述べたように、本発明の対象である方法は、
転位段階、および引続いて行なわれる加水分解段階によ
って構成される。

光学活性（α−ハロアルキル）−アリール−ケタールの
転位は、極性プロトン性媒体の存在下、中性あるいは軽
度にアルカリ性条件で行なわれるＯ中性あるいは軽朋に
アルカリ性条件は、有機あるいは無困弱塩基４）るいは
緩衝剤を使用して得られる。

有用な弱塩基の例は、脂肪族あるいは芳香族第三アミン
、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酢酸カリウム等
のように弱酸のアルカリあるいはアルカリ土類塩である
。

この反応が起る極性プロトン性媒体は、水、アルコール
およびグリコールあるいはそれらの混合物である。

アルコールの特異例として、メタノール、エタノール、
ブタノール、イソブタノール、第二ブタノール、２−デ
カノール、アリールアルコール。

および更に一般に第一、第二あるいは第三Ｃ１−Ｃ１２
アルコールを挙けることができる。

同様にグリコールの特異例は、エチレングリコール、１
，２ゾロＩ臂ンゾオール、１．３−グロｐＪ？ンジオー
ル、２，２−ツメチル−１，３−グロ・臂ンーゾオール
、１．１０−デカンジオール、シス−２−ブテン−１，
４−ジオール、および一般に直鎖あるいは分枝鎖Ｃ２”
”１２ジオールから成る。

一般に、よシ親油性媒体（長鎖アルコールあるいはジオ
ール）は、低極性ケタールを溶解する目的に対して選択
される。この反応は、普通８０°ないし２００１：の範
囲内から成る温度で行なわれる。

この反応時間は、出発ケタールの反応性、媒体の極性、
および反応温度のような若干の要因に左右され、また２
、３分ないし約１２時間に変化してもよい。

転位段階の終末で、この反応混合物は、弐叩のこのよう
にして得られる化合物な単離するための慣用の技術に従
って処理される。

それからその加水分解段階が行なわれ、この段階も慣用
技術に従って、主として酸性触媒で行なわれておυ、従
って高い純度をもつ光学活性α−アリール°ｒルカン敢
を得る。

本発明の実施例では１本発明による方法は、反応容器へ
光学活性ケタール、中性あるいは軽度にアルカリ性ｐＨ
値を羅保に関して成る量の弱塩基あるいは緩衝剤、およ
び少なくとも部分的にケタール溶解するに十分なような
量の極性ゾロトン性物質を導入することによって行なわ
れる。次に反応混合物は、８０°ないし２００℃の温度
に対して攪拌しながら加熱され、この反応の推移が慣用
の技術（ＧＬＣ，ＴＬＣあるいはＩＲ分光分析法）によ
って追縦される。転位反応の終末で、反応混合物は。

水へ注がれるかあるいは（資）釈され、反応生成物（式
〔ｌｌ）の化合物）が適当な１機溶媒で抽出され、単離
される。

それから式（Ｉｌ）の化合物の加水分解が慣用の技術に
従って、しかし好ましくは酸性触媒作用によって行なわ
れる。これと異なシ、エステルの加水分解は、転位反応
から生ずる混合物に対する水性鉱酸の添加によってエス
テルを単離せずに行なってもよい。

本発明を一層明瞭に例示するため下記に実施例を示す。

第１例 （Ｓ）２−ブロモー１．１−ソメトキシー１−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）−ゾロノ！ン（３，３９、！ｉ
ｌ；１０ｍｍｏｔ）（ヨーｏツバ％許出願ｌＮ１１９９
３号の５５頁、第２例で記述されるようにつくられる）
、酢酸カリウム（１，２ｇ：１２ｍｍｏｌ　）、１．２
−エチレングリコールＣ４０ｍ１）の混合物が１２５℃
の温度で８時曲撹拌される。

２５℃へ冷却した後、この混合物がジエチルエーテルで
稀釈され、かりｐ過される。それから有機溶液が水で洗
浄されかつ無水硫酸ナトリウムで乾燥される。

溶媒が減圧上蒸発によりて除去され、残留物がジメトキ
シエタン（３０ｍＪ）およびＩＯＮ塩酸　。

（３（ｕｎで稀釈される。

混合物が５０℃で２４時ｎｔｔ維持され、次に水で稀釈
されかつジエチルエーテルで抽出される。

結合有機相が水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥
される。

減圧上溶媒の蒸発後、（Ｓ）−２−（６−メドキシー２
−ナフチル）−ゾロピオン酸（旦異性体）が得られ、出
発生成物の純度を反映する光学純度を備える。収率８２
チ；融点１５５〜１５６℃。

第２例 （＋）（Ｓ）　２−（１’−ブロモエチル）−２−（６
′−メトキシ−２′−ナフチル）−１，３−ジオキソラ
ン（２，６８９；　０．００８ｍｏｌ　）　、燐酸二ナ
トリウム（１，３６ｌ　：　０．００９５ｍｏｌ　）　
、燐酸−カリウム（１，４４ｆ／：０．０１ｍｏｌ　）
およびエチレングリコール（４０Ｍ）の混合物が１２５
℃に対し１６時間加熱される。

第１例の手１胆に従って、（＋）（Ｓ）　２−　（６−
メドキシー２−ナフチル）−ゾロピオン酸が得られる。

収率６２，５％；融点１５５°〜１５６℃。

第３例 （＋）（Ｓ）　２−　（１’−ブロモエチル）−２−（
６’−メトキシ−２′−ナフチル）　−１，３−ジオキ
ソラン（１３，４８，９：　０．０４２　ｍｏｌ　）　
、重炭酸カリウム（６Ｎ　：０．０６ｍｏｌ　）および
レンゲリコール（２００ｍ１．）ノ混合物が１２５℃に
対し１８時間加熱される。

第１例の手順を追縦することによって（＋）（Ｓ）２−
（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸（６，
９１１：　０．０３ｍｏｌ　）が得られる。収率７１．
５％；融点１５５〜１５６℃。

第　４　例 （十）（Ｓ）　２−　（ｔ’−ブロモエチル）−２−（
６′−メトキシ−２′−ナフチル）　−１，３−ジオキ
サン（３，５１，９；０．０１ｍｏｌ　）、酢酸カリウ
。

（１，２ｆｌ　：　０．０１２ｍｏｌ　）および１．３
−ｆｏ□’？ンＪオール（５０＋＋７りの混合物が１２
５℃に対し８時間加熱される。

第１例の手１１ｉｆｉを追縦することによって（＋）（
Ｓ）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−グロピオ
’ｅ　（２，２５Ｊｉ’　：　０．００９８ｍｏｌ　）
が（ぢられる。

収率９８饅；融点１５５〜１５６℃。

手続補正書 昭和６０年４月２６１１ １、　＃件の表示 特願昭６０−３６２６０号 ２、　発明の名称 光学活性α−アリールアルカン酸の製造方法３、　補正
をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ザンポン・ニス、ピー、エイ。

４、代理人 住所　東京都港区虎）門五丁目１３番１号虎ノ門４０森
ビル明細書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、極性プロトン性媒体の存在下、中性あるいは軽度に
   アルカリ性保件で対応する光学活性（α−ハロアルキル
   ）−アリール−ケタールの転位反応をさせ、転位から得
   られる生成物の加水分解させることから成る。光学活性
   α−アリールアルカン酸の！！！造方決方 法、（Ｓ）２（６−メドキシー２−ナフチル）−グロビ
   オン酸（ナゾロキセン）の合成へ適用される、特許請求
   の範囲第１項に記載のα−アリールアルカン酸の製造方
   法。 ３、　出発生成物として式 （式中、ｌζ′およびＲ“が、お互いに対して等しくあ
   るいは異なり、直鎖あるいは分枝鎖Ｃ４−Ｃ１２アルキ
   ルあるいは直鎖あるいは分枝鎖Ｃ２−ＣＩ　２アルケニ
   ルを表し：あるいは Ｒ′訃よびＲ１１が一緒に飽和あるいは不飽和直鎖おる
   いは分枝鎖Ｃ２””１２アルキレンを表し、そのため酸
   素原子およびそれらの酸素原子が結合される炭素原子で
   ５ないし７原子の環を生成させるようにし； Ｘが塩素、臭素あるいは沃素原子を表す）の光学活性ケ
   タールの異性体形状を使用することを特徴とする特許請
   求の範囲第２頓に記載の（Ｓ）２−（６−メドキシー２
   −ナフチル）−ゾロピオン＠０ ４　出発生成物として式 （式中、Ｒ′およびＲ“がメチルあるいはエチルを表し
   、あるいは−緒にそれらが−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ
   ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ，）２−Ｃ
   Ｈ２−％−ＣＨ２−ＣＭ−ＣＨ−ＣＨ２−から選択され
   る基を表し：Ｘが塩素あるいは臭素原子を表す）の光学
   活性ケタールの異性体形状を使用することを特徴とする
   特許請求の範囲第２項に記載の（Ｓ）−２−（６−メド
   Φシー２−ナフチル）−ゾロピオン酸の製造方法。 ５　転位反応が８０°ないし２００℃の範囲内の温度で
   行なわれることを特徴とする特ｉ’Ｆ　請求の岬、囲第
   １項に記載の光学活性α−アリールアルカン醒の製造方
   法。 ６　反応媒体力ＪＩＦ４肪族あるいは芳香族第三アミン
   、弱酸のアルカリあるいはアルカリ土類塩、あるいは緩
   衝剤の添〃ｕによって中性あるいは軽度にアルカリ性に
   されることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   光学活性α−アリールアルカン酸の製造方法。 ７　極性ゾロトン性媒体が水、Ｃ１−Ｃ１２アルコール
   、Ｃ２−Ｃ１２グリコールあるいはそれらの混合物であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の光学
   活性α−アリールアルカンばの製造方法。