JPH05132416A - 消化管粘膜付着性マトリツクス、製剤およびコーテイング剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 製剤を消化管粘膜に付着させて消化管内の滞
留時間を長くし、薬効成分を生体により有効に利用させ
る。 【構成】 ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質と薬
効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍
に、アクリル酸系重合体などの水で粘性を生じる物質が
分散している、常温で固体のマトリックス。マトリック
スは、ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質と薬効成
分とを含むマトリックス粒子が、少なくとも粘性物質を
含有するコーティング剤でコーティングされていてもよ
い。細粒剤又は顆粒剤などの固形製剤は前記マトリック
スを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、粘膜付着性が付与さ
れ、消化管内での滞留時間が長く、持続性の高い消化管
粘膜付着性マトリックス、このマトリックスを用いた製
剤、および製剤に粘膜付着性を付与できるコーティング
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】薬効成分
の放出制御性（controlled release）製剤、特に持続性
製剤は、薬効成分の効力を持続させて投与回数を少なく
できるとともに、血中の薬効成分濃度の急激な立ち上が
りを抑制して副作用を軽減でき、血中濃度を長時間一定
に保つなどの利点がある。そこで、放出制御性製剤につ
いて、薬効成分、製剤化、製剤の形態などの面から種々
の検討がなされている。例えば、放出制御性製剤には、
薬効成分を含む核が膜によって被覆されたカプセルタイ
プ、薬効成分の放出制御層中に薬効成分が分散したマト
リックスタイプなどが知られている。これらの製剤は、
通常、錠剤、カプセル剤、あるいは顆粒剤の形態であ
る。

【０００３】一方、多くの薬効成分は、小腸で吸収され
大腸での吸収は少ない。また、経口投与により服用した
薬効成分が大腸に到達する時間は、ヒトで５〜６時間と
いわれている。

【０００４】しかしながら、経口投与の場合、放出制御
性製剤により薬効成分の放出を緻密にコントロールして
も、消化管内での滞溜時間に限りがあるため、吸収部位
で薬効成分が効率よく吸収されず、薬効成分が利用され
ないまま排泄されてしまう。また、直接作用により効果
が発現する薬効成分では、作用部位との接触時間が短い
と、前記と同様に、排出されてしまう。特に薬効成分が
難溶性である場合、その薬理活性を有効に活用できな
い。従って、従来の製剤では、さらに長時間に亘り薬効
成分を吸収させることが困難である。

【０００５】ヨーロッパ特許公開公報０３６８２４７Ａ
３号には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む常温で
固体のマトリックスに、薬効成分が分散しているマトリ
ックス剤が開示されている。また、ヨーロッパ特許公開
公報０４０６８５６Ａ２号には、ＦＧＦ組成物として、
ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた造粒物が開示さ
れている。さらに、ヨーロッパ特許公開公報０４５５３
９１号には、融点４０〜８０℃の粒状ポリグリセリン脂
肪酸エスステルと、薬物を含む粉体とを加熱・流動させ
て得られる造粒物について提案されている。

【０００６】しかし、これらの先行文献には、消化管粘
膜付着性を有する製剤については記載されていない。

【０００７】本発明の目的は、消化管粘膜に付置して、
消化管内での滞留時間を長くし、また吸収部位における
吸収を促進させて、薬効成分が生体により有効に利用さ
れる消化管粘膜付着性マトリックスを提供することにあ
る。

【０００８】本発明の他の目的は、消化管内の特定の部
位に付着し、薬効成分を生体に直接作用させることがで
きる消化管粘膜付着性マトリックスを提供することにあ
る。

【０００９】本発明のさらに他の目的は、薬効成分が難
溶性であっても、薬効成分を有効に利用できる消化管粘
膜付着性マトリックスを提供することにある。

【００１０】本発明の他の目的は、上記の如き優れた特
性を有する製剤を提供することにある。

【００１１】本発明のさらに他の目的は、消化管粘膜に
対する付着性を付与できるコーティング剤を提供するこ
とにある。

【００１２】

【発明の構成】本発明者らは、製剤中に、水で粘性を生
じる物質（以下、粘性物質という）を含有させるか、粘
性物質を含むコーティング剤で製剤をコーティングする
ことにより、薬効成分の作用時間を延長できることを見
出し、本発明を完成した。

【００１３】すなわち、本発明は、ポリグリセリン脂肪
酸エステル又は脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒
子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散している、
常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスを提供す
る。

【００１４】また、常温で固体の消化管粘膜付着性マト
リックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質と
薬効成分とを含むマトリックス粒子が、粘性物質を含有
するコーティング剤でコーティングされていてもよい。

【００１５】本発明は、前記マトリックスを含有する固
形製剤、好ましくは細粒剤又は顆粒剤である固形製剤を
提供する。

【００１６】さらに本発明は、少なくとも粘性物質を含
有するコーティング剤を提供する。このコーティング剤
は、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリ
マー、および水不溶性ポリマーからなる群から選択され
た少なくとも１つの成分を含有していてもよい。

【００１７】なお、本明細書において、粘性物質により
消化管粘膜付着性が発現する限り、マトリックスに、粘
性物質を含まない被膜、例えば、腸溶性被膜、胃溶性被
膜などの被覆が施されている場合であっても、「消化管
粘膜付着性」を有するという。「表層近傍」とは、表面
のみならず、前記のような被膜を含む表層の近傍をも意
味する。

【００１８】また、「コーティング」とは、コーティン
グ剤により、マトリックス粒子表面全体が均一に被覆さ
れている場合に限らず、粒子表面が部分的に被覆されて
いる場合も含む意味に用いる。

【００１９】さらに、マトリックスやポリグリセリン脂
肪酸エステルなどが混合物である場合、明瞭な融点を示
さず、特定の温度で軟化する場合があるが、本明細書に
おいて、「融点」とは、このような混合物が示す軟化温
度をも含む意味に用いる。

【００２０】前記粘性物質は、水により粘性が発現し、
消化管粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤的に許容
される物質であれば特に制限されない。好ましい粘性物
質は水により膨潤ないし著しく増粘する。粘性物質とし
ては、例えば、カルボキシル基又はその塩を有するポリ
マー、セルロースエーテル、分子量２０００００以上の
ポリエチレングリコール、天然粘性物質などが挙げられ
る。これら粘性物質としては、２０℃における２％水溶
液の粘度が、３〜５００００ｃｐｓ、好ましくは１０〜
３００００ｃｐｓ、さらに好ましくは１５〜３００００
ｃｐｓを示すポリマーが好適である。但し、中和により
増粘するポリマーの場合には、２０℃における０．２％
中和液の粘度は、１００〜５０００００ｃｐｓ、好まし
くは１００〜２０００００ｃｐｓ、さらに好ましくは１
５００〜１０００００ｃｐｓを示すポリマーが望まし
い。これらの粘性物質は少なくとも一種使用される。上
記のような粘性物質を二種以上併用してもよいことは言
うまでもない。

【００２１】カルボキシル基又はその塩を有するポリマ
ーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマーとする
アクリル酸系重合体（共重合体も含む）とその塩が挙げ
られる。塩としては、ナトリウム、カリウム塩などの一
価の金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの二価
の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重合体又はそ
の塩は、カルボキシル基５８．０〜６３．０重量％を含
み、分子量２０万〜６００万、好ましくは１００万〜５
００万のポリマーが好ましい。好ましいアクリル酸系重
合体又はその塩には、アクリル酸単独重合体とその塩も
含まれる。このようなポリマーは、局外規（１９８６年
１０月）にカルボキシビニルポリマーとして記載されて
いる。前記ポリマーの具体例としては、例えば、カーボ
マー［商品名：カーボポール（以下、カーボポールと称
する） ザ ビー エフ グッドリッチ社（The B.F. G
oodrich Company）］９１０，９３４，９３４Ｐ，９４
０，９４１，１３４２（ＮＦ ＸＶＩＩ）など、ハイビ
スワコー１０３、１０４、１０５（和光純薬工業株式会
社）、ＮＯＶＥＯＮ ＡＡ１［ザ ビー エフ グッド
リッチ社（The B.F. Goodrich Company ）の商品名］、
カルシウムポリカーボフィル（ＵＳＰＸＸＩＩ）などが
挙げられる。

【００２２】セルロースエーテルとしては、例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−ナトリ
ウムと略すことがある）（日本薬局方第１１改正、以
下、日局１１という）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２２０８、２９０６［例えば、ＨＰＭＣ−６５Ｓ
Ｈ５０、ＨＰＭＣ−６５ＳＨ４０００（信越化学工業株
式会社）］、２９１０［例えば、ＴＣ−５（信越化学工
業株式会社）］（日局１０）、メチルセルロース、結晶
セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム
（例えばアビセルＲＣ）（局外規）などが挙げられる。

【００２３】天然粘性物質としては、例えば、ムチン、
カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギ
ン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガ
ム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラ
ン、ワキシースターチなどが挙げられる。

【００２４】好ましい粘性物質は、少なくとも前記アク
リル酸系重合体およびその塩を含んでいる。特に好まし
い粘性物質は、アクリル酸系重合体およびその塩であ
る。

【００２５】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグ
リセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノエステ
ル、ジエステルまたはポリエステルのいずれであっても
よい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形性を
示さず、しかも、薬効成分との相互作用が殆どないとい
う特性を有する。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルと共存する薬効成分は、殆ど失活せず、長期に亘り安
定である。

【００２６】ポリグリセリンは、「１分子中にｎ個（環
状）〜ｎ＋２個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ−１個
（直鎖・分枝状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合を有す
る多価アルコール」［“ポリグリセリンエステル”阪本
薬品工業株式会社編集、発行（１９８６年５月２日）第
１２頁］であり、例えば下記式（Ｉ）

【００２７】

【化１】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）で表
される化合物などが使用できる。ｎは、通常、２〜５
０、好ましくは２〜２０、さらに好ましくは２〜１０で
ある。なお、ポリグリセリンは、直鎖状に限らず、分岐
していてもよい。

【００２８】このようなポリグリセリンの具体例として
は、例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグ
リセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプ
タグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デ
カグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセ
リン、トリアコンタグリセリンなどが挙げられる。これ
らのポリグリセリンの中で、例えば、テトラグリセリ
ン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンなどが繁用され
る。

【００２９】また、脂肪酸には、例えば、炭素数８〜４
０、好ましくは１２〜２２の飽和または不飽和高級脂肪
酸などが含まれる。このような脂肪酸としては、例え
ば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノ
ール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘニン酸などが挙
げられる。これらの脂肪酸の中で、例えば、ステアリン
酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸
などが好ましい。

【００３０】ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例と
しては、例えば、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリ
ド、カプリル酸モノ（デカ）グリセリド、カプリル酸ジ
（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリ
ド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ラウリン酸
モノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デカ）グ
リセリド、オレイン酸モノ（テトラ）グリセリド、オレ
イン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ（デ
カ）グリセリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド、オ
レイン酸ジ（テトラ）グリセリド、オレイン酸セスキ
（デカ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリ
セリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オレ
イン酸デカ（デカ）グリセリド、リノール酸モノ（ヘプ
タ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リ
ノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（ヘキ
サ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ジ）グリセリド、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸
モノ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）
グリセリド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、
ステアリン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸
セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テ
トラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリ
セリド、ステアリン酸デカ（デカ）グリセリド、パルミ
チン酸モノ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸モノ
（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（デカ）グリ
セリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グリセリド、パル
ミチン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸セス
キ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（テト
ラ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（ヘキサ）グリセ
リド、パルミチン酸デカ（デカ）グリセリドなどが挙げ
られる。

【００３１】好ましいポリグリセリン脂肪酸エステル
は、例えば、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（例
えば、理研ビタミン（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ
など）、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（例
えば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０な
ど）、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＭＳ−３１０な
ど）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−５００な
ど）、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＳＳ−５００な
ど）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれ
らの混合物である。

【００３２】これらのポリグリセリン脂肪酸エステル
は、１種または２種以上の混合物として用いられる。

【００３３】ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量
は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０
００、さらに好ましくは５００〜２０００程度である。
ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ（Hydrophile-l
ipophile balance; 親水性親油性バランス）は、通常１
〜２２、好ましくは１〜１５、さらに好ましくは２〜９
程度である。ＨＬＢは、ＨＬＢの異なる二種以上のポリ
グリセリン脂肪酸エステルを混合して調整してもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢを調整すると、
薬効成分の放出性および溶出性をコントロールできる。

【００３４】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、薬効成
分、粘性物質およびマトリックスの形態に応じて適宜選
択することができるが、常温（約１５℃）で固形のもの
が使用される。ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点
は、例えば、１５〜８０℃、好ましくは３０〜７５℃、
さらに好ましくは４５〜７５℃程度である。

【００３５】２種以上のポリグリセリン脂肪酸エステル
を混合物として使用する場合、マトリックスが常温で固
形である限り、１種以上のポリグリセリン脂肪酸エステ
ルは液状であってもよい。

【００３６】マトリックスを構成する脂質としては、融
点４０〜１２０℃、好ましくは４０〜９０℃のものが用
いられる。

【００３７】脂質の具体例としては、炭素数１４〜２２
の飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、ベヘン酸など）又はその塩（例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩）；炭素数１６〜２２の高級ア
ルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアル
コールなど）；脂肪酸グリセリンエステルである、上記
脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセ
リド（例えば、１−モノステアリン、１−モノパルミチ
ンなど）；油脂類（例えば、ヒマシ油、綿実油、大豆
油、菜種油、牛脂などの硬化油）；ロウ類（例えば、蜜
ロウ、カルナバロウ、鯨ロウなど）；炭化水素類（例え
ば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスな
ど）、ホスホリピッド（例えば、水添レシチンなど）が
挙げられる。これらの脂質の中で、例えば、硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナバロウ、ステア
リン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリン
ワックスなどが好ましい。

【００３８】薬効成分の種類は特に制限されず、ヒト用
医薬のみならず、動物薬も含まれる。薬効成分として
は、例えば、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、抗てんかん
剤、鎮うん剤、精神神経用剤、末梢神経用剤などの中枢
神経用薬；骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤などの
末梢神経用薬；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下
剤、血管拡張剤、血管収縮剤などの循環器用薬；気管支
拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬；消化性潰瘍用剤、
消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化器官用薬；ホルモン
剤；抗ヒスタミン剤；ビタミン剤などの代謝性医薬；抗
潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤などが挙げられる。

【００３９】本発明のマトリックスは消化管粘膜付着性
を示すので、薬効成分として水難溶性薬効成分も有効に
使用できる。

【００４０】より具体的には、薬効成分として、例え
ば、インドメタシン、サリチル酸、トレピブトン、アモ
キサノクス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェ
ン、イブプロフェン、プロベネシド、３，４−ジヒドロ
−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−４−アセティック アシッド
（以下、ＡＤ−５４６７と称する）、硝酸イソソルバイ
ド、ビンポセチン（vinpocetine)、エスタゾラム、アセ
タゾールアミド、パパベリン、トルブタミド、アセトヘ
キサミド、ベラパミル、キニジン、モルフィン、塩酸ブ
プレノルフィン、リン酸ジヒドロコディン、エフェドリ
ン、スコポラミン、クロルプロマジン、塩酸マニジピ
ン、塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカイン
アミド、スルファニルアミド、モルシドミン、スルファ
ダイアジン、ディアゼパム、キニジン、Ｎ−エチル−Ｎ
−デメチル−８，９−アンヒドロ エリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール、エピネフリン、レセルピ
ン、アセトアミノフェン、テオフィリン、カフェイン、
セファレキシン、アンピシリン、スルフィソキサゾー
ル、塩酸デラプリル、イプリフラボン、２，２′−
［（２−アミノエチル）イミノ］ジエタノール ビス
（ブチルカルバメート）ジハイドロクロライド、塩酸セ
フォチアムヘキセチル、シクランデレート、イデベノン
［即ち、２−（１０−ヒドロキシデシル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン］、プロ
プラノロール、ハロペリドール、クロロサイアザイド、
ハイドロクロロサイアザイド、スクラルファート、リボ
フラビンやアスコルビン酸などの各種ビタミン類、ミネ
ラル類、アミノ酸類などが挙げられる。

【００４１】本発明において用いられる好適な薬効成分
として、抗潰瘍剤、胃炎治療剤などが挙げられる。この
ような抗潰瘍剤の具体例としては、２−［（２−ピリジ
ル）メチルチオ］ベンズイミダゾール又はその誘導体
（以下、単にベンズイミダゾール系化合物と称すること
がある）およびその塩が挙げられる。前記ベンズイミダ
ゾール系化合物としては、米国特許明細書４６２８０９
８号に対応する特公平２−４４４７３号公報、特公平３
−３８２４７号公報、および米国特許明細書５０１３７
４３号に対応する特開平３−１７３８１７号公報に記載
されているような化合物が挙げられる。より具体的に
は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物および薬理学
的に許容される塩が好ましい。

【００４２】

【化２】 ［式中、Ｒ¹ は、水素原子、アルキル基、ハロゲン原
子、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル
基、カルバモイルアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキ
シ基、ヒドロキシアルキル基、トリフルオロメチル基、
アシル基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、アシルオ
キシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルチオ
基またはアルキルスルフィニル基を示し、Ｒ² は、水素
原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアル
キルカルバモイル基、アルキルカルボニルメチル基、ア
ルコキシカルボニルメチル基又はアルキルスルホニル基
を示す。Ｒ³ およびＲ⁵ は、同一又は異なって、水素原
子、アルキル基、アルコキシ基又はアルコキシアルコキ
シ基を示し、Ｒ⁴ は、水素原子、アルキル基、フッ素化
されていてもよいアルコキシ基、アルコキシアルコキシ
基、フッ素化されていてもよいアルケニルオキシ基又は
フッ素化されていてもよいアルキニルオキシ基を示す。
ｍは０ないし４の整数を示す］一般式（ＩＩ）の化合物
は、前記公報に記載された方法又はそれに準じた方法に
より製造することができる。

【００４３】一般式（ＩＩ）で表される化合物の置換基
について以下に簡単に説明する。

【００４４】上記式中、Ｒ¹ で示されるアルキル基とし
ては炭素数１ないし７のアルキル基が、アルコキシカル
ボニル基のアルコキシ基としては炭素数１ないし４のア
ルコキシ基が、アルコキシカルボニルアルキル基のアル
コキシ基としては炭素数１ないし４のアルコキシ基、ア
ルキル基としては炭素数１ないし４のアルキル基が、カ
ルバモイルアルキル基のアルキル基としては炭素数１な
いし４のアルキル基が、アルコキシ基としては炭素数１
ないし５のアルコキシ基が、ヒドロキシアルキル基のア
ルキル基としては炭素数１ないし７のアルキル基が、ア
シル基としては炭素数１ないし４のアシル基が、アシル
オキシ基のアシル基としては炭素数１ないし４のアシル
基が、アリール基としてはフェニル基が、アリールオキ
シ基のアリール基としてはフェニル基が、アルキルチオ
基のアルキル基としては炭素数１ないし６のアルキル基
が、アルキルスルフィニル基のアルキル基としては炭素
数１ないし６のアルキル基が挙げられる。

【００４５】Ｒ² で示されるアルキル基としては炭素数
１ないし５のアルキル基が、アシル基としては炭素数１
ないし４のアシル基が、アルコキシカルボニル基のアル
キコシ基としては炭素数１ないし４のアルコキシ基が、
アルキルカルバモイル基のアルキル基としては炭素数１
ないし４のアルキル基が、ジアルキルカルバモイル基の
アルキル基としては炭素数１ないし４のアルキル基が、
アルキルカルボニルメチル基のアルキル基としては炭素
数１ないし４のアルキル基が、アルコキシカルボニルメ
チル基のアルコキシ基としては炭素数１ないし４のアル
コキシ基が、アルキルスルホニル基のアルキル基として
は炭素数１ないし４のアルキル基が挙げられる。

【００４６】Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ で示されるアルキル
基としては炭素数１ないし４のアルキル基が、アルコキ
シ基としては炭素数１ないし８のアルコキシ基が、アル
コキシアルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数１な
いし４のアルコキシ基が挙げられる。

【００４７】またＲ⁴ で示されるフッ素化されていても
よいアルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数１ない
し８のアルコキシ基が、フッ素化されていてもよいアル
ケニルオキシ基のアルケニル基としては炭素数２ないし
６のアルケニル基が、フッ素化されていてもよいアルキ
ニルオキシ基のアルキニル基としては炭素数２ないし６
のアルキニル基が挙げられる。フッ素で置換されている
場合、置換数は１〜９が好ましい。

【００４８】一般式（ＩＩ）で表される化合物の薬理学
的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭素酸
塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、通常用い
られる手段により、一般式（ＩＩ）で表される化合物か
ら得られる。

【００４９】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物にお
いて、好ましい置換基は次の通りである。Ｒ¹ は、水素
原子、フッ素原子、メトキシ基又はトリフルオロメチル
基であり、ｍ＝１である。置換基Ｒ² は水素原子であ
り、Ｒ³ は水素原子又はメチル基であり、Ｒ⁴ は、フッ
素化されていてもよい炭素数１ないし４のアルコキシ
基、２−プロペニルオキシ基、アリル基であり、Ｒ⁵ は
水素原子又はメチル基である。置換基Ｒ¹ の置換位置
は、４位又は５位、特に５位であるのが好ましい。

【００５０】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のう
ち、特に、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ³ ＝Ｈ，ＣＨ₃ の
化合物が好ましく、さらに、これらの化合物のうち、Ｒ
⁴が、フッ素化された炭素数１ないし４のアルコキシ基
が特に好ましい。フッ素化された炭素数１ないし４のア
ルコキシ基を有する前記化合物には、例えば、２，２，
２−トリフルオロエトキシ基（以下、対応する化合物を
ＡＧ１７７７と称することがある）、２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ基（以下、対応する化合物を
ＡＧ１７８９と称することがある）、２，２，３，３，
３−ペンタフルオロプロポキシ基（以下、対応する化合
物をＡＧ１７７６と称することがある）、２，２，３，
３，４，４−ヘキサフルオロブトキシ基、２，２，３，
３，４，４，４−ヘプタフルオロブトキシ基などが含ま
れる。

【００５１】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物及び
薬理学的に許容される塩は、胃酸分泌抑制作用を主作用
として有すると共に、胃粘膜防御作用も併有する消化性
潰瘍治療剤であり、これらを本発明のマトリックスや固
形製剤に適用することにより、より効果的な消化性潰瘍
治療作用を有する医薬が得られる。

【００５２】また、薬効成分にはペプタイドやタンパク
質も含まれる。ペプタイドやタンパク質としては、例え
ば、インスリン、バソプレッシン、インターフェロン、
ＩＬ−２、ウロキナーゼ、セラチオペプチダーゼ、スー
パーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、チロトロピンリ
リーシングホルモン（Thyrotropin releasing hormone
、ＴＲＨ）、ルテナイジングホルモンリリーシングホ
ルモン（luteinizing hormone releasing hormone 、Ｌ
Ｈ−ＲＨ）、コルチコトロピンリリーシングホルモン
（conticotropin releasing homone、ＣＲＦ）、成長ホ
ルモンリリーシングホルモン（growth hormone releasi
ng hormone、ＧＨＲＨ）、ソマトスタチン（somatostat
in）、オキシトシン（oxytosin）、バソプレッシン（va
ssopressin）、成長ホルモン（ growth hormone ）など
のペプタイドやホルモン；ＥＧＦ（Epidernal Growth F
actor)、ＮＧＦ（Nerve Growth Factor)、ＩＧＦ（Insu
lin-like Growth Factor）、ＦＧＦ（Fibroblast Growt
h Factor）（例えば、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦなど）、ＥＰ
Ｏ（Erythropoietin）などの成長因子；カルシトニン
（calcitonin）；ＣＳＦ（コロニー刺激因子）などが例
示される。ｂＦＧＦには、ｒｈｂＦＧＦムティン、例え
ば、ＣＳ２３（以下、ＴＧＰ５８０と称する。ヨーロッ
パ特許公開番号２８１８２２号参照）などのムティンが
含まれる。

【００５３】これらの薬効成分は、その性質により消化
管内における溶解性、吸収部位などが異なる。一般的
に、塩基性薬効成分の溶解性は、酸性側で増すもののア
ルカリ性側では低下する。そのため、マトリックスや製
剤中の塩基性薬効成分の溶出速度は、最初に通過する酸
性の胃では早く、中性〜弱アルカリ性の腸では遅い。逆
に、酸性薬効成分は、アルカリ性側では溶解性が増す
が、酸性側では溶解性が低下する。そのため、マトリッ
クスや製剤中の酸性薬効成分の溶出速度は、中性〜弱ア
ルカリ性の腸では早く、最初に通過する胃では遅い。

【００５４】そこで、胃および腸の双方において、ｐＨ
とは無関係に、一定の速度で薬効成分を溶出させるた
め、ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質を含有する
常温で固体のマトリックスは、酸性薬効成分とともに、
水に対して不溶ないし難溶の固体塩基とを含有していて
もよく、塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリマーとを
含有していてもよい。

【００５５】酸性薬効成分には、塩の形態でないものの
水溶液が酸性（例えば、ｐＨ１．５〜７．０、好ましく
は２．０〜６．８）を示す成分が含まれる。このような
酸性薬効成分としては、例えば、インドメタシン、サリ
チル酸、ＡＤ−５４６７、トレピブトン、アモキサノク
ス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェン、イブプ
ロフェン、アスコルビン酸、プロベネシドなどが挙げら
れる。これらの酸性薬効成分の中で、ＡＤ−５４６７、
トレピブトン、インドメタシンなどが繁用される。

【００５６】前記固体塩基の水に対する溶解度は、例え
ば、３７℃において０．１ｇ／ｍｌ以下、好ましくは
０．００１ｇ／ｍｌ以下である。溶解度の低い固体塩基
は、好ましい結果を与える。固体塩基としては、例え
ば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マ
グネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、
水酸化アルミニウム、ケイ酸（サイロイド、エアロシ
ル）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリ
ン）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリ
ウムなどの周期表第Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ属の金属の酸化
物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩などが挙げられ
る。これらの固体塩基は、１種又は２種以上用いられ
る。

【００５７】固体塩基の粒径は、通常、５０μｍ以下、
好ましくは０．０５〜２０μｍ程度である。固体塩基の
使用量は、全重量に対して通常１〜８０重量％、好まし
くは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％
程度である。

【００５８】塩基性薬効成分には、塩の形態でないもの
の水溶液が塩基性（例えばｐＨ７．０〜１３．０、好ま
しくは７．０〜１０．５）を示す成分が含まれる。塩基
性薬効成分としては、例えば、ビンポセチン、エスタゾ
ラム、アセタゾールアミド、パパベリン、トルブタミ
ド、アセトヘキサミド、ベラパミル、キニジン、モルフ
ィン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジ
ン、マニジピンなどが挙げられる。これらの塩基性薬効
成分の中で、例えば、ビンポセチン、アセタゾールアミ
ドなどが繁用される。

【００５９】腸溶性ポリマーとしては、胃では殆ど溶解
せず腸で溶解するものが用いられる。腸溶性ポリマー
は、例えば、分子量３００００〜５０００００、好まし
くは７００００〜４０００００程度の酸性高分子が好ま
しい。腸溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテ
ートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース
（興人社製：商品名ＣＭＥＣ ＡＱ）、メタクリル酸−
メタクリル酸メチルコポリマー［レームファルマ(Rohm
Pharma)社（ドイツ）製、商品名オイドラギット（Eudra
git）Ｌ１００−５５，オイドラギット Ｌ１００，オ
イドラギット Ｓ１００］などが例示される。腸溶性ポ
リマーは、１種又は２種以上用いられる。これらの腸溶
性ポリマーの中で、例えば、オイドラギットＬ１００−
５５などが繁用される。

【００６０】腸溶性ポリマーは微粉末状で使用するのが
好ましい。腸溶性ポリマーの粒径は、通常、５０μｍ以
下、好ましくは０．０５〜１０μｍ程度である。腸溶性
ポリマーの添加量は、全重量に対して、通常、１〜８０
重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１
０〜３０重量％程度である。

【００６１】薬効成分の含有量は、マトリックス全体の
０．０００１〜９５重量％、好ましくは０．１〜９０重
量％程度である。

【００６２】本発明のマトリックスは、（Ａ）前記薬効
成分とポリグリセリン脂肪酸エステルとを含有するマト
リックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散
したマトリックスと、（Ｂ）前記薬効成分と脂質とを含
有するマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性
物質が分散したマトリックスと、（Ｃ）前記各マトリッ
クス粒子が、粘性物質を含有するコーティング剤でコー
ティングされているマトリッマスとに大別される。

【００６３】前記各マトリックス粒子における前記ポリ
グリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の含有量は、
重量換算で、薬効成分量に対して０．００１〜１０００
０倍、好ましくは０．００１〜５０倍程度である。

【００６４】前記ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む
マトリックス（Ａ）（Ｃ）のマトリックス粒子に、例え
ば、脂質を含有させることにより一層好ましい結果を得
ることができる。脂質としては、製剤上許容しうる水不
溶性物質であり、かつ薬効成分の溶出速度を調整する作
用を有するものが用いられる。このような脂質には、前
記例示の化合物が含まれる。

【００６５】ポリグリセリン脂肪酸エステルと併用する
場合、脂質の使用量は、消化管粘膜への付着性が損われ
ない範囲で使用でき、通常、重量換算で、薬効成分の約
０．０１〜１００倍、好ましくは１〜２０倍である。

【００６６】さらに、マトリックス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）
のマトリックス粒子には、特に支障のない限り、固形製
剤、特に細粒剤または顆粒剤の製造に用いられる慣用の
添加剤を使用してもよい。添加剤としては、例えば、乳
糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセ
ルなど）、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニト
ール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、ショ糖、ゼ
ラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プル
ラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；
アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン
ヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界面活
性剤；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化
アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、スク
ラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；着色剤；矯味
剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤；崩壊延長剤
などが挙げられる。これらの添加剤の添加量は、粘膜に
対する付着性を損わない範囲で適宜選択できる。

【００６７】本発明の消化管粘膜付着性マトリックス
（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）は、常温で固体である。好ましいマ
トリックスの融点は、例えば、３０〜１２０℃、好まし
くは４０〜１２０℃程度である。

【００６８】前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）において、
粘性物質は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は
脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の全体に分散
していてもよく、マトリックス粒子を被覆する被膜中に
分散していてもよい。マトリックスの粘性物質は、水に
より粘性を示し、マトリックス粒子の表面に滲出するた
めか、消化管粘膜に対して付着性を示す。従って、本発
明のマトリックスは、消化管内での滞留時間が長く、薬
効成分が徐々に消化管中で溶解し、吸収させることがで
きる。また、マトリックスは、消化管内の特定の部位に
効率よく付着する。そのため、直接作用により効果が発
現する薬効成分でも、作用部位との接触時間が長くな
り、薬効成分の薬理活性を持続させるこができる。さら
に、水難溶性薬効成分であっても、消化管内の特定の部
位で徐々に溶出させ、長時間に亘り薬効成分を有効に活
用できる。

【００６９】マトリックス（Ａ）（Ｂ）のマトリックス
粒子において、前記粘性物質の含有量は、全重量の０．
００５〜９５重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、
さらに好ましくは１〜１０重量％程度である。

【００７０】マトリックス（Ａ）は、粘性物質とポリグ
リセリン脂肪酸エステルと薬効成分を分散することによ
り、マトリックス（Ｂ）は粘性物質と脂質と薬効成分を
分散することにより製造できる。例えば、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル又は脂質を含む常温で固体のマトリッ
クスを融点以上に加熱して溶融し、粘性物質及び薬効成
分を添加して分散させた後、冷却することにより、マト
リックスを得ることができる。前記マトリックスの加熱
温度は、例えば、４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１
１０℃、より好ましくは５０〜９０℃程度である。

【００７１】前記溶融したマトリックスには、薬効成分
が酸性薬効成分である場合には、前記固体塩基を、塩基
性薬効成分である場合には、腸溶性ポリマーを添加して
もよい。ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質
を溶融する際には、前記添加剤と共に加熱溶融してもよ
く、各成分をそれぞれ加温溶融して混合してもよい。ま
た、薬効成分と共に、粘性物質及び添加剤の粒子を添加
することもできる。

【００７２】前記マトリックスを含む細粒剤および顆粒
剤は、慣用の造粒機などを用いて製造できる。細粒剤お
よび顆粒剤は、冷却下で製造するのが好ましい。例え
ば、噴霧冷却、特にスプレーチリングなどにより球形の
細粒剤を得るのが好ましい。スプレーチリングは、例え
ば、１０〜６０００回転／分、好ましくは９００〜６０
００回転／分、より好ましくは１０００〜３０００回転
／分の高速回転ディスク上に一定流速で、溶融したマト
リックスを滴下する等により行うことができる。回転デ
ィスクとしては、例えば、直径５〜１００ｃｍ、好まし
くは１０〜２０ｃｍの平滑円盤、例えばアルミニウム製
円盤などが使用できる。また、溶融したマトリックスの
滴下速度は、所望する細粒剤の粒径に応じて選択できる
が、通常、２〜２００ｇ／分、好ましくは５〜１００ｇ
／分程度である。このようにして得られた粒状物は、よ
り真球に近く、コーティング剤により均一なコーティン
グ被膜を効率よく形成できる。

【００７３】前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）は、溶媒を
用い、前記成分を練合などにより分散して造粒すること
により調製してもよい。この場合には、薬効成分に対す
る熱の作用を抑制できるので、ペプタイドやタンパク質
などの薬効成分であっても、その失活を抑制しながら、
マトリックスを容易に得ることができる。

【００７４】前記マトリックス（Ｃ）のマトリックス粒
子は、少なくとも粘性物質を含有するコーティング剤で
コーティングされていればよい。コーティング剤は、前
記粘性物質に加えて、前記ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、前記脂質、前記腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリ
マーの少なくとも１つの成分を含んでいてもよい。この
場合、前記成分に対して相溶性に乏しいか、相溶しない
粘性物質を用いると、粘性物質が分散したコーティング
被膜でマトリックス粒子を被覆できる。さらにコーティ
ング剤は、前記薬効成分や添加剤を含有していてもよ
い。

【００７５】前記水不溶性ポリマーとしては、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（日局
１１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（信越化学工業（株）製）、カルボキシ
メチルエチルセルロース（フロイント産業製，ＣＭＥ
Ｃ，局外規１９８６）、セルロースアセテートトリメリ
テート（イーストマン(Eastman) 社製）、セルロースア
セテートフタレート（日局１１）、エチルセルロース
（旭化成（株）製、ＦＭＣ）、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマー［レーム ファルマ社製、商品名オ
イドラギット（Eudragit）Ｅ１００］、アミノアルキル
メタクリレートコポリマー（レーム ファルマ社製、商
品名オイドラギットＲＳ，ＲＮ１００Ｌ，ＲＳＰＭＬ，
ＲＮ１００，ＲＳＰＭ）、メタクリル酸コポリマーＬ
（レーム ファルマ社製、商品名オイドラギットＬ１０
０）、メタクリル酸コポリマーＬ−Ｄ（レーム ファル
マ社製、商品名オイドラギットＬ−３０−Ｄ−５５）、
メタクリル酸コポリマーＳ（レーム ファルマ社製、商
品名オイドラギットＳ−１００）、ポリビニルアセテー
トフタレート（COLORCON）、商品名オイドラギットＮＥ
３０−Ｄ（レーム ファルマ社製）などが挙げられる。
これらの水不溶性ポリマーは、１種又は２種以上使用で
きる。

【００７６】粘性物質の割合は、コーティング剤の固形
分全体の０．００５〜１００重量％、好ましくは０．０
５〜９５重量％、さらに好ましくは０．５〜３０重量
％、より好ましくは１〜１０重量％程度である。

【００７７】また、粘性物質と、ポリグリセリン脂肪酸
エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマ
ーの少なくとも１つの成分とを併用する場合、粘性物質
の割合は、０．００５〜９５重量％、好ましくは０．５
〜３０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％程度で
ある。

【００７８】さらに、コーティング剤において、ポリグ
リセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび
水不溶性ポリマーから選択された二種以上の成分を併用
してもよい。前記ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／
又は脂質と、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーか
ら選択された他の成分とを併用する場合、その好ましい
割合は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質
の総量１重量部に対して、他の成分０．０００１〜１０
００重量部、好ましくは０．０１〜１００重量部、より
好ましくは０．０１〜１０重量部程度である。

【００７９】コーティング剤のコーティング量は、固形
製剤の種類、所望する粘膜に対する付着性などに応じて
選択できる。固形製剤に対するコーティング量は、錠剤
では０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量
％程度であり、丸剤、顆粒剤では０．１〜５０重量％、
好ましくは１〜２０重量％程度であり、細粒剤では０．
１〜１００重量％、好ましくは１〜５０重量％程度であ
る。

【００８０】コーティングに際しては、必要に応じて、
一般的に用いられる前記添加剤をコーティング剤に添加
してコーティングしてもよく、コーティング剤と、前記
添加剤をそれぞれ別々に用いてコーティングしてもよ
い。添加剤の使用量は、例えば、コーティング剤の固形
分に対して０．１〜７０重量％、好ましくは１〜５０重
量％、より好ましくは２０〜５０重量％程度である。

【００８１】コーティングには、慣用の方法、例えば、
パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーテ
ィング法などが採用できる。コーティング剤が、水や有
機溶媒を含む溶液又は分散液である場合には、スプレー
コーティング法も採用できる。前記水や有機溶媒の使用
割合は、例えば２５〜９９重量％程度である。有機溶媒
の種類は特に制限されず、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセ
トン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、ト
リクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類などが使用で
きる。

【００８２】本発明のコーティング剤において、ポリグ
リセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質を用いる場合、
ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、必要
に応じてその他の添加剤とを加熱溶融して混合し、水と
混和して乳化した後、固形製剤の表面に噴霧し、乾燥す
ることにより、被覆製剤としてもよい。また、コーティ
ングパンのような装置内で、温風により予熱した固形製
剤に、本発明のコーティング剤を投入して溶融、展延さ
せることによりコーティングしてもよい。

【００８３】固形製剤は、通常２５〜６０℃、好ましく
は２５〜４０℃でコーティングするのが好ましい。

【００８４】コーティングに要する時間は、コーティン
グ方法、コーティング剤の特性や使用量、固形製剤の特
性などを考慮して適宜選択できる。

【００８５】本発明のコーティング剤を用いて、例え
ば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤などをコーティングす
ることにより、粘膜付着性を付与できる。このため、本
発明のコーティング剤は、広い範囲の薬効成分、例え
ば、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルや脂質を加熱溶
融し、薬効成分などを添加して調製したマトリックス粒
子に限らず、熱の作用により失活し易い、ペプタイドや
タンパク質などの薬効成分を含むマトリックス粒子にも
適用できる。熱の作用により失活し易い薬効成分を含む
マトリックス粒子は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを
用いることなく、薬効成分が失活しない低温で、前記結
合剤、賦形剤、崩壊剤などの添加剤、必要に応じて前記
脂質とともに、造粒することにより調製できる。また、
マトリックス粒子は、水や有機溶媒を用いて、前記成分
を練合などにより分散して造粒することにより調製して
もよい。

【００８６】なお、前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）
（Ｃ）において、消化管内で前記粘性物質による粘膜付
着性が確保される限り、マトリックスは、必要に応じ
て、さらに、腸溶性被膜、胃溶解性などの被膜で被覆さ
れていてもよい。例えば、吸収部位近くで溶解する腸溶
性被膜で被覆されている場合、吸収部位に付着して標的
指向型として薬物の吸収を促進できる可能性がある。

【００８７】本発明の固形製剤は、細粒剤、顆粒剤、丸
剤、前記細粒剤や顆粒剤を打錠した錠剤、カプセル内に
前記細粒剤や顆粒剤を充填したカプセル剤の形態などで
あってもよい。好ましい製剤は、細粒剤および顆粒剤で
ある。脂質を含むマトリックス（Ａ）（Ｃ）は細粒剤と
して適している。細粒剤の粒径分布は、例えば、１０〜
５００μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒
子５重量％以下、１０μｍ以下の粒子１０重量％以下で
ある。好ましい細粒剤の粒径分布は、１０５〜５００μ
ｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５％重
量以下、７４μｍ以下の粒子１０重量％以下である。顆
粒剤の粒径分布は、例えば、５００〜１４１０μｍの粒
子９０重量％以上、１７７μｍ以下の粒子５重量％以下
である。

【００８８】

【発明の効果】本発明のマトリックスおよび固形製剤
は、消化管粘膜に付着して、消化管内での滞留時間を長
くし、また吸収部位における吸収を促進させて、薬効成
分が生体により有効に利用される。

【００８９】また、本発明のマトリックスおよび固形製
剤は、消化管内の特定の部位に付着し、薬効成分を生体
に直接作用させることができる。

【００９０】さらに、本発明のマトリックスおよび固形
製剤は、薬効成分が難溶性であっても、薬効成分を有効
に利用できる。

【００９１】本発明のコーティング剤は、製剤に、消化
管粘膜に対する付着性を付与する。

【００９２】

【実施例】以下に、実施例および比較例に基づいて本発
明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。

【００９３】実施例１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）１０ｇを８５℃に加熱
溶融し、イデベノン６ｇ、アクリル酸系重合体（ザビー
エフ グッドリッチ社製、商品名カーボポール９３４
Ｐ）２ｇを添加し、８０℃に保って１５分撹拌し分散さ
せた。溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直
径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の速
度で滴下することにより、３０メッシュの篩を通過し、
かつ８０メッシュの篩を通過しない（以下、３０／８０
メッシュと略記する）球状の細粒剤を得た。

【００９４】実施例２ 実施例１で用いた、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリ
セリド１１．５ｇ、イデベノン６．０ｇ、およびアクリ
ル酸系重合体０．５ｇを用いる以外、実施例１と同様に
して、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【００９５】実施例３ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド１００ｇを８５℃に加熱溶融し、イデベノン６０ｇ
を添加し、１５分撹拌した。得られた溶融混合物を、１
５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミ製デ
ィスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより、３０
／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【００９６】実施例１で用いたアクリル酸系重合体４ｇ
をエタノール２００ｍｌに分散し、コーティング液を調
製した。

【００９７】転動コーティング機（フロイント産業製、
ＣＦ）に前記細粒５０ｇを投入し、回転速度６００ｒｐ
ｍ、送風温度４６℃、品温３２℃に保ちながら、前記コ
ーティング剤を１分間に１ｍｌの速度で添加することに
よりコーティングし、被覆細粒を得た。

【００９８】比較例１ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド５０ｇ、イデベノン１００ｇを用い、アクリル酸系
重合体でコーティングすることなく、実施例３と同様に
して、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【００９９】実験例１ 実施例３と比較例１で得られた細粒を、１昼夜絶食させ
たラット（体重４５０ｇ、１２週令）に、１００ｍｇ／
Ｋｇの割合で水０．２ｍｌと共に経口投与し、３時間後
に開腹して胃内を観察したところ、比較例１で得た細粒
は、胃内にその存在が認められなかったが、実施例３で
得た細粒は、胃内に付着していた。

【０１００】実施例４ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド１００ｇ、イデベノン８０ｇ、およびコーンスター
チ２０ｇを用いる以外、実施例３と同様にして被覆細粒
剤を得た。

【０１０１】実施例５ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド１２ｇ、ステアリン酸（モノ）テトラグリセリド
（阪本薬品（株）製、商品名ＭＳ−３１０）４ｇ、リボ
フラビン２ｇ、および実施例１で用いたアクリル酸系重
合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／
８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１０２】実施例６および７ ポリグリセリン脂肪酸エステル、リボフラビンおよびア
クリル酸系重合体を、下記の割合（ｇ）で用いる以外、
実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細
粒剤を得た。

【０１０３】 実施例６ 実施例７ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド １２．７５ １３．１２５ ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド ４．２５ ４．３７５ リボフラビン ２ ２ 実施例１で用いたアクリル酸系重合体 １ ０．５ 実施例８〜１０ ポリグリセリン脂肪酸エステル、アセトアミノフェンお
よびアクリル酸系重合体を、下記の割合（ｇ）で用いる
以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球
状の細粒剤を得た。

【０１０４】 実施例８ 実施例９ 実施例１０ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド １３．５ １３ １２ アセトアミノフェン ６ ６ ６ 実施例１で用いたアクリル酸系重合体 ０．５ １ ２ 実施例１１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１４７．０
ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド１３．４
ｇ、ビンポセチン１５．０ｇ、および実施例１で用いた
アクリル酸系重合体２７．６ｇを用いる以外、実施例１
と同様にして、３０／６０メッシュの球状の細粒剤を得
た。

【０１０５】実施例１２ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド７９．１ｇ、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド８．４ｇ、メタ
クリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［レーム フ
ァルマ社（ドイツ）製、商品名オイドラギットＬ１００
−５５］６２．０ｇ、およびビンポセチン７．５ｇを用
いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュ
の球状の細粒剤を得た。

【０１０６】次いで、実施例３と同様にして、得られた
細粒剤を実施例３のコーティング剤でコーティングし、
被覆細粒を得た。

【０１０７】実施例１３ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１８ｇ、塩酸
フェニルプロパノールアミン１ｇ、およびアクリル酸系
重合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）
１ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０
メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１０８】実施例１４ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、ＡＤ
−５４６７ ８ｇ、および実施例１で用いたアクリル酸
系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３
０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１０９】比較例２ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、およ
びＡＤ−５４６７ １０ｇを用いる以外、実施例１と同
様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１１０】実験例２ 実施例１４と比較例２で得られた細粒を、実験例１と同
様にして、ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃
内を観察したところ、比較例２で得た細粒は、胃内にそ
の存在が認められなかったが、実施例１４で得た細粒
は、胃内に付着していた。

【０１１１】実験例３ 実施例１４と比較例２で得られた細粒のうち、３０／４
２メッシュの細粒１００個を、一昼夜絶食させた数匹の
ラット（体重３００〜４００ｇ、１０〜１２週令）に水
０．５ｍｌと共に経口投与した。投与後、１、３、５、
８時間後に開腹し、胃と、小腸の上部、中部及び下部に
残存している細粒の個数（平均値）を測定した。結果を
表１に示す。

【０１１２】

【表１】 実施例１５ 硬化綿実油１０ｇ、ＡＤ−５４６７ ８ｇ、および実施
例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、
実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細
粒剤を得た。

【０１１３】実施例１６ ステアリン酸１６ｇ、リボフラビン２ｇ、および実施例
１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒
剤を得た。

【０１１４】実施例１７ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド２７ｇ、マイ
クロクリスタリンワックス［日本精蝋（株）、Ｈｉ−Ｍ
ｉｃ１０８０）３ｇ、ビンポセチン２ｇ、および実施例
１３で用いたアクリル酸系重合体８ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒
剤を得た。

【０１１５】実験例４ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１６ｇ、およ
びステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇを８
５℃に加熱溶融し、下記１２種の粘性物質４ｇを添加
し、８０℃に保って１５分間撹拌し分散させた。

【０１１６】アクリル酸系重合体：カーボポール９３４
Ｐ、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４ セルロースエーテル：ＨＰＭＣ−６５ＳＨ５０、ＨＰＭ
Ｃ−６５ＳＨ４０００（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２９０６）、ＴＣ−５（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース２９１０）、ＣＭＣ−ナトリウム 天然粘性物質：ペクチン、トラガントガム、キサンタン
ガム、ゼラチン、カンテン 溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径１５
ｃｍのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下する
ことにより３０／４２メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１１７】また、対照として、ステアリン酸ペンタ
（テトラ）グリセリド１６ｇ、およびステアリン酸モノ
（テトラ）グリセリド０．５ｇを８５℃に加熱溶融し、
溶融混合物を１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃ
ｍのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下するこ
とにより３０／４２メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１１８】上記のようにして得られた細粒剤につい
て、以下の方法で、インビトロ(in vitro)、インビボ(i
n vivo) における粘膜付着性を観察した。

【０１１９】インビトロでの観察 ラット（体重４００〜５００ｇ、１２週令）の小腸を摘
出し、生理食塩水で数回洗浄した。摘出した小腸を４ｃ
ｍの長さに切断した後、垂直に切り開き、切断片の粘膜
側を上にして、プラスチックホルダーに装着した。ホル
ダーに装着した後、生理食塩水で再度洗浄した。次い
で、細粒剤を粘膜上に散布し、該粘膜組織をデシケータ
ー中（相対湿度９３％、室温）で保存した。２０分経過
後、ペリスターポンプを用いて生理食塩水（流量：２２
ｍｌ／分）で２分間洗い流し、細粒剤の付着性を観察し
た。

【０１２０】そして、細粒剤の付着性を以下の基準で評
価した。結果を表２に示す。

【０１２１】優：付着量が非常に多い 良：付着量が多い 可：付着している 不可：付着していない

【０１２２】

【表２】 インビトロでの観察において、対照としての細粒剤は粘
膜に全く付着していなかった。一方、粘性物質を含有す
る細粒剤は小腸の粘膜への付着が観察された。特に、カ
ーボポール９３４Ｐ、ハイビスワコー１０３および１０
４を含む細粒剤は粘膜に非常に良く付着していた。

【０１２３】インビボでの観察 得られた細粒剤を、１昼夜絶食させたラット（体重４０
０〜５００ｇ、１２週令）に、１００ｍｇ／ｋｇの割合
で水０．２ｍｌと共に経口投与した。３時間経過後に開
腹して胃内を観察し、上記と同様の基準で付着性を評価
した。結果を表３に示す。

【０１２４】

【表３】 インビボでの観察において、対照としての細粒剤は胃内
にその存在が認められなかったが、粘性物質を含有する
本発明の細粒剤は胃内に付着していた。特に、カーボポ
ール９３４Ｐ、ハイビスワコー１０３および１０４を含
有する細粒剤は胃壁に非常に良く付着していた。

【０１２５】実施例１８ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）５０ｇ、インドメタシ
ン４０ｇ、アクリル酸系重合体（和光純薬工業（株）、
ハイビスワコー１０４）１０ｇを用いる以外、実施例１
と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得
た。

【０１２６】実験例５ 実施例１８で得られた細粒を、１昼夜絶食したラット
（体重３００ｇ、９週令）に、インドメタシンとして５
ｍｇ／ｋｇの割合で、実験例１と同様にして経口投与し
た。

【０１２７】また、対照として、インドメタシンを５重
量％含むアラビアゴムサスペンションを、インドメタシ
ンとして５ｍｇ／ｋｇの割合で、上記と同様のラットに
経口投与した。

【０１２８】そして、ラットの尾静脈より経時的に血液
をサンプリングし、血中のインドメタシンの濃度（μｇ
／ｍｌ）の推移を調べた。結果を表４に示す。

【０１２９】

【表４】 実施例１９ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）１０１．２５ｇ、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）
製、商品名ＭＳ−３１０）３．７５ｇ、ビンポセチン
７．５ｇ、水酸化マグネシウム１５ｇ、アクリル酸系重
合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）２
２．５ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／
８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１３０】実施例２０ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（理研ビタミン
（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ）４０ｇ、アセトア
ミノフェン１０ｇを用い、比較例２と同様にしてて、６
０／１００メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１３１】得られた細粒剤１重量部を、溶融混合物
［ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）：アクリル酸系重合体
（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）：乳糖
＝１６：３：１（重量比）］１重量部と混合した、得ら
れた溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径
１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の速度
で滴下することにより、３０／８０メッシュの球状の細
粒剤を得た。

【０１３２】実験例６ 実施例２０で得られた細粒を、実験例１と同様にして、
ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察し
たところ、細粒が胃内に付着していた。

【０１３３】実施例２１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、クロ
ロサイアザイド８ｇおよび実施例１で用いたアクリル酸
系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３
０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１３４】比較例３ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０．６ｇ、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド５．４ｇおよび
クロロサイアザイド４ｇを用いる以外、実施例１と同様
にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１３５】実験例７ 実施例２１と比較例３で得られた細粒を、実験例１と同
様にして、ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃
内を観察したところ、比較例３で得た細粒は胃内にその
存在が認められなかったが、実施例２１で得た細粒は胃
内に付着していた。

【０１３６】実験例８ 実施例２１で得た細粒を一昼夜絶食させたラット（体重
２５０ｇ、８週令）に１０ｍｇ／ラットの割合で水０．
２ｍｌと共に経口投与した。

【０１３７】また、対照として、アラビアゴムを５％
（Ｗ／Ｖ）含む蒸留水中に、クロロサイアザイドを懸濁
させた懸濁液を、クロロサイアザイドとして１０ｍｇ／
ラットの割合で経口投与した。

【０１３８】そして、ラットの尾静脈より経時的に血液
をサンプリングし、血中のクロロサイアザイドの濃度
（μｇ／ｍｌ）の推移を調べた。結果を表５に示す。

【０１３９】

【表５】 実施例２１で得られた細粒を投与したラットでは、クロ
ロサイアザイドの血中濃度が高く、しかも長く持続し
た。

【０１４０】実施例２２ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１２ｇ、塩酸
ブプレノルフィン６ｇおよび実施例１３で用いたアクリ
ル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にし
て、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１４１】実施例２３ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド９．５ｇ、ス
テアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、スクラ
ルファート（sucral fate ）［日本合成化学（株）社
製、商品名Sulcose ］２ｇおよび実施例１３で用いたア
クリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様に
して、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１４２】実施例２４ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（理研ビタミン
（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ）１３．５ｇ、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、リン酸ジ
ヒドロコディン１ｇ、水酸化マグネシウム２ｇおよび実
施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用い、実施
例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤
を得た。

【０１４３】実施例２５ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド１３．５ｇ、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、リン酸ジ
ヒドロコディン１ｇ、炭酸カルシウム３ｇおよび実施例
１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用い、実施例１
と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得
た。

【０１４４】実施例２６ 実施例５で得られた細粒２５ｇを下記の方法によりコー
ティングし、コーティング細粒を得た。すなわち、細粒
２５ｇをミニＣＦ装置（ＣＦ Granulator、フロイント
社製）に入れ、ロータ回転数５５０ｒｐｍとし、オイド
ラギット（Eudragit）Ｌ１００−５５［レーム ファル
マ (Rohm Pharma)社製］の５％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶
液を０．７ｍｌ／分で噴霧し、２４／８０メッシュの球
状の細粒を得た。

【０１４５】実施例２７ 実施例５で得られた細粒２５ｇを、コーティング液とし
てヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、
ＨＰＣ−Ｌ）の５％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶液を用いる
以外、実施例２６と同様にして、２４／８０メッシュの
球状の細粒を得た。

【０１４６】実施例２８ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、クロ
ロサイアザイド４ｇおよびＮＯＶＥＯＮ ＡＡ１［ザ
ビー エフ グッドリッチ社（The B.F. Goodrich Comp
any ）製］ ２ｇを用いる以外、実施例１と同様にし
て、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１４７】実施例２９ 実施例５で得られた細粒５０ｇ、結晶セルロース４５
ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏ
ｌ、ＦＭＣ Corporation ）５ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム０．３ｇを混合し、直径１００ｍｍの平らな面を
有する杵でを用い、０．５ｔｏｎ／ｃｍ² で打錠し、錠
剤を得た。

【０１４８】実施例３０ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド１５ｇ、ＡＧ１７
８９ ２ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合
体３ｇを用い、実施例１と同様にして、３０／８０メッ
シュの球状の細粒剤を得た。

【０１４９】実験例９ 実施例３０で得られた細粒を実験例１と同様にしてラッ
トに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察したと
ころ、該細粒は胃内に付着していた。

【０１５０】実施例３１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド５００ｇに、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド５００ｇを添加
し、９０℃に加温して溶融し、２０００ｒｐｍで回転し
ている直径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに、２０
ｇ／分の速度で滴下することにより、４２／６０メッシ
ュの球状のポリグリセリン脂肪酸エステルを得た。

【０１５１】前記４２／６０メッシュのポリグリセリン
脂肪酸エステル１００ｇ、実施例１３で用いたアクリル
酸系重合体５０ｇおよびリボフラビン４０ｇを流動造粒
機［富士産業（株）製、ＦＤ−３Ｓ型］に投入し、給気
温度を５４℃に設定して加熱流動させ、流動層内で浮遊
するアクリル酸系重合体およびリボフラビンの粒子がな
くなったことを確認してから、熱源を停止し、冷却する
ことにより、顆粒を得た。

【０１５２】実施例３２ スルファサラジン［シグマケミカルカンパニー（Sigma
Chemical Company）］４０ｇ、ベヘン酸ヘキサ（テト
ラ）グリセリド５０ｇおよび実施例１３で用いたアクリ
ル酸系重合体１０ｇを用い、実施例１と同様にして、３
０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。

【０１５３】実施例３３ 実施例３２で得られた細粒２５ｇ、コーティング液とし
てオイドラギット（Eudragit）Ｓ−１００［レーム フ
ァルマ (Rohm Pharma)社製］の５％（Ｗ／Ｖ）エタノー
ル溶液を用いる以外、実施例２６と同様にして、２４／
８０メッシュの球状の細粒を得た。

【手続補正書】

【提出日】平成４年６月１０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５０】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のう
ち、特に、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、Ｒ³ ＝Ｈ，ＣＨ₃ の
化合物が好ましく、さらに、これらの化合物のうち、Ｒ
⁴が、フッ素化された炭素数１ないし４のアルコキシ基
である化合物が特に好ましい。Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ⁵ ＝Ｈ、
Ｒ³ ＝ＣＨ₃ であって、Ｒ⁴ としてフッ素化された炭素
数１ないし４のアルコキシ基を有する前記化合物には、
例えば、Ｒ⁴ として２，２，２−トリフルオロエトキシ
基を有する化合物（以下、この化合物をＡＧ１７７７と
称することがある）、Ｒ⁴ として２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ基を有する化合物（以下、この化
合物をＡＧ１７８９と称することがある）、Ｒ⁴ として
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基を有
する化合物（以下、この化合物をＡＧ１７７６と称する
ことがある）、Ｒ⁴ として２，２，３，３，４，４−ヘ
キサフルオロブトキシ基を有する化合物、Ｒ⁴ として
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブトキシ
基を有する化合物などが含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｃ 7329−4Ｃ 47/44 Ｂ 7329−4Ｃ Ｃ 7329−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＬ 7252−4Ｃ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質
   と薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層
   近傍に、水で粘性を生じる物質が分散している、常温で
   固体の消化管粘膜付着性マトリックス。
2. 【請求項２】 ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質
   と薬効成分とを含むマトリックス粒子が、水で粘性を生
   じる物質を含有するコーティング剤でコーティングされ
   ている、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス。
3. 【請求項３】 請求項１または２記載のマトリックスを
   含有する固形製剤。
4. 【請求項４】 細粒剤又は顆粒剤である請求項３記載の
   固形製剤。
5. 【請求項５】 少なくとも、水で粘性を生じる物質を含
   有するコーティング剤。
6. 【請求項６】 ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質、
   腸溶性ポリマー、および水不溶性ポリマーからなる群か
   ら選択された少なくとも１つの成分を含む請求項５記載
   のコーティング剤。