JPH05132467A - Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物

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JPH05132467A
JPH05132467A JP4043081A JP4308192A JPH05132467A JP H05132467 A JPH05132467 A JP H05132467A JP 4043081 A JP4043081 A JP 4043081A JP 4308192 A JP4308192 A JP 4308192A JP H05132467 A JPH05132467 A JP H05132467A
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クロード・ベルナール
Bernard Ferrari
ベルナール・フエラリ
Pierre Perreaut
ピエール・ペロー
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Elf Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシンIIと拮抗する非ペプチド化
合物、Ｎ−置換二窒素複素環誘導体を提供するものであ
る。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１およびＲ２はＣＯ２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、
ＣＯＮＨＮＨＣＯＮＨ２などの基、Ｒ３は水素、非置換
または置換アルキル基など、Ｒ４およびＲ５はアルキ
ル、シクロアルキル、フェニルなど、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子、Ｚおよびｔは同時に０であるか、一方が０
で他方が１である〕で示されるＮ−置換二窒素複素環誘
導体、特にビフェニルメチル基で置換されたＮ−置換二
窒素複素環誘導体、それらの製法およびそれらが存在す
る医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−置換二窒素複素環
誘導体、特にビフェニルメチル基で置換されたＮ−置換
二窒素複素環誘導体、それらの製法およびそれらが存在
する医薬組成物に関するものである。
【０００２】本発明化合物は、式 Ｈ−Ａsp−Ａrg−Ｖal−Ｔyr−Ｉle−Ｈis−Ｐro−Ｐhe−ＯＨ のペプチドホルモンである、アンギオテンシンIIの作用
を打ち消す。アンギオテンシンIIは、強力な昇圧剤およ
びレニン-アンギオテンシン系の生物活性産物である。
レニンは、血しょうのアンギオテンシノゲンに作用し
て、アンギオテンシンＩを生成し、これがアンギオテン
シンＩ変換酵素の作用によりアンギオテンシンIIに変換
される。本発明化合物は、アンギオテンシンIIときっ抗
する非ペプチド化合物である。レセプターに対するアン
ギオテンシンIIの作用を阻止することにより、本発明化
合物は、特にホルモン-レセプター相互作用により誘発
された血圧の上昇を妨げる。それらはまた、中枢神経系
に対する他の生理学的作用を有する。すなわち、本発明
化合物は、心臓血管病、例えば高血圧および心不全の処
置、並びに中枢神経系の病気の処置および緑内障および
糖尿病性網膜症の処置に有用である。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、式
【化８】 [式中、Ｒ1およびＲ2は、同様または異なり、各々独立
して水素または ・ＣＯ2Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、 ・ＣＯＮＨＮＨＣＯＮＨ2、 ・ＣＯＮＨＮＨＣＳＮＨ2、 ・Ｃ(ＯＣ2Ｈ5)＝ＮＣＯ2ＣＨ3、 ・ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、 ・Ｎ(ＯＨ)−ＣＯＮＨＣＯＯＣ2Ｈ5、 ・Ｃ(ＯＣ2Ｈ5)＝ＮＨ から選ばれる基、または
【化９】 から選ばれる窒素複素環であって、ただし、置換基Ｒ1
またはＲ2のうち少なくとも一方は水素以外であり、Ｒ3
は、水素、非置換または１個もしくはそれ以上のハロゲ
ン原子により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニル、アルキ
ルがＣ1−Ｃ3であるフェニルアルキル、またはアルケニ
ルがＣ2−Ｃ3であるフェニルアルケニルであって、前記
フェニル基は、非置換またはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロゲノアルキル、Ｃ1−Ｃ4ポリハロ
ゲノアルキル、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ
によりモノ置換またはポリ置換されており、Ｒ4および
Ｒ5は、各々独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シク
ロアルキル、フェニル、またはアルキルがＣ1−Ｃ3であ
るフェニルアルキルであって、前記アルキル、フェニル
またはフェニルアルキル基は、非置換、または１個もし
くはそれ以上のハロゲン原子またはＣ1−Ｃ4ペルフルオ
ロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシか
ら選ばれる基により置換されているか、またはＲ4およ
びＲ5は、互いに結合して、式(ＣＨ2)nで示される基ま
たは式(ＣＨ2)pＹ−(ＣＨ2)q(式中、Ｙは、酸素原子ま
たは硫黄原子または炭素原子であり、Ｃ1−Ｃ4アルキル
基、フェニルまたはアルキルがＣ1−Ｃ3であるフェニル
アルキルにより置換されている)で示される基、または
基Ｎ−Ｒ6(式中、Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ア
ルキルがＣ1−Ｃ3であるフェニルアルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4ハロゲノアルキルカルボニ
ル、Ｃ1−Ｃ4ポリハロゲノアルキルカルボニル、ベンゾ
イル、α−アミノアシルまたはＮ−保護基である)であ
るか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭
素原子と一緒になってインダンまたはアダマンタンを形
成し、p＋q＝m、nは２ないし１１の整数であり、mは２
ないし５の整数であり、Ｘは酸素原子または硫黄原子で
あり、zおよびtは同時にゼロであるか、または一方はゼ
ロで他方は１である]で示される化合物およびその塩類
に関するものである。
【０００４】式(Ｉ)において、Ｒ1がオルト位にあっ
て、
【化１０】 から選ばれる窒素複素環であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3
がＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ4およびＲ5が、それらが
結合している炭素と一緒になって、式(ＣＨ2)nで示され
る基を形成し、nが４または５に等しく、zおよびtがゼ
ロまたはzが１およびtがゼロであり、Ｘが酸素原子であ
る化合物およびそれらの塩類は、本発明の好ましい化合
物である。
【０００５】形成された場合、本発明による式(Ｉ)の化
合物の塩類には、式(Ｉ)で示される化合物の適当な分離
または結晶化を可能にする無機または有機酸、例えばト
リフルオロ酢酸、ピクリン酸、しゅう酸または光学活性
酸、例えばマンデル酸もしくはカンフォスルホン酸、お
よび医薬的に許容し得る塩類、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、メタンスル
ホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩お
よびナフタレン−２−スルホン酸塩を形成する酸による
塩類が含まれる。また、式(Ｉ)で示される化合物の塩類
には、有機または無機塩基による塩類、例えばアルカリ
まれるアルカリ土類金属の塩類、例えばナトリウム、カ
リウムおよびカルシウム塩類、好ましくはナトリウムお
よびカリウム塩類、またはアミンによる塩類、例えばト
ロメタモール、またはその他アルギニン、リジンもしく
は生理学的に許容し得るアミンの塩類がある。
【０００６】特許請求の範囲を含む本明細書によると、
ハロゲン原子は、臭素、塩素またはフッ素原子を意味す
るものとする。Ｎ−保護基(Ｐrとしても示されている)
は、アミン基に一時的保護を与えるペプチド化学で慣用
されている基、例えばＢoc、ＺもしくはＦmoc基または
ベンジル基を意味するものとする。エステル化カルボキ
シル基は、適当な条件下では不安定なエステル、例えば
メチル、エチル、ベンジルまたはt−ブチルエステルを
意味するものとする。
【０００７】また、置換基Ｒ1およびＲ2の定義に記載さ
れている窒素複素環は、幾つかの互変異性体形態で存在
し得、それらの各々も本発明の一部を形成する。実施例
を含む本明細書では、下記の略語を使用する。 Ｅt: エチル nＢu、tＢu: n−ブチル、t−ブチル ＤＭＦ: ジメチルホルムアミド ＴＨＦ: テトラヒドロフラン ＤＣＭ: ジクロロメタン ＤＣＣ: ジシクロヘキシルカルボジイミド ＮＢＳ: Ｎ−ブロモスクシンイミド ＤＩＰＥＡ: ジイソプロピルエチルアミン ＨＯＢＴ: ヒドロキシベンゾトリアゾール ＡcＯＨ: 酢酸 ＡcＯＥt: 酢酸エチル エーテル: エチルエーテル ＴＦＡ: トリフルオロ酢酸 Ｚ: ベンジルオキシカルボニル Ｂoc: t−ブトキシカルボニル ＢＯＰ: ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルア
ミノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート Ｆmoc: フルオレニルメトキシカルボニル
【０００８】さらに本発明は、化合物(Ｉ)の製造方法に
関するものである。前記方法は、 a)式
【化１１】 (式中、z、t、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、(Ｉ)に関する意味
と同じである)で示される複素環誘導体を、式
【化１２】 (式中、Ｈalはハロゲン原子であり、Ｒ'1およびＲ'2は
各々Ｒ1およびＲ2またはＲ1および／またはＲ2の前駆体
である)で示される(ビフェニル−４−イル)メチル誘導
体と反応させ、
【０００９】b)適当ならば、生成した式
【化１３】 で示される化合物を、ラベッソン試薬[２,４−ビス(４
−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホス
フェタン・２,４−ジスルフィド]で処理し、そして
【００１０】c)式
【化１４】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子である)で示される
a)またはb)で得られた化合物を処理して、基Ｒ'1および
／またはＲ'2を各々Ｒ1および／またはＲ2へ変換するこ
とにより、化合物(Ｉ)が得られることを含む。
【００１１】化合物(２)は、公知であるか、または公知
方法により製造される。例えば、ジャキエール等により
記載された方法(「ブレタン・ド・ラ・ソシエテ・キミク
・ド・フランス」(Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｆrance)、１９
７１、(３)、１０４０−１０５１)を使用し、下記反応
式
【化１５】 (式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ'は水素または
Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、z、t、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
前記の意味である)に従いアルキルイミデート(６)をア
ミノ酸またはそのエステル(５')と反応させることが可
能である。この反応は、不活性溶媒、例えばキシレンま
たはトルエン中で加熱することにより酸性媒質中で行な
われる。
【００１２】化合物(５')は公知化合物であるか、また
は公知方法により製造される。Ｒ4およびＲ5が異なる場
合、化合物(５')は、不斉合成方法またはラセミ混合物
分割方法、例えば「シンセシス・オブ・オプティカリー
・アクティブ・α−アミノアシッズ」(Ｓynthesis of Ｏ
ptically Ａctive α−Ａminoacids)、ウィリアムズ、
ペルガモン・プレス(１９８９)に記載された方法を用い
ることにより、光学的に純粋な形態で得られる。(ビフ
ェニル−４−イル)メチル誘導体(３)は、ヨーロッパ特
許出願３２４３７７に記載された方法から適合させた方
法により製造される。
【００１３】すなわち、化合物(３)(ただし、Ｒ'1およ
び／またはＲ'2はカルボキシルまたはカルボキシエステ
ル基である)の製造は、上記特許出願に記載されてい
る。文献で知られている方法を用いることにより、化合
物(３)(ただし、Ｒ1および／またはＲ2は(Ｉ)に関して
上述した意味の一つを有する)が製造される。また、所
望の基Ｒ1および／またはＲ2は、化合物(５)(ただし、
Ｒ'1および／またはＲ'2はカルボキシル基またはカルボ
キシル基の誘導体である)から出発して上記方法の最終
段階で得られる。前記の化合物(５)は、化合物(３)(た
だし、Ｒ'1および／またはＲ'2はＲ1および／またはＲ2
の製造を可能にする基である)から製造される。
【００１４】化合物(３)または(５)の置換基Ｒ1および
／またはＲ2の製造については、下記の参考文献を挙げ
ることができる: −５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ
ル: ・Ｍ．Ａ．ペレス等、「シンセシス」(Ｓynthesis)、１９
８３、４８３。 ・Ａ．Ｒ．カトリツキー等、「テトラヘドロン」(Ｔetrah
edron)、１９６５、２１、１６８１−１６９２。 ・ラオ等、「ヘテロサイクルズ」(Ｈeterocycles)、１９
８８、２７(３)、６８３−６８５。 ・バブ等、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１９７６、４１(２０)、
３２３３−３２３７。 この置換基は、基Ｃ(ＯＣ2Ｈ5)＝ＮＣＯ2ＣＨ3から得ら
れる。出発置換基はカルボキシル基であり、これはカル
ボキシアミド基、次いでエチルカルボキシイミデートに
変換される[バージェロン等、「ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１９８
５、５０(１５)、２７８１]。 −３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イ
ル: ・カトリツキー等、「テトラヘドロン」(Ｔetrahedron)、
１９６５、２１、１６８１−１６９２。 ・ドイツ国特許２３１２５００および２２１２７９７。 ・Ｏ．ツゲ等、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１９８０、４５、５
１３０。 この置換基はカルボキシルから得られ、これはカルボキ
シアミド基、次いでイソシアナートカルボニル基に変換
される。 −４,５−ジヒドロ−５−オキソイソオキサゾール−３
−イル: ・Ｆ．デ・サルロ等、「テトラヘドロン」(Ｔetrahedro
n)、１９６６、２２、２９８９−２９９４。 この置換基は基ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5から得られ、これ
はカルボキシルから製造される[ビエレンガ等、「ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」(Ｊ．Ｏrg．
Ｃhem.)、１９７９、４４、３１０−３１１]。 −１,２,４−トリアゾール−３−イル: ・Ｈ．Ｙ．イェール等、「ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー」(Ｊ．Ｍed．Ｃhem.)、１９６６、
９、４２。 この置換基はカルボニルチオセミカルバジドから得ら
れ、これはカルボキシル基から製造される[サンドスト
ロム、「アドバンシーズ・イン・ヘテロサイクリック ・ケミストリー」(Ａdvances in Ｈeterocyclic Ｃhe
mistry)中、カトリツキーおよびブールトン編、アカデ
ミック・プレス、１９６８、９、１７５]。 −２−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル:
この置換基もまた上記カルボニルチオセミカルバジドか
ら得られる。 −３−アミノ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イ
ル: ・Ｊ．サウンダース等、「ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサエティー・ケミカル・コミニュケーションズ」
(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｃhem.)、１９８８、１６１８。 この置換基は(Ｏ−グアニジノ)カルボキシレートから得
られ、これは、ＢＯＰおよびＤＩＰＥＡの存在下２−ヒ
ドロキシグアニジンをカルボン酸と反応させることによ
り製造される。 −３−オキソ−１,２,４−トリアゾール−５−イル: ・ペレス等、「シンセシス」(Ｓynthesis)、１９８３、４
８３。 この置換基は、アルコーレート、例えばナトリウムメチ
ラートの存在下、ヒドラジン塩酸塩と反応させることに
より、基Ｃ(ＯＣ2Ｈ5)＝ＮＣＯ2ＣＨ3から得られる。 −３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−２
−イル: ・Ｊ．Ｌ．クラウス等、「ジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー」(Ｊ．Ｈeterocyclic Ｃhe
m.)、１９８２、１９、９７１。 この置換基は基Ｎ(ＯＨ)ＣＯＮＨＣＯＯＣ2Ｈ5から得ら
れ、これは、エトキシカルボニルイソシアナートをヒド
ロキシルアミン基と反応させることにより製造され、後
者はニトロ基を還元することにより得られる。 −２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾール−５−イ
ル: ・Ｊ．ギャンテ等、「ヘミシェ・ベリヒテ」(Ｃhem．Ｂe
r.)、１９６５、９８(２)、５４０−５４７。 この置換基はヒドラジン基から製造され、これはカルボ
キシル基から得られる。
【００１５】本発明による方法では、段階a)は、塩基性
媒質中、例えば水酸化カリウム、炭酸カリウム、金属ア
ルコーラート、金属水素化物またはトリエチルアミンの
存在下、不活性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴ
ＨＦ中で行なわれる。段階b)は、キャバ等、「テトラヘ
ドロン」(Ｔetrahedron)、１９８５、４１、２２、５０
６１頁記載の方法に従い、溶媒、例えばトルエン中、窒
素下で加熱することにより行なわれる。
【００１６】本発明による化合物(Ｉ)[ただし、Ｒ4およ
びＲ5は互いに結合して式(ＣＨ2)pＹ(ＣＨ2)q(式中、Ｙ
はＮＨ基である)で示される基である]は、対応する化合
物(Ｉ)(ただし、Ｙは基Ｎ−Ｒ6であり、Ｒ6はベンジル
である)の接触水素化により製造され得る。アンギオテ
ンシンIIレセプターに対する本発明生成物の親和力は、
ラット肝臓膜レセプターに対するヨウ素１２５で標識し
たアンギオテンシンIIの結合性に関するテストで試験さ
れた。使用された方法は、ケッペンス等、「バイオケミ
カル ・ジャーナル」(Ｂiochem．Ｊ.)、１９８２、２０８、８
０９−８１７に記載された方法である。 ＩＣ50、すなわちレセプターへ特異的に結合した標識ア
ンギオテンシンIIの５０％置換をもたらす濃度を測定す
る。本発明化合物のＩＣ50は１０-6モル未満である。ま
た、アンギオテンシンIIきっ抗物質としての本発明生成
物の作用は、レニン−アンギオテンシン系が予め活性化
された相異なる種類の動物において観察された(ラカー
等、「ジャーナル・オブ・ハイパーテンション」(Ｊ．Ｈy
pertension)、１９８９、７(補遺２)、Ｓ３３−Ｓ３
５)。
【００１７】本発明化合物は、様々な経路による投与
後、特に経口投与後に活性を示す。薬理活性用量でのこ
れらの化合物について、毒性の兆候は全く観察されな
い。すなわち、本発明化合物は、様々な心臓血管病、特
に高血圧、心不全および静脈機能不全の処置、並びに緑
内障、糖尿病性網膜症および中枢神経系の様々な病気、
例えば不安、うつ病、記憶欠乏症またはアルツハイマー
病の処置において使用され得る。
【００１８】さらに本発明は、本発明化合物または医薬
的に許容し得る塩の有効量および適当な賦形剤を含む医
薬組成物に関するものである。前記賦形剤は、医薬形態
および目的とする投与方法に従い選択される。
【００１９】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局
所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明医
薬組成物の場合、上記式(Ｉ)で示される有効成分、また
は適当な場合それらの塩類は、上記障害または疾患の予
防または処置に関して、慣用的医薬用担体と混合した単
位投与形態で動物およびヒトに投与され得る。適当な単
位投与形態には、経口投与用形態、例えば錠剤、ゼラチ
ンカプセル、散剤、か粒剤および経口摂取される溶液ま
たは懸濁液、舌下、頬、気管内または鼻腔内投与用形
態、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態並びに直腸投
与用形態がある。局所適用の場合、本発明化合物は、ク
リーム、軟膏またはローションで使用され得る。
【００２０】目的とする予防または治療効果を得るため
には、有効成分の用量は、１日体重１kg当たり０.０１
ないし５０mgの範囲で変化し得る。各単位用量は、０.
５〜１０００mg、好ましくは１〜５００mgの有効成分を
医薬用担体と組み合わせた形で含み得る。この単位用量
は、０.５〜５０００mg、好ましくは１〜２５００mgの
１日用量を投与するために１日１〜５回投与され得る。
固体組成物を錠剤形態で製造する場合、主要有効成分
を、医薬用賦形剤、例えばゼラチン、澱粉、乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混
合する。錠剤は、しょ糖、セルロース誘導体または他の
適当な物質によりコーティングされ得るか、または別法
として、それらは、延長または遅延活性を有し、予め定
められた量の有効成分を連続的に放出するように処理さ
れ得る。ゼラチンカプセル形態での製剤は、有効成分を
希釈剤と混合し、生成した混合物をゼラチン軟または硬
カプセル中へ注ぐことにより得られる。シロップもしく
はエリキシル形態での製剤またはドロップ形態での投与
用製剤は、好ましくはカロリーの無い甘味剤、防腐剤と
してメチルパラベンおよびプロピルパラベン並びに調味
剤および適当な着色剤と一緒に有効成分を含み得る。水
分散性か粒剤または散剤は、分散剤もしくは湿潤剤、ま
たは懸濁剤、例えばポリビニルピロリドン、並びに甘味
剤または風味改良剤と混合した形で有効成分を含み得
る。直腸投与は、直腸温度で溶解する結合剤、例えばコ
コアバターまたはポリエチレングリコール類により製造
された坐剤を用いて行なわれる。非経口投与は、薬理学
的に融和性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロ
ピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水性
懸濁液、等張食塩水溶液または滅菌注射可能溶液を用い
て行なわれる。有効成分はまた、適当ならば１種または
それ以上の担体または添加剤を用いて、マイクロカプセ
ルとして製剤化され得る。
【００２１】上記式(Ｉ)の生成物または医薬的に許容し
得る塩類の一つに加えて、本発明組成物は、他の有効成
分、例えば精神安定剤または上記障害または疾患の処置
に有用であり得る他の薬剤を含み得る。すなわち、本発
明は、一成分が本発明化合物であり、他の成分(複数も
あり得る)がベータ遮断性化合物、カルシウムきっ抗物
質、利尿剤、非ステロイド系抗炎症剤または精神安定剤
であり得る幾つかの有効成分を組み合わせた形で含む医
薬組成物に関するものである。
【００２２】以下、実施例により本発明を説明するが、
それらは限定を意図したものではない。これらの実施例
では下記の略語を使用する。ＲＴは室温を意味し、ＫＨ
ＳＯ4−Ｋ2ＳＯ4は、１リットル当たり１６.６gの重硫
酸カリウムおよび３３.３gの硫酸カリウムを含む水溶液
を意味する。一般に、使用される食塩水溶液は水溶液で
ある。融点(m.p.)は摂氏で与えられている。特記しない
場合、それらは生成物を再結晶化せずに測定されてい
る。生成物の純度は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)
またはＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)により確
認されている。生成物は、特記しない場合、内部レファ
レンスとしてテトラメチルシランを用い、重水素化ＤＭ
ＳＯ中２００ＭＨzで行なわれたそれらのＮＭＲスペク
トルにより特性確認されている。
【００２３】ＮＭＲスペクトルの解釈では、下記の略語
を使用する。 １本線の場合、s。 広い１本線の場合、sb。 ２本線の場合、d。 ３本線の場合、t。 ４本線の場合、q。 ５本線の場合、quint。 ６本線の場合、sext。 未決定シグナルまたは多重線の場合、m。 さらに、imはイミダゾールを示す。 慣用的に、後記化合物では、下式で示されている通りビ
フェニルにおいて水素原子に番号を付す。
【化１６】 後記実施例では、zおよびtはゼロである。
【００２４】実施例１および２ ２−n−ブチル−１−[(２'−(５−オキソ−１,２,４−
オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル)メ
チル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン
−５−オン (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝
【化１７】 Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ)
およびエチル・４’−(２−n−ブチル−５−オキソ−４
−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−１−イ
ル)メチルビフェニル−２−(Ｎ−メトキシカルボニル)
カルボキシイミデート (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝
【化１８】 Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ)
【００２５】Ａ)２−n−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−２−イミダゾリン−５−オン １−アミノシクロペンタンカルボン酸のエチルエステル
は、アドキンスおよびビリカ(「ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａmer．Ｃhem．
Ｓoc.)、１９４８、７０、３１２１)に従い製造され
る。エチルバレリミデートは、マケルバイン(「ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．
Ａmer．Ｃhem．Ｓoc.)、１９４２、６４、１８２５−１
８２７)に従い製造され、次いで炭酸カリウムとの反応
およびＤＣＭによる抽出によりその塩酸塩から遊離され
る。１−アミノシクロペンタンカルボン酸のエチルエス
テル(１.５７g)およびエチルバレリミデート(１.５６g)
を、６滴の酢酸を含むキシレン１２mlに溶かす。６時間
半還流後、反応媒質を真空下濃縮し、次いで、残留物
を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／酢酸混合
物(９４／４／２、v／v／v)を用いるシリカゲル・クロ
マトグラフィーにかける。予想通りの生成物を含むフラ
クションを、キシレン、次いでベンゼンの存在下で数回
濃縮することにより、酢酸を除去する。生成物１.９１g
が濃厚な油状物形態で得られる。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７２０cm-1:Ｃ＝Ｏ １６３５cm-1:Ｃ＝Ｎ 注:１５００ないし１６００cm-1間の吸収帯が存在しな
いということは、クロロホルム溶液中では生成物はイミ
ダゾリン−５−オンであることを示す。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９２ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) 1.３５ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2− １.５０-１.９３ppm: m: １０Ｈ: ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ2お
よびシクロペンタン ２.３３ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １０.７ppm: m: ＮＨ −マススペクトル:ＭＨ+＝１９５。
【００２６】Ｂ)エチル・４−メチルビフェニル−２'−
(Ｎ−メトキシカルボニル)カルボキシイミデート
【化１９】 この化合物は、バージェロン等、「ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１
９８５、５０(１５)、２７８１(イミデートの製造)、次
いでペレス、「シンセシス」(Ｓynthesis)、１９８３、４
８３に従い製造される。４'−メチルビフェニル−２−
カルボキシアミドは、ヨーロッパ特許出願２５３３１０
に従い製造される。この化合物３.０９gを１００mlのメ
チレンクロリドに溶かし、室温で２４時間エチルエーテ
ル中９０％の濃度で４.４３gのトリエチルオキソニウム
ヘキサフルオロホスフェートにより処理する。５０mlの
水／氷混合物を加え、有機相を抽出し、次に５０mlの１
モル炭酸ナトリウム、次いで２０mlの水により洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液をろ過し、濃縮する
と、油状物が得られ、これを冷所で結晶化する。これを
５０mlのヘキサン中にとり、還流下２４時間１.３６ml
のクロロ蟻酸メチルおよび２.０６mlの２,４,６−トリ
メチルピリジンで処理する。得られた固体をろ過し、ヘ
キサンでリンスする。ろ液を濃縮し、溶離剤としてヘキ
サン／酢酸エチル混合物(６／４、v／v)を用いるシリカ
・クロマトグラフィーにより精製する。得られた油状物
を冷所でゆっくりと結晶化させると、予想通りの化合物
３.５３gが得られる。 Ｍ.p.＝５４−５７℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ3 ２.３ppm: s: ３Ｈ: Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3 ３.５ppm: s: ３Ｈ: ＣＯ2-ＣＨ3 ３.９ppm: q: ２Ｈ: −ＣＨ2−ＣＨ3
【００２７】Ｃ)エチル・４'−ブロモメチルビフェニル
−２−(Ｎ−メトキシカルボニル)カルボキシイミデート
【化２０】 前段階で得られた化合物１.００８gを４０mlの四塩化炭
素に溶かし、次いで還流下６１０mgのＮ−ブロモスクシ
ンイミドおよび１５mgのアゾビスイソブチロニトリルで
３時間処理する。冷却後、反応媒質をろ過し、ろ液を濃
縮する。予想通りの化合物が、純度７０％の油状物形態
で得られる。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ3 ３.５５ppm: s: ３Ｈ: ＣＯ2-ＣＨ3 ３.９ppm: q: ２Ｈ: −ＣＨ2−ＣＨ3 ４.８ppm: s: ２Ｈ: −ＣＨ2−Ｂr
【００２８】Ｄ)エチル・４−(２−n−ブチル−５−オ
キソ−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−
１−イル)メチルビフェニル−２'−(Ｎ−メトキシカル
ボニル)カルボキシイミデート 段階Ａで製造されたイミダゾリノン７８１mgを、２０ml
のジメチルホルムアミドに溶かした塩酸塩溶液として使
用し、窒素下油中水素化ナトリウムの８０％懸濁液２２
３mgにより処理する。室温で１５分間撹はん後、段階Ｃ
で得られた臭素誘導体(１.３g)を１０mlのジメチルホル
ムアミドに溶かした溶液を分割して加え、混合物を２時
間撹はんする。反応媒質を濃縮後、得られた油状物を１
００mlの酢酸エチル中にとり、２×３０mlのＫＨＳＯ4
−Ｋ2ＳＯ4溶液、３０mlの塩化ナトリウム飽和溶液、３
０mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびさらに別の３
０mlの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶液を濃縮し、得られた油状物を、溶離
剤としてヘプタン／酢酸エチル混合物(８／２、次いで
７／３、v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフィーに
より精製する。純粋フラクションを濃縮すると、黄色油
状物形態で予想通りの生成物が得られる。m＝１.１g。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: quint: ６Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ3(ＯＥt)、ＣＨ
3(nＢu) １.３ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ3(nＢu) １.５５ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3(nＢu) １.７５−２ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４０ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ３.５５ppm: s: ３Ｈ: ＣＯ2−ＣＨ3 ３.９５ppm: q: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ3(ＯＥt) ４.８ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２−７.７ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性
【００２９】Ｅ)この段階は、ペレス、「シンセシス」(Ｓ
ynthesis)、１９８３、４８３に従い行なわれる。 ２−n−ブチル−１−[(２'−(５−オキソ−１,２,４−
オキサジアゾール−３−イル)−ビフェニル−４−イル)
メチル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリ
ン−５−オン ５mlのメタノール中７６mgのヒドロキシルアミン塩酸塩
を、室温で１５分間６２mgの９５％ナトリウムメチラー
トにより処理する。５mlのメタノール中、段階Ｄで得ら
れた化合物４９０mgを加える。一夜還流後、反応媒質を
濃縮し、ジクロロメタン中にとる。不溶性物質を除去
し、ろ液を濃縮し、次いで溶離剤としてヘプタン／酢酸
エチル混合物(４／６、次いで３／７、v／v)を用いるシ
リカ・クロマトグラフィーに付す。純粋なフラクション
を合わせ、濃縮すると、白色固体が得られ、これをヘキ
サン中にとり、ろ過し、乾燥する。 m＝３４０mg。Ｍ.p.＝１５７−１６０℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) １.３ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ3(nＢu) １.５ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3(nＢu) １.７５−１.９５ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.３５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3(n
Ｂu) ４.７５ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２−７.８ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 １２.４ppm: s: １Ｈ: ＮＨ
【００３０】実施例３および４ １−[(２'−(４,５−ジヒドロ−５−オキソイソオキサ
ゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２
−n−プロピル−４−スピロシクロヘキサン−２−イミ
ダゾリン−５−オン (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝
【化２１】 Ｒ3＝n−Ｃ3Ｈ7、ＣＲ4Ｒ5＝シクロヘキサン、Ｘ＝Ｏ）
および３−［４'−(２−n−プロピル−５−オキソ−４
−スピロシクロヘキサン−２−イミダゾリン−１−イ
ル)メチルビフェニル−２−イル]−３−オキソプロピオ
ン酸エチル (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、Ｒ3＝n−
Ｃ3Ｈ7、ＣＲ4Ｒ5＝シクロヘキサン、Ｘ＝Ｏ)
【００３１】Ａ)エチルブチリミデート塩酸塩
【化２２】 この化合物は、マッケルバイン(「ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａmer．Ｃhe
m．Ｓoc.)１９４２、６４、１８２５−１８２７)に従い
製造される。２３mlのブチロニトリルを、２０mlの無水
エタノールに１０.６gの気体塩化水素を溶かした溶液に
０℃で加え、次いで反応媒質を０℃で４日間放置し、撹
はんしながら０℃で２００mlの無水エーテル中に注ぐ。
形成された沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄し、次いで
真空下乾燥すると、予想通りの生成物２５.８gが得られ
る。
【００３２】Ｂ)エチルブチリミデート 段階Ａで得られたイミデート１６gを１００mlのジクロ
ロメタンおよび５０mlの水に溶かし、１５gの炭酸カリ
ウムを加える。傾斜分離後、ジクロロメタンを炭酸カリ
ウムで乾燥し、次いで加熱せずに濃縮乾固する。
【００３３】Ｃ)１−アミノシクロヘキサンカルボン酸
エチルエステル １−アミノシクロヘキサンカルボン酸は市販されてい
る。このアミノ酸１５gを、１５０mlの無水エタノール
に２３gの気体塩化水素を溶かした溶液に０℃で加え
る。反応媒質を５時間還流し、次いで濃縮乾固し、エー
テル中にとる。得られた白色固体をろ過し、エーテルで
洗浄し、次いで３００mlのエーテルおよび１００mlの水
から成る混合物に溶かす。炭酸カリウム溶液を加えるこ
とにより、pＨを９にする。有機相を傾斜分離し、塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで濃縮乾固すると、油状物形態で予想通りの生
成物１４gが得られる。
【００３４】Ｄ)２−n−プロピル−４−スピロシクロヘ
キサン−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ｃで得られた生成物１４gを、０.６mlの酢酸を含む
キシレン２００mlに溶かす。段階Ｂで得られたイミデー
トの半分を加え、混合物を還流点に加熱する。残りのイ
ミデートの半分を１時間半後に加え、次いで最後の４分
の１を４時間後に加える。還流下で合計７時間後、媒質
を濃縮乾固する。得られた固体をヘキサン中にとり、ろ
過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥する。予想通りの
イミダゾリノン１０.３gが得られる。 Ｍ.p.＝１２４−１２５℃。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１５cm-1: Ｃ＝Ｏ １６３５cm-1: Ｃ＝Ｎ 注:ＩＲ吸収帯の値によると、溶液中に存在する化合物
は、事実、イミダゾリン−５−オンである。
【００３５】Ｅ)２−n−プロピル−４−スピロシクロヘ
キサン−１−[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ｄで得られたイミダゾリノン９７０mgを、１０mlの
ジメチルホルムアミドに懸濁した、油中水素化ナトリウ
ムの８０％懸濁液０.２４gに加える。窒素下で２０分間
撹はん後、ヨーロッパ特許出願３２４３７７に従い製造
された４−ブロモメチル−２'−t−ブトキシカルボニル
ビフェニル１.９１gを５分間かけて加える。１時間撹は
ん後、媒質をその半分の容量に真空下濃縮し、１００ml
の酢酸エチル、次いで２０mlの水中にとる。有機相を傾
斜分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、次いで真空下濃縮する。残留物を、溶
離剤として酢酸エチル／トルエン混合物を用いるシリカ
・クロマトグラフィーにかけると、蝋状形態で予想通り
の生成物２.１０gが得られる。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７０５−１７１５cm-1:Ｃ＝Ｏ １６３５cm-1:Ｃ＝Ｎ ＮＭＲスペクトルの分析により構造が確認される。
【００３６】Ｆ)１−[(２'−カルボキシビフェニル−４
−イル)メチル]−２−n−プロピル−４−スピロシクロ
ヘキサン−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ｅで得られたt−ブチルエステル１.２５gを、１１m
lのジクロロメタンおよび１５mlのトリフルオロ酢酸か
ら成る混合物中で４５分間撹はんする。真空下濃縮後、
残留物をエーテル中にとる。形成された固体をろ過し、
エーテルで洗浄し、次いで乾燥すると、１.０４gの白色
固体が得られる。 Ｍ.p.＝１７０−１７２℃。 −ＮＭＲスペクトル: ７.１０−７.８０ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 ４.９０ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ２.４５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2− １.４０-１.８０ppm: m: 12Ｈ: スピロシクロヘキサン
＋ＣＨ3-ＣＨ2-ＣＨ2- ０.９０ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2− 上記で得られたトリフルオロアセテート１.６０gを、１
５０mlの酢酸エチル＋２０mlの水に溶かす。１Ｎ水酸化
ナトリウムを加えてpＨを５.０にする。有機相を傾斜分
離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで濃縮乾固する。固体残留物をエチル
エーテル中にとり、ろ過し、乾燥する。 m＝１.１４g。 Ｍ.p.＝２０８−２１０℃。
【００３７】Ｇ)３−[４−(２−n−プロピル−５−オキ
ソ−４−スピロシクロヘキサン−２−イミダゾリン−１
−イル)メチルビフェニル−２'−イル]−３−オキソプ
ロピオン酸エチル (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、Ｒ3＝n−
Ｃ3Ｈ7、ＣＲ4Ｒ5＝シクロヘキサン、Ｘ＝Ｏ) この化合物は、ビエレンガおよびスクルニック、「ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」(Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem.)、１９７９、４４、３１０−３１１に記載さ
れた方法に従い段階Ｆで得られた酸から製造される。塩
化チオニル０.９mlを、７mlのジクロロメタンに懸濁し
た、前段階で得られた酸５００mgに加える。１時間２０
分後、得られた溶液を真空下濃縮し、次いでベンゼンを
用いて２回蒸発させる。酸塩化物が白色泡状形態で得ら
れる。ヘキサン中１.６モルのn−ブチルリチウム３.７
５mlを、６mlのＴＨＦ中４０２mgのマロン酸モノエチル
に５分間かけて−７０℃で加え、温度を−５℃に上昇さ
せ、次いで混合物を再び−６５℃に冷却し、酸塩化物を
５mlのＴＨＦに溶かした溶液を１０分間かけて加える。
温度を１時間かけて０℃に上昇させ、混合物を０℃で２
０時間撹はんする。反応媒質を、９mlの１Ｎ塩酸を含む
酢酸エチル１００ml中に注ぎ、混合物を１０分間撹はん
し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりp
Ｈを８.０にする。有機相を傾斜分離し、塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで
真空下濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／
トルエン混合物を用いるシリカ・クロマトグラフィーに
付すと、油状物形態で予想通りの生成物３００mgが得ら
れる。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１０−１７３０cm-1:広域吸収帯形態で３カルボニ
ル １６３０cm-1:イミダゾリノンのＣ＝Ｎ −ＮＭＲスペクトル: ７.１０−７.７０ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 ４.６５ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ３.９５ppm: q: ２Ｈ: エチルエステルのＣＨ2 3.６０ppm: s: ２Ｈ: β−ケトエステルのＣＨ2 ２.２５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2 １.２０ー１.７０ppm: m: １２Ｈ: シクロヘキサンの１
０Ｈ＋２Ｈ(ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−) １.０５ppm: t: ３Ｈ: エチルエステルのＣＨ3 ０.８０ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2 注:後続の観察によると、生成物の一部分(約１５％)は
エノール形態である。 −３.６０ppm、１本線は、２Ｈ未満の組込みを有する。 −７.２０ppm: s: エノール形態のエチルＨ −エチルエステルのエチルのシグナルは、僅かに歪んで
いる。
【００３８】Ｈ)１−[(２'−(４,５−ジヒドロ−５−オ
キソイソオキサゾール−３−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル]−２−n−プロピル−４−スピロシクロヘキ
サン−２−イミダゾリン−５−オン この化合物は、デ・サルロ等、「テトラヘドロン」(Ｔetr
ahedron)、１９６６、２２、２９８９−２９９４に記載
された方法に従い製造される。前段階で得られた生成物
３００mgを、３mlのピリジンに溶かし、５２mgのヒドロ
キシルアミン塩酸塩を加え、混合物を２時間４５分間１
００℃で加熱する。反応媒質を１００mlの酢酸エチルお
よび１５mlの水に吸収させる。有機相を傾斜分離し、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで真空下濃縮する。残留物を、溶離剤として酢
酸エチル／メタノール／酢酸混合物(９９.２５／０.５
／０.２５、v／v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフ
ィーにかける。エーテル／ヘキサン混合物から結晶化
後、１００mgの生成物が得られる。 Ｍ.p.＝１６５−１７０℃、分解を伴う。生成物はその
スペクトルにより同定される。 −ＩＲ(ＫＢr): １８０５cm-1:Ｃ＝Ｏ:イソオキサゾロン −ＮＭＲスペクトル(ＣＤＣl3): ７.２０−７.９０ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 ４.８０ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ３.０５ppm: s: ２Ｈ: イソオキサゾロンのＣＨ2 ２.４０ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2 １.４０−２.００ppm: m: １２Ｈ: シクロヘキサンの１
０ＨおよびＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2− １.００ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(n−プロピル) −マススペクトル:ＭＨ+:４４４。
【００３９】実施例５ ４'−(２−n−ブチル−５−オキソ−４−スピロシクロ
ペンタン−２−イミダゾリン−１−イル)メチルビフェ
ニル−２−カルボニルチオセミカルバジド (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝−ＣＯＮＨ−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2、
Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) ２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２−イミ
ダゾリン−５−オンは、実施例１および２、段階Ａに記
載されている。 Ａ)２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル)メ
チル−２−イミダゾリン−５−オン 実施例１段階Ａ)で得られた生成物９７０mgを、１０ml
のジメチルホルムアミドに溶かす。２７０mlのナトリウ
ムメチレートを加え、混合物を室温で１５分間撹はんす
る。２.０８gの４−ブロモメチル−２'−t−ブトキシカ
ルボニルビフェニルを懸濁液に加え、次いで３０分後、
混合物を３時間半窒素下４０℃で加熱する。反応媒質
を、１００mlの酢酸エチル、１０mlの水および１mlの重
炭酸ナトリウム飽和溶液を含む混合物中にとる。有機相
を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物を、溶離剤として
酢酸エチル／トルエン混合物(１／２、v／v)を用いるシ
リカゲル・クロマトグラフィーにかけると、予想通りの
生成物１.２５gが得られ、これは結晶化する。 Ｍ.p.＝６３−６６℃。
【００４０】Ｂ)２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキ
シビフェニル−４−イル)メチル]−４−スピロシクロペ
ンタン−２−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロア
セテート 前段階で得られた生成物１.２２gを、６mlのジクロロメ
タンおよび８mlのＴＦＡを含む溶液中で４０分間撹はん
する。真空下濃縮後、残留物をエチルエーテル中にと
る。形成された白色沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄
し、次いで真空下乾燥すると、予想通りの生成物１.１
５gが得られる。 Ｍ.p.＝１７６−１７８℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７８ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) １.２５ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2 １.５０ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2 １.７５−２.００ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.６５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ４.８３ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２０−７.７５ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 −マススペクトル:ＭＨ+:４０５。
【００４１】Ｃ)４−(２−n−ブチル−５−オキソ−４
−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−１−イ
ル)メチルビフェニル−２'−カルボニルチオセミカルバ
ジド 前段階で製造された酸１０１mg、チオセミカルバジド２
５mg、ジメチルホルムアミド５mlおよびＢＯＰ１１１mg
を、充分な量のＤＩＰＥＡと混合することにより、pＨ
８を維持する。室温で３時間撹はん後、混合物を濃縮
し、残留物を酢酸エチルに吸収させ、水、炭酸ナトリウ
ム、水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。得
られた固体を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル混合物(１００／３、v／v)を用いるシリカ・クロマト
グラフィーに付す。得られた生成物は、イソプロピルエ
ーテル中で固化する。 Ｍ.p.＝１２４−１２６℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７５ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.２５ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
− １.４５ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2− １.５５−１.９０ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.３ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ４.７ppm: s: ２Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ６.７および７.８５ppm: ２sb: ２回Ｈ: −ＣＳ−ＮＨ2 ７.１５−７.８ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 ９.３および１０.０ppm: ２s: ２回Ｈ: ＮＨ−ＮＨ
【００４２】実施例６ １−[(２'−(２−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−
５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−n−ブチ
ル−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５
−オン (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝
【化２３】 Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) この化合物は、サンドストロムによる「アドバンシーズ
・イン・ヘテロサイクリック・ケミストリー」(Ａdvance
s in Ｈeterocyclic Ｃhemistry)(カトリツキーおよび
ブールトン編、アカデミック・プレス、１９６８、９、
１７５)に記載された方法を用いることにより製造され
る。前実施例で製造された化合物３５０mgおよび１０滴
のメタンスルホン酸を５０mlのトルエン中で混合し、水
分離器を備えた丸底フラスコ中で混合物を１８時間還流
させる。炭酸ナトリウムの１０％溶液を加え、次いで酢
酸エチル／トルエン混合物により抽出を行い、抽出物
を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／酢酸混
合物(９８／１／１、v／v／v)を用いるシリカカラム・
クロマトグラフィーに付す。得られた生成物をエチルエ
ーテルに溶かし、炭酸ナトリウムの１０％溶液、水およ
び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。８０ないし１０
０℃で融解する、予想通りの生成物１４０mgが回収され
る。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.３０ppm: sext: ２Ｈ: −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ3 １.５５ppm: quint: ２Ｈ: −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ3 １.７−２ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４ppm: t: ２Ｈ: −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ４.８ppm: s: ２Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２ppm: ２Ｈ: ＮＨ2 ７.２−７.９ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性
【００４３】実施例７ ４'−(２−n−ブチル−５−オキソ−４−スピロシクロ
ペンタン−２−イミダゾリン−１−イル)メチルビフェ
ニル−２−カルボニルオキシグアジニン (Ｉ:Ｒ1＝ＣＯＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ
4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) ヒドロキシグアニジンヘミスルフェートは、「ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」(Ｊ．Ｂio
l．Ｃhem.)(１９５９、１４８１)に従い製造される。実
施例５段階Ｂ)で製造された２−n−ブチル−１−[(２'
−カルボキシビフェニル−４−イル)メチル]−４−スピ
ロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン・トリ
フルオロアセテート１.０３６g、２−ヒドロキシグアニ
ジンヘミスルフェート４９６mg、ジメチルホルムアミド
５０ml、ＢＯＰ８８８mgおよび９−１０のpＨを維持す
るのに充分な量のＤＩＰＥＡを含む混合物を、室温で１
８時間撹はんする。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル
中にとり、水、炭酸ナトリウム溶液、水および塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄する。得られた生成物を、溶離剤
としてジクロロメタン／メタノール混合物(１００／２.
５、v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフィーにより
精製すると、融点が８５℃ないし９５℃の無定形粉末形
態で予想された生成物２８５mgが得られる。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.３５ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
− １.６ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
− １.７−２ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ４.８ppm: s: ２Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ４.９ppm: s: ２Ｈ: ＮＨ2 ５.１ppm: s: ２Ｈ: ＮＨ2 ７.２−７.４ppm: ＡＡ'、ＢＢ'系(J＝８.５Ｈz): ４
Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4 ７.４−７.９ppm: m: ４Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ
4
【００４４】実施例８ １−[(２'−(３−アミノ−１,２,４−オキサジアゾール
−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−n−ブ
チル−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−
５−オン (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝
【化２４】 Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) この化合物は、サウンダース等、「ジャーナル・オブ・
ザ・ケミカル・ソサエティー、ケミカル・コミュニケー
ションズ」(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.,Ｃommun.)、１９８８、１
６１８に記載された方法に修正を加えた方法を用いて製
造される。前実施例で製造された化合物３４０mgを試験
管に入れ、１５０℃で１時間油浴中で加熱する。冷却
後、それをジクロロメタン中にとり、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いでろ過し、濃縮する。得られた残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物(９８
／２、v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフィーにか
ける。予想通りの生成物１４８mgが回収される。 Ｍ.p．＝１５６−１５８℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.３ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.５ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
− １.７−２ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ４.８ppm: s: ２Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ６.３ppm: s: ２Ｈ: ＮＨ2 ７.２−７.３５ppm: ＡＡ'、ＢＢ'系: ４Ｈ: Ｎ−ＣＨ2
−Ｃ6Ｈ4 ７.５−８ppm: m: ４Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ4
【００４５】実施例９ ２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−[(２'
−(１,２,４−トリアゾール−３−イル)ビフェニル−４
−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝
【化２５】 Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ)
【００４６】Ａ)４'−ブロモメチル−２−(トリチル−
１,２,４−トリアゾール−３−イル）ビフェニルの製造 ａ）４'−メチルビフェニル−２−カルボニルチオセミ
カルバジド
【化２６】 ６.４gの４'−メチルビフェニル−２−カルボン酸、３.
０gのチオセミカルバジド、３０mlのジメチルホルムア
ミド、１３.３gのＢＯＰおよび塩基性pＨ(pＨ８−９)を
維持する量のＤＩＰＥＡを含む混合物を、室温で１日間
撹はんする。それを濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで
抽出すると、予想通りの生成物７.２gが単離される。
【００４７】b)４'−メチル−２−(５−メルカプト−
１,２,４−トリアゾール−３−イル)ビフェニル この化合物は、イェール等、「ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー」(Ｊ．Ｍed．Ｃhem.)、１９６
６、９、４２に記載された方法に従い製造される。
【化２７】 段階Ａa)で得られた生成物６.３gおよび水酸化ナトリウ
ム１.１６gを、３８mlの水中で混合し、混合物を１時間
還流する。エーテルで抽出後、水相を酢酸により酸性化
する。ろ過後、予想通りの生成物が白色固体形態で得ら
れる。m＝５.４g。 Ｍ.p.＝２５０℃。 c)４'−メチル−２−(１,２,４−トリアゾール−３−イ
ル)ビフェニル 前段階で得られた化合物４.７gを、ラネーニッケルの存
在下１００mlのエタノール中に入れ、４８時間還流す
る。反応媒質をろ過し、次いで濃縮すると、予想通りの
生成物４gが得られる。 Ｍ.p.＝１４６℃。
【００４８】d)４'−メチル−２−(トリチル−１,２,４
−トリアゾール−３−イル)ビフェニル 前段階で得られた生成物３.８gを、７.８gのトリチルク
ロリドおよび４.８mlのトリエチルアミンの存在下１０
０mlのジクロロメタン中で８時間還流する。反応媒質を
濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。単離され
た粗生成物をヘキサンから再結晶化する。予想通りの生
成物７.７gが単離される。 Ｍ.p.＝１２０−１２２℃。 注:トリチルの置換位置は測定されなかった。 e)４'−ブロモメチル−２−(トリチル−１,２,４−トリ
アゾール−３−イル)ビフェニル 前段階で得られた生成物７.４５g、Ｎ−ブロモスクシン
イミド２.８５gおよび過酸化ベンゾイル３００mgを含む
四塩化炭素１５０mlを３時間還流する。反応媒質をろ過
し、次いで濃縮すると、粗生成物１１.２５gが得られ、
これをこのまま次の段階で使用する。
【００４９】Ｂ)最終生成物の製造 a)２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
[(２'−(トリチル−１,２,４−トリアゾール−３−イ
ル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン
−５−オン 実施例１段階Ａで製造されたイミダゾリノン５００mg、
水素化ナトリウムの８０％懸濁液１２９mgおよびジメチ
ルホルムアミド１０mlを含む混合物を、室温で３０分間
撹はんし、次いで本実施例の段階Ａで製造された化合物
１.７gおよび１０mlのジメチルホルムアミドを加える。
室温で５時間撹はん後、混合物を濃縮し、次いで残留物
を酢酸エチルに吸収させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下濃縮する。残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物(９／
１、v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフィーにかけ
ると、予想通りの生成物７００mgが得られる。
【００５０】b)２−n−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−１−[(２'−(１,２,４−トリアゾール−３−イ
ル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン
−５−オン ８mlのメタノールおよび０.６mlの４Ｎ塩酸中段階Ｂa)
で得られた生成物７００mgを室温で６時間撹はんする。
反応媒質を濃縮し、次いで残留物を２Ｎ水酸化ナトリウ
ムに吸収させ、エーテルで抽出する。水相を１Ｎ塩酸で
酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。最後に、抽出
物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物
(９７／３、v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフィー
にかけると、予想通りの生成物２９０mgが得られる。 Ｍ.p.＝８７℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.２ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.４ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
− １.５−１.９ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.２ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ４.６ppm: s: ２Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ６.９−７.１ppm: ＡＡ',ＢＢ'系: ４Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ4− ７.３−７.８ppm: m: ４Ｈ: Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ
4 ８.１ppm: s: １Ｈ: Ｈ(トリアゾール）
【００５１】実施例１０ ４’−(２−n−ブチル−５−オキソ−４−スピロシクロ
ペンタン−２−イミダゾリン−１−イル)メチルビフェ
ニル−２−カルボニルセミカルバジド (Ｉ:Ｒ1＝ＣＯＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3
＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) 実施例５、段階Ｂで製造された２−イミダゾリン−５−
オンを遊離塩基形態で使用する。この化合物３２０mgを
７mlのＤＭＦに溶かし、３９０mgのＢＯＰ、９０mgのセ
ミカルバジド塩酸塩および２７２μlのＤＩＰＥＡで処
理する。反応混合物を室温で１時間撹はんし、ＤＩＰＥ
Ａを加えることによりpＨを７に維持する。反応媒質を
濃縮し、得られた油状物を１００mlの酢酸エチルに吸収
させ、５０mlの塩化ナトリウム飽和溶液、２×２０mlの
炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで２０mlの塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いでろ過し、濃縮する。エチルエーテル／ヘキ
サン混合物から再結晶化後、予想通りの生成物３３０mg
が得られる。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) １.４ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ3 １.６ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.７−２.００ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ４.８ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ５.９５ppm: s: ２Ｈ: ＣＯＮＨ2 ８.０ppm: s: １Ｈ: ＣＯＮＨ １０.０ppm: s: １Ｈ: ＣＯＮＨ
【００５２】実施例１１ ２−n−ブチル−１−[(２'−(３−オキソ−１,２,４−
オキサジアゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メ
チル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン
−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝
【化２８】 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタ
ン、Ｘ＝Ｏ) Ａ)１−[(２'−カルバモイルビフェニル−４−イル)メ
チル]−２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２
−イミダゾリン−５−オン 実施例５段階Ｂで製造された２−イミダゾリン−５−オ
ンを遊離塩基形態で使用する。この化合物２.６５gを３
０mlのジオキサンおよび１０mlのＤＭＦに溶かし、室温
で１時間３.１９gのＢＯＰおよび１.２４mlのＤＩＰＥ
Ａで処理する。この溶液を、１０mlのジオキサンおよび
２０mlの２０％アンモニア水を含む溶液に０℃で分割し
て加える。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間
放置する。それを濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに吸
収させ、ＨＯＢＴの沈澱物を除去する。ろ液を水、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液、Ｋ
ＨＳＯ4−Ｋ2ＳＯ4溶液および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄する。有機相を濃縮し、エチルエーテル／ヘキサ
ン混合物に吸収させる。得られた白色固体をろ過し、乾
燥する。 m＝２.５５g。 Ｍ.p.＝１１５−１２０℃。
【００５３】Ｂ)２−n−ブチル−１−[(２'−イソシア
ナートカルボニルビフェニル−４−イル)メチル]−４−
スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン この化合物は、スペジアル、「ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１９６
５、３０、４３０６に従い製造される。 (Ｉ:Ｒ1＝−ＣＯＮ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ
4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ）前段階で製
造されたアミド１ｇを１５mlの１,２−ジクロロエタン
中に入れる。３００μlのオキサリルクロリドを０℃で
加え、次いで混合物を室温に戻し、６時間還流させる。
濃縮乾固後、黒色泡状物をそのまま次の段階で使用す
る。 Ｃ)２−n−ブチル−１−[(２'−(３−オキソ−１,２,４
−オキサジアゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)
メチル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリ
ン−５−オン 上記で得られた生成物を１２０℃で４時間１０mlのキシ
レン中１mlのトリメチルシリルアジドで処理し、濃縮乾
固する。１０mlのエタノールを加え、混合物を３０分間
撹はんし、濃縮乾固し、次いで残留物をメタノール中で
磨砕する。得られた褐色固体をろ過し、次いでメタノー
ルおよびエチルエーテルでリンスし、乾燥する。 m＝１７０mg。 Ｍ.p.＝１９２−１９５℃。 −マススペクトル: ＭＨ+: ４４５。 −ＮＭＲスペクトル: ０.８５ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) １.２５ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2 １.６ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2 １.７−２.０ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ４.８ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２−８.０ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性
【００５４】実施例１２ (Ｒ,Ｓ)−２−n−ブチル−４−シクロヘキシル−４−メ
チル−１−[(２'−(５−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２
−イミダゾリン−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝
【化２９】 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝nＢu、Ｒ4＝メチル、Ｒ5＝シクロヘキシ
ル、Ｘ＝Ｏ) Ａ)５−シクロヘキシル−５−メチルヒダントイン この化合物は、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１９６０、２５、１
９２０−１９２４に従い製造される。９５°アルコール
４００mlに溶かしたシクロヘキシルメチルケトン５０g
を、４００mlの水中２９.４gのシアン化ナトリウムおよ
び１９２gの炭酸アンモニウムに３０分間にわたって加
える。混合物を５５−６０℃で４時間加熱し、次いで真
空下その半分の容量に濃縮し、一夜＋４℃で放置する。
形成された沈澱物をろ過し、水で洗浄し、次いで真空下
五酸化燐により乾燥すると、予想通りのヒダントイン６
５.５gが得られ、これをそのＩＲおよびＮＭＲスペクト
ルにより同定する。 Ｍ.p.＝２２０℃。
【００５５】Ｂ)(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキ
シルプロピオン酸 この化合物は、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー」(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、１９６０、２５、１
９２０−１９２４に従い製造される。１５０mlの水中に
前段階で製造されたヒダントイン７gおよび水酸化バリ
ウム８水和物２８gを含む混合物を、スチール管中１６
０℃で５時間加熱する。反応媒質をドライアイスで飽和
させ、形成された不溶性物質をろ過し、次いでろ液を真
空下濃縮する。残留物をアセトン中にとり、ろ過し、乾
燥すると、予想通りの酸５.２５gが得られ、これをその
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより同定する。この生成
物は分解しながら３５０℃で溶ける。
【００５６】Ｃ)(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキ
シルプロピオン酸エチルエステル 前段階で製造された酸３gを、気体塩化水素で飽和させ
た無水アルコール４０mlに加え、次いで混合物を撹はん
しながら２０時間還流させる。反応媒質を真空濃縮し、
残留物をエーテル／水混合物中にとり、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液を加えることによりpＨ９にする。有機相を
傾斜分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで
真空下濃縮すると、油状物形態で予想通りのエステル
２.１gが得られる。ＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより
同定する。
【００５７】Ｄ)エチルバレリミデート この化合物は、マッケルバイン(「ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー」(Ｊ．Ａmer．Ｃhe
m．Ｓoc.)、１９４２、６４、１８２５−１８２７)に従
い塩酸塩形態で製造される。それを炭酸カリウムとの反
応によりその塩酸塩から遊離させ、次いでＤＣＭにより
抽出する。 Ｅ)(Ｒ,Ｓ)−２−n−ブチル−４−シクロヘキシル−４
−メチル−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ｃ)で製造されたエステル２gおよびエチルバレリミ
デート２.３５gを６mlのキシレン中で混合し、そこに６
滴の酢酸を加える。混合物を６時間還流させる。次い
で、反応媒質を真空下濃縮し、残留物を、溶離剤として
クロロホルム／メタノール／酢酸混合物(９５／９／
３、v／v／v)を用いる微細シリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにかける。目的生成物を含むフラクションを合
わせ、次いで真空下濃縮する。残留物を酢酸エチル／水
混合物に吸収させ、水酸化ナトリウム溶液を加えること
によりpＨを９にする。有機相を傾斜分離し、水、次い
で塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで濃縮乾固すると、濃厚油状物形態で予想
通りの生成物が得られ、これを固化させると無定形固体
が得られる。 m＝１.５６mg。 −ＩＲ(クロロホルム): １７２０cm-1: Ｃ＝Ｏ １６４０cm-1: Ｃ＝Ｎ −ＮＭＲ一致
【００５８】Ｆ)エチル・(Ｒ,Ｓ)−４'−(２−n−ブチ
ル−４−シクロヘキシル−４−メチル−５−オキソ−２
−イミダゾリン−１−イル)メチルビフェニル−２−(Ｎ
−メトキシカルボニル)カルボキシイミデート (Ｉ:Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝
【化３０】 Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、Ｘ＝Ｏ、Ｒ4＝メチル、Ｒ5＝シクロヘ
キシル) 油中水素化ナトリウムの８０％懸濁液２７０mgを、アル
ゴン下無水ＤＭＦ１０mlに懸濁し、段階Ｅ)で製造され
た化合物１.９gを０℃で少量ずつ加える。アルゴン下Ｒ
Ｔで２０分間撹はん後、１５mlの無水ＤＭＦに溶かし
た、実施例１−２段階Ｃ)で製造された化合物５gを加え
る。アルゴン下ＲＴで１時間撹はん後、ＤＭＦを真空下
濃縮し、得られた油状物を１００mlの酢酸エチル中にと
る。混合物を、５０mlの水、５０mlの硫酸水素カリウム
５％溶液、次いで塩化ナトリウム飽和溶液および５０ml
の炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を乾
燥し、ろ過し、濃縮する。残留油状物を、溶離剤として
ヘプタン／ＡcＯＥt混合物(８／２、v／v)を用いるシリ
カ・クロマトグラフィーに付すと、予想通りの生成物が
得られる。 m＝３.１０g。 −マススペクトル: ＭＨ+: ５３２。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) １.０ppm: t: ３Ｈ: ＯＣＨ2−ＣＨ3 １.０−１.９ppm: m: １８Ｈ: ４−シクロヘキシル、４
−ＣＨ3、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3(nＢu) ２.４ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3(nＢ
u) ３.４ppm: s: ２Ｈ: ＣＯ2−ＣＨ3 3.５５ppm: t: ２Ｈ: ＯＣＨ2−ＣＨ3 ４.７ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２−７.６ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性
【００５９】Ｇ)(Ｒ,Ｓ)−２−n−ブチル−４−シクロ
ヘキシル−４−メチル−１−[(２'−(５−オキソ−１,
２,４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−
イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン メタノール中９５％ナトリウムメチラート３５４mgおよ
び２５mlのメタノール中ヒドロキシルアミン塩酸塩４３
２mgを、アルゴン下丸底フラスコに入れる。混合物をＲ
Ｔで１５分間撹はんし、次いで２５mlのメタノール中前
段階で得られた化合物３gを加える。絶えず激しく撹は
んしながら反応媒質を１５時間アルゴン下で還流させ
る。それを濃縮し、５０mlのＤＣＭに吸収させ、次に５
０mlの塩酸(pＨ５)、次いで５０mlの水酸化ナトリウム
溶液(pＨ１３)により抽出する。アルカリ性相をpＨ２に
酸性化し、５０mlのＤＣＭで２回抽出し、次いで有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を、溶離
剤としてヘプタン／ＡcＯＥt／ＡcＯＨ混合物(８０／２
０／１.５)を用いるシリカ・クロマトグラフィーに付
す。予想通りの生成物が油状物形態で得られ、これはエ
ーテル／ヘキサン混合物中で磨砕後に結晶化する。 m＝１g。 Ｍ.p.＝２１０−２１５℃。 −マススペクトル: ＭＨ+: ４８７。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) ０.８−１.８ppm: m: １８Ｈ: ４−シクロヘキシル、４
−メチル、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3(nＢu) ２.２５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−
(nＢu) ４.６ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.１−７.６ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 １２.３ppm: s: １Ｈ: ＮＨ
【００６０】実施例１３ ２−n−ブチル−４−シクロヘキシル−４−メチル−１
−[(２'−(５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−
３−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダ
ゾリン−５−オン、右旋性 Ａ)５−メチル−５−フェニルヒダントイン ２５０mlの９５°アルコールで希釈した３０gのアセト
フェノンを、２５０mlの水中１８.３５gのシアン化ナト
リウムおよび１２５gの炭酸アンモニウムの混合物へ３
０分間かけて加え、反応媒質を撹はんしながら２２時間
６０−６５℃で加熱する。それを真空下その半分の容量
に濃縮し、沈澱した固体をろ過し、水およびエーテルで
洗浄し、次いで真空乾燥すると、白色固体３８gが得ら
れ、これはＩＲにより同定される。 Ｍ.p.＝１９０−１９２℃。 Ｂ)(Ｒ,Ｓ)−２−アミノフェニルプロピオン酸 前段階で製造された化合物２０gを、５００mlの水に７
５gの水酸化バリウム８水和物を含む混合物に加え、次
いで反応媒質をスチール管中で５時間１６０℃で加熱す
る。それをドライアイスで飽和させ、次いで沈澱物をろ
過する。ろ液を真空下濃縮し、形成された白色固体をア
セトン中にとり、ろ過し、アセトンおよびエーテルで洗
浄し、次いで乾燥すると、予想通りの酸１５.３gが得ら
れる。 Ｍ.p.＝２６０−２６５℃(分解を伴う)。 Ｃ)(Ｒ,Ｓ)−２−アミノ−２−フェニルプロピオン酸エ
チルエステル 前段階で製造された酸２４gを、撹はんしながら８０gの
気体塩化水素を２１０mlの無水エタノールに溶かした溶
液にスパチュラで加え、混合物を６時間半還流させる。
それを真空下濃縮し、残留物を６００mlの酢酸エチルお
よび１００mlの水中にとり、２Ｎ水酸化ナトリウムを加
えてpＨ９にする。有機相を傾斜分離し、水および塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで真空下濃縮すると、油状物形態で予想通りの
生成物２５.５gが得られる。ＩＲにより同定する。
【００６１】Ｄ)２−アミノ−２−フェニルプロピオン
酸の右旋性エチルエステル 前段階で製造されたエステルの光学対掌体は、杉および
三井、「ブレタン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー
・オブ・ジャパン」(Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊapan)、１
９６９、４２、２９８４−２９８８に記載された方法に
従い分離される。１９.８gのＬ(＋)−酒石酸を、２１０
mlの無水エタノール中で希釈した、段階Ｃ)で得られた
エステル２５.５gに加える。混合物を６０℃に加熱する
と、全溶液が得られ、次いでＲＴで４時間放置する。形
成された結晶をろ過し、次いで７０ml無水アルコールに
より２回リンスし、次に沸点で２００mlのアルコールに
再溶解し、次にＲＴで７２時間放置する。形成された針
状結晶をろ過し、２回３０mlのアルコールでリンスし、
次いで真空下乾燥すると、予想通りの右旋性エステルの
酒石酸塩１１.９gが得られる。 Ｍ.p．＝１７２−１７３℃。 [α]D＝＋４４.５°(Ｃ＝１、水)。 残りのアルコール溶液は、左旋性エステルの酒石酸塩を
多く含む。右旋性エステルの酒石酸塩６.１gを３０mlの
水、次いで２００mlの酢酸エチル中にとり、５Ｎ水酸化
ナトリウムを加えてpＨ９にする。有機相を傾斜分離
し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで真空下濃縮すると、油状物形
態で予想通りの生成物３.３３gが得られる。 [α]D＝＋２４°(Ｃ＝２、エタノール)。 ＮＭＲにより同定。
【００６２】Ｅ)２−アミノ−２−フェニルプロピオン
酸の左旋性エチルエステル 前段階で得られたアルコール溶液を、２−アミノ−２−
フェニルプロピオン酸の右旋性エチルエステルの酒石酸
塩の結晶を分離後、真空下濃縮する。固体残留物を１５
０mlの水および６００mlの酢酸エチル中にとり、５Ｎ水
酸化ナトリウムを加えることによりpＨを９にする。有
機相を傾斜分離し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下濃縮す
ると、左旋性異性体に富むエステル２０.６gが得られ
る。１５.９gのＤ(−)−酒石酸を、２００mlの無水エタ
ノールで希釈した前記エステル２０.５gに加え、アルコ
ールの沸点で溶解する。ＲＴで５時間後、形成された針
状結晶をろ過し、２×５０mlの無水アルコールで洗浄
し、次いで真空乾燥すると、予想通りの生成物の酒石酸
塩１６.３gが得られる。 Ｍ.p．＝１７２−１７３℃。 [α]D＝−４５.２°(Ｃ＝１、水)。 得られた塩６gを５０mlの水および２００mlの酢酸エチ
ル中にとり、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより
pＨを９.５にする。有機相を傾斜分離し、水および塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下濃縮すると、油状物形態で予想通りの生成
物３.３１gが得られ、これはＮＭＲにより同定され得
る。 [α]D＝−２５.５°(Ｃ＝１、エタノール)。
【００６３】Ｆ)２−アミノ−２−シクロヘキシルプロ
ピオン酸の左旋性エチルエステル 前段階で得られた左旋性エステル３.３０gを１２０mlの
酢酸中で希釈する。１.５gの酸化白金を加え、次に水素
化を大気圧で行う。４０時間の水素化後、反応媒質をろ
過し、次いで真空下濃縮する。残留物をエーテル／水混
合物中にとり、６Ｎ塩酸を加えてpＨ２とする。水相を
傾斜分離し、次いで酢酸エチルを加えた後、５Ｎ水酸化
ナトリウムを加えてpＨ９.５にする。有機相を傾斜分離
し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで真空下濃縮すると、予想通り
の生成物３.２０gが得られる。 [α]D＝−１９.２°(Ｃ＝１、エタノール)。文献:ボナ
ー等、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー」(Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc.)、１９５６、７
８、３２１８−３２２１。 ＮＭＲにより同定。
【００６４】Ｇ)２−n−ブチル−４−シクロヘキシル−
４−メチル−２−イミダゾリン−５−オン、右旋性 １５mlのキシレン中に前段階で得られた左旋性エステル
３g、エチルバレリミデート４.７gおよび８滴の酢酸を
含む混合物を、撹はんしながら還流点に到達させる。７
時間の還流後、反応媒質を真空下濃縮する。残留物を、
溶離剤としてクロロホルム／メタノール／酢酸混合物
(９５／９／３)を用いるシリカ・クロマトグラフィーに
付す。生成物を含むフラクションを合わせ、真空下濃縮
する。残留物を酢酸エチル／水混合物中にとり、５Ｎ水
酸化ナトリウムを加えることによりpＨを９にする。有
機相を傾斜分離し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮すると、
油状物が得られ、これは無定形固体になる。 m＝２.３６g。 [α]D＝＋５６.９°(Ｃ＝１、クロロホルム)。 −ＩＲ(クロロホルム): １７２０cm-1: Ｃ＝Ｏ １６４０cm-1: Ｃ＝Ｎ ＩＲスペクトルにより、溶液中イミダゾリンの５−オン
形態が確認される。 Ｈ)２−n−ブチル−４−シクロヘキシル−４−メチル−
１−[(２'−(５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール
−３−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミ
ダゾリン−５−オン、右旋性 後続の手順は実施例１２、段階Ｆ)およびＧ)と同じ要領
であり、予想通りの生成物が得られる。 [α]D＝＋３０.１°(Ｃ＝１、メタノール)。 ＮＭＲスペクトルは、実施例１２の場合と重ね合わせら
れる。
【００６５】実施例１４ (Ｒ,Ｓ)−２−n−ブチル−４−シクロヘキシル−４−メ
チル−１−[(２'−(３−オキソ−１,２,４−トリアゾー
ル−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イ
ミダゾリン−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝
【化３１】 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝nＢu、Ｒ4＝メチル、Ｒ5＝シクロヘキシ
ル、Ｘ＝Ｏ) ４０mgのヒドラジン塩酸塩を、窒素下無水メタノール５
mlに溶かし、次いで３０mgのナトリウムメチラートを冷
所でゆっくりと加え、混合物を窒素下ＲＴで２０分間撹
はんする。実施例１２段階Ｆ)で製造された化合物２９
０mgを無水メタノール１０mlに溶かしたものを加え、反
応媒質を窒素下２４時間還流させる。それを、溶離剤と
してヘプタン／アセトン混合物(８／２、v／v)を用いる
シリカ・クロマトグラフィーにより精製する。 m＝１６０mg。 Ｍ.p．＝２５６−２６０℃。 −マススペクトル: ＭＨ+: ４８６。 −ＮＭＲスペクトル: ０.８ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) ０.９−１.８ppm: m: １８Ｈ: ４−シクロヘキシル、４
−メチル、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3(nＢu) ２.２５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ７.７ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.１−７.６ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 １１ppm: d: ２Ｈ: ２ＮＨ
【００６６】実施例１５ ２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−[(２'
−(３−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシウレイド)
ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５
−オン (Ｉ:Ｒ1＝
【化３２】 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタ
ン、Ｘ＝Ｏ) Ａ)４−メチル−２'−ニトロビフェニル １１.２gの２−ニトロブロモベンゼンを１５gの４−ヨ
ードトルエンと混合し、混合物を１９５℃に加熱し、こ
の温度で３時間半撹はんする。ＲＴに戻した後、それを
ＤＣＭに吸収させ、還流点に加熱し、熱溶液をセライト
(商標)でろ過し、次いでＤＣＭを蒸発させる。 m＝６.５g。 生成物を蒸留により精製し、０.２mmＨg下８０ないし１
２０℃で留出するフラクションを回収する。 Ｂ)４−ブロモメチル−２'−ニトロビフェニル ５０mlの四塩化炭素中に６.５gの４−メチル−２'−ニ
トロビフェニルおよび５.４２gのＮＢＳを含む混合物を
５時間還流させる。それを０℃に冷却し、ろ過し、ろ液
を濃縮すると油状生成物９gが得られ、これはそのまま
次の段階で使用される。
【００６７】Ｃ)２−n−ブチル−１−[(２'−ニトロビ
フェニル−４−イル)メチル]−４−スピロシクロペンタ
ン−２−イミダゾリン−５−オン ５mlのＤＭＦ中に水素化ナトリウムの８０％懸濁液２６
０mgを含む混合物を製造し、５００mgの２−n−ブチル
−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−
オンを窒素下ＲＴで加える。１５分間撹はん後、５mlの
ＤＭＦ中９０１mgの４−ブロモメチル−２'−ニトロビ
フェニルを加え、撹はんを２４時間続行する。反応媒質
を濃縮乾固し、水／酢酸エチル混合物に吸収させる。有
機相を傾斜分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
次に酢酸エチルを留去する。得られた生成物を、溶離剤
としてＤＣＭ／酢酸エチル混合物(９／１、v／v)を用い
るシリカ・クロマトグラフィーに付すと、予想通りの生
成物５００mgが得られる。 D)２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
[(２'−(３−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシウレ
イド)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリ
ン−５−オン 前段階で製造された化合物２gおよび塩化アンモニウム
３１０mgを、１００mlのジオキサンおよび１００mlの水
に部分溶解させる。激しく撹はんしながら亜鉛粉末６５
４mgをアルゴン下で加える。反応媒質を６５℃で４５分
間撹はんしながら加熱する。形成された酸化亜鉛をセラ
イト(商標)でろ過する。それを、温ジオキサン／水混合
物、次いで温ＤＣＭによりリンスする。ろ液を氷中で冷
却し、２０mlのＤＣＭにより抽出する。有機相を１０ml
の水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
濃縮する。残留物を２０mlのＤＣＭに吸収させ、０.５
２mlのエトキシカルボニルイソシアネートを１０mlのＤ
ＣＭ中で希釈したものを加え、混合物をＲＴで３０分間
撹はんする。それを濃縮乾固し、次いで得られた油状物
をエーテル／ヘキサン混合物中で磨砕し、形成された沈
澱物をろ過する。 m＝８００mg。 −マススペクトル: ＭＨ+: ５０７。 −ＮＭＲスペクトル: ０.８５ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) １.２−１.４ppm: m : ５Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2Ｏ−、ＣＨ3
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.５５ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2− １.６−２ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ４.１ppm: q: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ ４.８ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２−７.６ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 ９.３ppm: s: １Ｈ: Ｎ−ＯＨ １０.６５ppm: s: １Ｈ: ＮＨ−ＣＯ
【００６８】実施例１６ ２−n−ブチル−１−[(２'−(３,５−ジオキソ−１,２,
４−オキサジアゾール−２−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾ
リン−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝
【化３３】 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝nＢu、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝
Ｏ) メタノール中４０％の濃度での３１６μlのトリトンＢ
を、５００ml丸底フラスコに入れる。前実施例で製造さ
れた化合物８００mgを２０mlの熱無水メタノールに溶か
したものを加える。混合物を７０℃で１時間還流させ、
放冷し、次いで濃縮乾固する。１.５mlの規定塩酸を反
応媒質に加え、それを１０mlの水で希釈する。混合物を
３回１０mlのＤＣＭで抽出し、次いで有機相を合わせ、
１０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えることにより、
水相をpＨ６−７にし、３回１０mlのＤＣＭで抽出す
る。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する
と、第一有機相が得られる。得られた粗生成物を、溶離
剤としてＤＣＭ／メタノール混合物(１００／４、v／v)
を用いるクロマトグラフィーに付す。得られた生成物を
エーテル／ヘキサン混合物中で磨砕し、形成された沈澱
物をろ過すると、予想通りの生成物１３５mgが得られ
る。 Ｍ.p．＝１４３℃。 −マススペクトル: ＭＨ+: ４６１。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７ppm: t: ３Ｈ: ＣＨ3(nＢu) １.２ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.４ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
− １.６−１.９ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.５ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.１５−７.８ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性
【００６９】実施例１７ ２−n−ブチル−１−[(２'−エチルイミドビフェニル−
４−イル)メチル]−４−スピロシクロペンタン−２−イ
ミダゾリン−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝
【化３４】 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝nＣ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、
Ｘ＝Ｏ) この化合物は、実施例１１段階Ａ)で得られたものから
製造される。この生成物１gを１０mlのＤＣＭに溶か
し、ＤＣＭ中トリエチルエーテルテトラフルオロボレー
ト(Ｅt3Ｏ＋ＢＦ4-)の１モル溶液５５mlをアルゴン下で
加える。混合物をアルゴン下ＲＴで２４時間撹はんす
る。１５mlの水を反応媒質に加え、次いでそれを傾斜放
置する。水相をＤＣＭで抽出する。有機相を炭酸水素ナ
トリウムの希釈溶液で洗浄する。有機相を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物を、
溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカ・クロマトグラ
フィーに付す。 m＝３４０mg。 Ｍ.p．＝８６℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm: m: ６Ｈ: ＣＨ3(nＢu)、ＣＨ3(Ｅt) １.３ppm: sext: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− １.５５ppm: quint: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2− １.６−２ppm: m: ８Ｈ: シクロペンタン ２.４ppm: t: ２Ｈ: ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− ３.９ppm: q: ２Ｈ: ＣＨ2(Ｅt) 4.７５ppm: s: ２Ｈ: ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.２−７.６ppm: m: ８Ｈ: 芳香族性 ８.４ppm: s: １Ｈ: Ｃ＝ＮＨ
【００７０】実施例１８ ２−n−ブチル−１−[(２'−(２−オキソ−１,３,４−
オキサジアゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メ
チル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン
−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝
【化３５】 Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタ
ン、Ｘ＝Ｏ) Ａ)４−メチルビフェニル−２'−ヒドラジド ５gの４−メチルビフェニル−２'−カルボン酸を２５ml
のＤＣＭに溶かす。反応媒質を氷／水浴により冷却す
る。２.５mlのオキサリルクロリドを滴下し、混合物を
ＲＴで３時間撹はんする。それを濃縮し、ベンゼンに吸
収させ、再び濃縮する。３.５mlのヒドラジン水和物お
よび２０mlのＴＨＦを丸底フラスコに入れる。混合物を
氷／水浴により冷却し、上記で製造された酸塩化物を２
０mlのＴＨＦに溶かしたものを滴下する。ＲＴで１８時
間撹はん後、反応媒質を濃縮し、水／酢酸エチル混合物
に吸収させ、沈澱物をろ過する。有機相を水、炭酸ナト
リウムの１０％溶液および水で洗浄し、次いで乾燥し、
濃縮する。得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル
／メタノール混合物を用いるシリカ・クロマトグラフィ
ーに付すと、予想通りの生成物１.５gが得られる。 Ｂ)４−メチル−２'−(２−オキソ−１,３,４−オキサ
ジアゾール−５−イル)ビフェニル ６.５gのホスゲンを６０mlのクロロホルムに溶かす。４
０mlのクロロホルム中段階Ａで製造されたヒドラジド
１.４５gを滴下し、混合物を４時間還流する。それを濃
縮し、残留物をＤＣＭに吸収させ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、予想通りの生
成物１.４８gが得られる。 Ｍ.p．＝１２３−１２５℃。
【００７１】Ｃ)４−メチル−２'−(２−オキソ−３−
トリチル−１,３,４−オキサジアゾール−５−イル)ビ
フェニル 段階Ｂで製造された化合物２.０３g、トリチルクロリド
２.５g、５０mlのＤＣＭおよび１.６mlのトリエチルア
ミンを丸底フラスコに入れ、混合物を１時間半還流す
る。それを濃縮し、残留物をエチルエーテル／水混合物
に吸収させ、有機相を硫酸水素カリウムの３％溶液によ
り洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮す
る。この生成物は粗形態で次の段階に使用される。 Ｄ)４−ブロモメチル−２'−(２−オキソ−３−トリチ
ル−１,３,４−オキサジアゾール−５−イル)ビフェニ
ル 前段階で製造された生成物(m＝４.５g)を８０mlの四塩
化炭素に溶かす。１.７５gのＮＢＳおよび１００mgの過
酸化ベンゾイルを加え、混合物を３時間還流する。ＲＴ
に戻した後、それをろ過し、ろ液を濃縮する。得られた
粗生成物(５.３５g)はそのまま次の段階で使用される。
【００７２】Ｅ)２−n−ブチル−１−[(２'−(２−オキ
ソ−３−トリチル−１,３,４−オキサジアゾール−５−
イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−４−スピロシク
ロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン ４００mgの水素化ナトリウム(油中８０％懸濁液として)
および２０mlのＤＭＦを、アルゴン下で三頚フラスコに
入れる。実施例１段階Ａで製造された２−n−ブチル−
４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オ
ン塩酸塩９２２mgを分割して加える。ＲＴで３０分間撹
はん後、段階Ｄで製造された化合物２.７gを２０mlのＤ
ＭＦに溶かしたものを加え、混合物をＲＴで１時間撹は
んする。それを濃縮し、残留物を水／酢酸エチル混合物
に吸収させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮す
る。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／酢酸エチル混合物
(９５／５、v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフィー
に付すと、予想通りの生成物１.６gが得られる。 Ｆ)２−n−ブチル−１−[(２'−(２−オキソ−１,３,４
−オキサジアゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)
メチル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリ
ン−５−オン 段階Ｅで得られた化合物１.６gを、２５mlの９８％蟻酸
に溶かし、０.７mlの濃硫酸を加え、混合物をＲＴで３
時間撹はんする。それを水／氷混合物中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を、水、炭酸水素ナトリウムの
３％溶液、水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液により３
回洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮する。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／酢酸エチル
混合物(７／３、v／v)を用いるシリカ・クロマトグラフ
ィーに付すと、予想通りの生成物７２０mgが得られる。 Ｍ.p．＝１７１−１７２℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/22 7038−4Ｃ 403/10 8829−4Ｃ 413/10 8829−4Ｃ 417/10 9051−4Ｃ (72)発明者 ピエール・ペロー フランス34100モンペリエ、ルト・ドウ・ ラヴエリユヌ、バ・デ１−エスク・セ、 レ・コリンヌ・デスタノヴ（番地の表示な し）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、各々独
    立して水素または ・ＣＯ2Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、 ・ＣＯＮＨＮＨＣＯＮＨ2、 ・ＣＯＮＨＮＨＣＳＮＨ2、 ・Ｃ(ＯＣ2Ｈ5)＝ＮＣＯ2ＣＨ3、 ・ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、 ・Ｎ(ＯＨ)−ＣＯＮＨＣＯＯＣ2Ｈ5、 ・Ｃ(ＯＣ2Ｈ5)＝ＮＨ から選ばれる基、または 【化２】 から選ばれる窒素複素環であって、ただし、置換基Ｒ1
    またはＲ2のうち少なくとも一方は水素以外であり、 Ｒ3は、水素、非置換または１個もしくはそれ以上のハ
    ロゲン原子により置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ
    2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニ
    ル、アルキルがＣ1−Ｃ3であるフェニルアルキル、また
    はアルケニルがＣ2−Ｃ3であるフェニルアルケニルであ
    って、前記フェニル基は、非置換またはハロゲン原子、
    Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロゲノアルキル、Ｃ1−
    Ｃ4ポリハロゲノアルキル、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ
    4アルコキシによりモノ置換またはポリ置換されてお
    り、 Ｒ4およびＲ5は、各々独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3
    −Ｃ7シクロアルキル、フェニル、またはアルキルがＣ1
    −Ｃ3であるフェニルアルキルであって、前記アルキ
    ル、フェニルまたはフェニルアルキル基は、非置換、ま
    たは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはＣ1−
    Ｃ4ペルフルオロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ1−Ｃ
    4アルコキシから選ばれた基により置換されているか、
    またはＲ4およびＲ5は、互いに結合して、式(ＣＨ2)nで
    示される基または式(ＣＨ2)pＹ−(ＣＨ2)q(式中、Ｙ
    は、酸素原子または硫黄原子または炭素原子であり、Ｃ
    1−Ｃ4アルキル基、フェニルまたはアルキルがＣ1−Ｃ3
    であるフェニルアルキルにより置換されている)で示さ
    れる基、または基Ｎ−Ｒ6(式中、Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ
    4アルキル、アルキルがＣ1−Ｃ3であるフェニルアルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4ハロゲノア
    ルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4ポリハロゲノアルキルカル
    ボニル、ベンゾイル、α−アミノアシルまたはＮ−保護
    基である)であるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが
    結合している炭素原子と一緒になってインダンまたはア
    ダマンタンを形成し、 p＋q＝m、 nは２ないし１１の整数であり、 mは２ないし５の整数であり、 Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、 zおよびtは同時にゼロであるか、または一方はゼロで他
    方は１である]で示される化合物およびその塩類。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がオルト位にあって、 【化３】 から選ばれる窒素複素環であり、 Ｒ2が水素であり、 Ｒ3がＣ1−Ｃ6アルキルであり、 Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒にな
    って、式(ＣＨ2)nで示される基を形成し、 nが４または５に等しく、 zおよびtがゼロまたはzが１およびtがゼロであり、 Ｘが酸素原子である、請求項１記載の化合物およびその
    塩類。
  3. 【請求項３】 請求項１または請求項２記載の化合物
    (Ｉ)の製造方法であって、 a)式 【化４】 (式中、z、t、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１または請
    求項２の(Ｉ)に関する意味と同じである)で示される複
    素環誘導体を、(ビフェニル−４−イル)メチル誘導体 【化５】 (式中、Ｈalはハロゲン原子であり、Ｒ'1およびＲ'2は
    各々Ｒ1およびＲ2またはＲ1および／またはＲ2の前駆体
    である)と反応させ、 b)適当ならば、生成した式 【化６】 で示される化合物を、ラベッソン試薬[２,４−ビス(４
    −メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホス
    フェタン・２,４−ジスルフィド]で処理し、そして c)式 【化７】 (式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子である)で示される
    a)またはb)で得られた化合物を処理して、基Ｒ'1および
    ／またはＲ'2を各々Ｒ1および／またはＲ2へ変換するこ
    とにより、化合物(Ｉ)が得られることを含む方法。
  4. 【請求項４】 請求項１または請求項２記載の化合物が
    有効成分として存在する医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１または請求項２記載の化合物が
    ベータ-遮断性化合物と共に存在する医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１または請求項２記載の化合物が
    利尿剤と共に存在する医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１または請求項２記載の化合物が
    非ステロイド抗炎症剤と共に存在する医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１または請求項２記載の化合物が
    カルシウムきっ抗物質と共に存在する医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１または請求項２記載の化合物が
    精神安定剤と共に存在する医薬組成物。
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