JPH05132484A - ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体 - Google Patents
ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体Info
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- JPH05132484A JPH05132484A JP4106477A JP10647792A JPH05132484A JP H05132484 A JPH05132484 A JP H05132484A JP 4106477 A JP4106477 A JP 4106477A JP 10647792 A JP10647792 A JP 10647792A JP H05132484 A JPH05132484 A JP H05132484A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】
【構成】下記式
〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基など、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル基など、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ４およ
びＲ５は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル
スルホニル基など、Ｙは−ＣＨ＝基又は窒素原子、破線
はピラゾール環に二重結合が２個存在することを示す〕
で表わされるピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジ
ン誘導体。 【効果】上記の誘導体は抗炎症、免疫調節、鎮痛、解熱
等の作用を有し、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤とし
て、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマト
ーデス、腰痛症等の治療及び予防に有用である。
ニル基など、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル基など、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ４およ
びＲ５は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル
スルホニル基など、Ｙは−ＣＨ＝基又は窒素原子、破線
はピラゾール環に二重結合が２個存在することを示す〕
で表わされるピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジ
ン誘導体。 【効果】上記の誘導体は抗炎症、免疫調節、鎮痛、解熱
等の作用を有し、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤とし
て、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマト
ーデス、腰痛症等の治療及び予防に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なピラゾロキノリン
及びピラゾロナフチリジン誘導体に関する。
及びピラゾロナフチリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のピラゾロキノリン及びピラゾロ
ナフチリジン誘導体は文献未載の新規化合物である。
ナフチリジン誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物を提供することを目的とす
る。
に医薬品として有用な化合物を提供することを目的とす
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記目的は下記一般式
（１）で表わされるピラゾロキノリン及びピラゾロナフ
チリジン誘導体により達成される。
（１）で表わされるピラゾロキノリン及びピラゾロナフ
チリジン誘導体により達成される。
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、カルボキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級
アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基として
ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有
することのあるフェニル基を示し、Ｒ2 は水素原子、低
級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、シアノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
を示し、Ｒ3 は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ4
及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、低級アルカノイ
ル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、低
級アルケニル基、ホルミル基又はカルボキシ低級アルキ
ル基を示す。また、上記Ｒ2 とＲ4 は互いに結合して基
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−又は基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。Ｙは−ＣＨ＝基又は窒素原子を示し、破線
はピラゾール環に二重結合が２個存在することを示
す。〕上記一般式（１）に示される各基としては、具体
的には次のものをそれぞれ例示できる。
低級アルケニル基、カルボキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級
アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基として
ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有
することのあるフェニル基を示し、Ｒ2 は水素原子、低
級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、シアノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
を示し、Ｒ3 は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ4
及びＲ5 は同一又は異なって水素原子、低級アルカノイ
ル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、低
級アルケニル基、ホルミル基又はカルボキシ低級アルキ
ル基を示す。また、上記Ｒ2 とＲ4 は互いに結合して基
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯ−又は基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。Ｙは−ＣＨ＝基又は窒素原子を示し、破線
はピラゾール環に二重結合が２個存在することを示
す。〕上記一般式（１）に示される各基としては、具体
的には次のものをそれぞれ例示できる。
【０００７】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【０００８】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。
【０００９】低級アルコキシル基としては、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００１０】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘ
キシル基等を例示できる。
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘ
キシル基等を例示できる。
【００１１】シアノ低級アルキル基としては、例えばシ
アノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３
−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シアノペン
チル、６−シアノヘキシル基等を例示できる。
アノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３
−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シアノペン
チル、６−シアノヘキシル基等を例示できる。
【００１２】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
【００１３】低級アルカノイル基としては、例えばアセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基等を例示でき
る。
チル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル基等を例示でき
る。
【００１４】低級アルキルスルホニル基としては、例え
ばメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニル、ブタンスルホニル、ヘキサンスルホニル基等を
例示できる。
ばメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニル、ブタンスルホニル、ヘキサンスルホニル基等を
例示できる。
【００１５】置換基としてハロゲン原子及び低級アルコ
キシル基から選ばれる基を有することのあるフェニル基
としては、フェニル基の他に、例えば４−フルオロフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキ
シフェニル基等を例示できる。
キシル基から選ばれる基を有することのあるフェニル基
としては、フェニル基の他に、例えば４−フルオロフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキ
シフェニル基等を例示できる。
【００１６】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、３−ブテン−１−イル、
４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル基等
を例示できる。
ル、アリル、イソプロペニル、３−ブテン−１−イル、
４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル基等
を例示できる。
【００１７】カルボキシ低級アルキル基としては、例え
ばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カル
ボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキ
シペンチル、６−カルボキシヘキシル基等を例示でき
る。
ばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カル
ボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキ
シペンチル、６−カルボキシヘキシル基等を例示でき
る。
【００１８】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３
−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニ
ルブチル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エト
キシカルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチ
ル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を例示でき
る。
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３
−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニ
ルブチル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エト
キシカルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチ
ル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を例示でき
る。
【００１９】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フル
オロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、
４−クロロブチル、５−クロロペンチル、６−クロロブ
チル、トルフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル基等を例示
できる。
えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フル
オロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、
４−クロロブチル、５−クロロペンチル、６−クロロブ
チル、トルフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、３，３，３−トリフルオロプロピル基等を例示
できる。
【００２０】本発明のピラゾロキノリン及びピラゾロナ
フチリジン誘導体は、各種方法により製造することがで
きる。その具体例を下記反応工程式にそれぞれ示す。
フチリジン誘導体は、各種方法により製造することがで
きる。その具体例を下記反応工程式にそれぞれ示す。
【００２１】〔反応工程式１〕
【００２２】
【化３】
【００２３】〔式中Ｒ3 及びＹは前記に同じ。Ｒ1aは水
素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基としてハ
ロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有す
ることのあるフェニル基を、Ｒ2aは水素原子、低級アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シア
ノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を、Ｒ6 は低級アルキル基を、またＸは
ハロゲン原子をそれぞれ示す。〕反応工程式１における
化合物（２）と化合物（３）との反応は、イサト酸無水
物又はその誘導体（２）と活性メチレン化合物であるシ
アノ酢酸低級アルキルエステル（３）との脱アルコール
縮合反応であり、文献記載の方法に従い実施できる（G.
M.Coppola et al.,J.HeterocyclicChem.,16.1605(1979)
参照）。尚、この反応では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶媒として用
いるのが好ましい。
素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基としてハ
ロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有す
ることのあるフェニル基を、Ｒ2aは水素原子、低級アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シア
ノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、ハロゲン置換低級アルキル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を、Ｒ6 は低級アルキル基を、またＸは
ハロゲン原子をそれぞれ示す。〕反応工程式１における
化合物（２）と化合物（３）との反応は、イサト酸無水
物又はその誘導体（２）と活性メチレン化合物であるシ
アノ酢酸低級アルキルエステル（３）との脱アルコール
縮合反応であり、文献記載の方法に従い実施できる（G.
M.Coppola et al.,J.HeterocyclicChem.,16.1605(1979)
参照）。尚、この反応では、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶媒として用
いるのが好ましい。
【００２４】上記反応で得られる化合物（４）のハロゲ
ン化反応は、通常の方法に従い実施できる。例えば、該
ハロゲン化反応は、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤及
びジエチルアニリン、ジメチルアニリン等の脱酸剤を用
いて実施できる。上記ハロゲン化剤は、溶媒をも兼ねる
ので通常過剰量、好ましくは化合物（４）に対して５〜
２０倍当量程度用いるのがよい。また、脱酸剤の使用量
は、化合物（４）に対して１〜２０倍当量程度用いるの
がよい。反応は一般に６０℃程度〜溶媒（オキシ塩化リ
ン）の沸点の温度条件下に１０分〜２時間程度で完結す
る。かくして目的化合物（５）を収得できる。
ン化反応は、通常の方法に従い実施できる。例えば、該
ハロゲン化反応は、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤及
びジエチルアニリン、ジメチルアニリン等の脱酸剤を用
いて実施できる。上記ハロゲン化剤は、溶媒をも兼ねる
ので通常過剰量、好ましくは化合物（４）に対して５〜
２０倍当量程度用いるのがよい。また、脱酸剤の使用量
は、化合物（４）に対して１〜２０倍当量程度用いるの
がよい。反応は一般に６０℃程度〜溶媒（オキシ塩化リ
ン）の沸点の温度条件下に１０分〜２時間程度で完結す
る。かくして目的化合物（５）を収得できる。
【００２５】上記化合物（５）とヒドラジン誘導体
（６）との環化反応は、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の適当な不活性溶媒中
で実施され、反応系内にはさらにトリエチルアミン、ピ
リジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤
を化合物（５）に対して約１〜５倍モル量程度存在させ
ることもできる。化合物（５）に対する化合物（６）の
使用割合は約１〜５当量程度とするのがよい。上記反応
は、一般に２０〜１００℃程度の温度条件下で１〜７２
時間程度を要して行なわれる。かくして目的化合物（１
ａ）を収得できる。
（６）との環化反応は、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の適当な不活性溶媒中
で実施され、反応系内にはさらにトリエチルアミン、ピ
リジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の脱酸剤
を化合物（５）に対して約１〜５倍モル量程度存在させ
ることもできる。化合物（５）に対する化合物（６）の
使用割合は約１〜５当量程度とするのがよい。上記反応
は、一般に２０〜１００℃程度の温度条件下で１〜７２
時間程度を要して行なわれる。かくして目的化合物（１
ａ）を収得できる。
【００２６】〔反応工程式２〕
【００２７】
【化４】
【００２８】〔式中Ｒ3 及びＹは前記に同じ。Ｒ1bは低
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子
及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有することのあ
るフェニル基を、Ｒ2aは低級アルキル基をそれぞれ示
す。〕反応工程式２における化合物（１ｂ）のアルキル
化反応は、適当な溶媒、アルキル化剤及び脱酸剤を用い
て実施できる。上記溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン等を、上記ア
ルキル化剤としては例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、臭化ブチル等を、
上記脱酸剤としては例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等をそれぞれ使用できる。上記アルキル化剤の使用量
は、通常化合物（１ｂ）に対して１〜１０倍当量程度と
され、また脱酸剤の使用量は、通常化合物（１ｂ）に対
して１〜１０倍当量程度とするのがよい。上記反応の温
度条件としては約２０〜８０℃を採用でき、反応は一般
に１〜６０時間程度で終了し、これにより所望の化合物
（１ｃ）を収得できる。
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子
及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有することのあ
るフェニル基を、Ｒ2aは低級アルキル基をそれぞれ示
す。〕反応工程式２における化合物（１ｂ）のアルキル
化反応は、適当な溶媒、アルキル化剤及び脱酸剤を用い
て実施できる。上記溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン等を、上記ア
ルキル化剤としては例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、臭化ブチル等を、
上記脱酸剤としては例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等をそれぞれ使用できる。上記アルキル化剤の使用量
は、通常化合物（１ｂ）に対して１〜１０倍当量程度と
され、また脱酸剤の使用量は、通常化合物（１ｂ）に対
して１〜１０倍当量程度とするのがよい。上記反応の温
度条件としては約２０〜８０℃を採用でき、反応は一般
に１〜６０時間程度で終了し、これにより所望の化合物
（１ｃ）を収得できる。
【００２９】〔反応工程式３〕
【００３０】
【化５】
【００３１】〔式中Ｒ3 及びＹは前記に同じ。Ｒ2cは水
素原子、低級アルキル基、フェニル基又はハロゲン置換
低級アルキル基を示す。〕反応工程式３に示す反応は、
例えば酢酸等の適当な溶媒中で４７％ＨＢｒを用いて８
０〜１２０℃程度の温度条件下に約２〜７０時間程度を
要して実施され、該反応により所望の化合物（１ｅ）を
収得できる。
素原子、低級アルキル基、フェニル基又はハロゲン置換
低級アルキル基を示す。〕反応工程式３に示す反応は、
例えば酢酸等の適当な溶媒中で４７％ＨＢｒを用いて８
０〜１２０℃程度の温度条件下に約２〜７０時間程度を
要して実施され、該反応により所望の化合物（１ｅ）を
収得できる。
【００３２】〔反応工程式４〕
【００３３】
【化６】
【００３４】〔式中Ｒ1b、Ｒ3 及びＹは前記に同じ。Ｒ
2dは低級アルキル基、フェニル基、シアノ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
を示し、Ｒ4aは低級アルカノイル基又は低級アルキルス
ルホニル基を示す。〕反応工程式４における化合物（１
ｆ）のアルカノイル化反応及びスルホニル化反応は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ピリジン等の適当な溶媒中で、アルカノイル
化剤として酸無水物、酸ハロゲン化物等を、スルホニル
化剤として低級アルキルスルホン酸ハロゲン化物等を、
それぞれ用いて実施できる。上記アルカノイル化剤の使
用量は通常１〜１０倍当量程度、上記スルホニル化剤の
使用量は通常１〜１０倍当量程度とするのがよく、反応
は２０〜１００℃程度の温度条件下で約１〜１０時間を
要して行なわれる。かくして目的化合物（１ｇ）を収得
できる。
2dは低級アルキル基、フェニル基、シアノ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲ
ン置換低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
を示し、Ｒ4aは低級アルカノイル基又は低級アルキルス
ルホニル基を示す。〕反応工程式４における化合物（１
ｆ）のアルカノイル化反応及びスルホニル化反応は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ピリジン等の適当な溶媒中で、アルカノイル
化剤として酸無水物、酸ハロゲン化物等を、スルホニル
化剤として低級アルキルスルホン酸ハロゲン化物等を、
それぞれ用いて実施できる。上記アルカノイル化剤の使
用量は通常１〜１０倍当量程度、上記スルホニル化剤の
使用量は通常１〜１０倍当量程度とするのがよく、反応
は２０〜１００℃程度の温度条件下で約１〜１０時間を
要して行なわれる。かくして目的化合物（１ｇ）を収得
できる。
【００３５】〔反応工程式５〕
【００３６】
【化７】
【００３７】〔式中Ｒ2b、Ｒ3 、Ｘ及びＹは前記に同
じ。Ｒ1cは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級
アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。〕反応
工程式５に示す化合物（１ｈ）と化合物（７）との反応
は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。上記不
活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等を、
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエ
トキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等をそれぞれ
使用できる。之等塩基の使用量は、通常１〜５当量、好
ましくは１〜２当量とするのがよく、また化合物（７）
の使用量は、化合物（１ｈ）に対して 倍〜 倍モ
ル量程度の範囲とするのがよい。反応は、０℃〜溶媒の
沸点の温度条件で１〜４８時間程度を要して実施され、
かくして化合物（１ｉ）を得ることができる。
じ。Ｒ1cは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級
アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。〕反応
工程式５に示す化合物（１ｈ）と化合物（７）との反応
は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。上記不
活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等を、
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエ
トキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等をそれぞれ
使用できる。之等塩基の使用量は、通常１〜５当量、好
ましくは１〜２当量とするのがよく、また化合物（７）
の使用量は、化合物（１ｈ）に対して 倍〜 倍モ
ル量程度の範囲とするのがよい。反応は、０℃〜溶媒の
沸点の温度条件で１〜４８時間程度を要して実施され、
かくして化合物（１ｉ）を得ることができる。
【００３８】〔反応工程式６〕
【００３９】
【化８】
【００４０】〔式中Ｒ1b、Ｒ2d、Ｒ3 及びＹは前記に同
じ。〕反応工程式６に示すように、化合物（１ｆ）はこ
れをホルミル化することにより化合物（１ｊ）に変換で
きる。該ホルミル化反応は、化合物（１ｆ）とギ酸を２
０〜１００℃程度の温度で１〜２４時間程度反応させる
ことにより行なわれる。尚、該反応ではギ酸が溶媒をも
兼ねるので、特に他の溶媒を必要としない。
じ。〕反応工程式６に示すように、化合物（１ｆ）はこ
れをホルミル化することにより化合物（１ｊ）に変換で
きる。該ホルミル化反応は、化合物（１ｆ）とギ酸を２
０〜１００℃程度の温度で１〜２４時間程度反応させる
ことにより行なわれる。尚、該反応ではギ酸が溶媒をも
兼ねるので、特に他の溶媒を必要としない。
【００４１】〔反応工程式７〕
【００４２】
【化９】
【００４３】〔式中Ｒ3 、Ｘ及びＹは前記に同じ。Ｒ1d
は低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン置換低
級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子及び低級ア
ルコキシ基から選ばれる基を有することのあるフェニル
基を示し、Ｒは低級アルキル基を示すか又は２個のＲ同
士互いに結合して低級アルキレン基を示す。〕反応工程
式７によれば、化合物（１ｋ）をアセタール誘導体
（８）と反応させた後、酸処理することにより化合物
（１ｌ）を収得できる。該反応は、不活性溶媒中、脱酸
剤の存在下に実施される。不活性溶媒及び脱酸剤として
は、反応工程式２のアルキル化で用いられるものと同様
のものを使用でき、また反応条件等も前記範囲より適宜
選択できる。得られる粗生成物は、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の不活性溶媒中、希塩酸、希硫酸等と２０℃〜溶媒の
沸点温度で０．５〜５時間程度処理することにより、化
合物（１ｌ）に変換できる。
は低級アルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン置換低
級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子及び低級ア
ルコキシ基から選ばれる基を有することのあるフェニル
基を示し、Ｒは低級アルキル基を示すか又は２個のＲ同
士互いに結合して低級アルキレン基を示す。〕反応工程
式７によれば、化合物（１ｋ）をアセタール誘導体
（８）と反応させた後、酸処理することにより化合物
（１ｌ）を収得できる。該反応は、不活性溶媒中、脱酸
剤の存在下に実施される。不活性溶媒及び脱酸剤として
は、反応工程式２のアルキル化で用いられるものと同様
のものを使用でき、また反応条件等も前記範囲より適宜
選択できる。得られる粗生成物は、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の不活性溶媒中、希塩酸、希硫酸等と２０℃〜溶媒の
沸点温度で０．５〜５時間程度処理することにより、化
合物（１ｌ）に変換できる。
【００４４】〔反応工程式８〕
【００４５】
【化１０】
【００４６】〔式中Ｒ1d、Ｒ3 及びＹは前記に同じ。〕
反応工程式８に示す化合物（１ｍ）の化合物（１ｎ）へ
の変換反応は、メタノール、エタノール、酢酸等の不活
性溶媒中、濃塩酸、濃硫酸等の酸の存在下、５０℃〜溶
媒の沸点の温度で１〜６時間程度処理して実施され得
る。
反応工程式８に示す化合物（１ｍ）の化合物（１ｎ）へ
の変換反応は、メタノール、エタノール、酢酸等の不活
性溶媒中、濃塩酸、濃硫酸等の酸の存在下、５０℃〜溶
媒の沸点の温度で１〜６時間程度処理して実施され得
る。
【００４７】〔反応工程式９〕
【００４８】
【化１１】
【００４９】〔式中Ｒ1b、Ｒ2d、Ｒ3 、Ｘ及びＹは前記
に同じ。Ｒ4bは低級アルカノイル基を、Ｒ5aは低級アル
キル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基をそれぞれ示す。〕反応工程式９に示
す化合物（１ｐ）と化合物（９）との反応は、不活性溶
媒中、塩基の存在下に行なわれる。不活性溶媒として
は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン等を、塩基としては、
例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等を例示できる。之等塩基の
使用量は通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量とする
のがよく、反応は０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１〜４
８時間を要して実施され、かくして化合物（１ｑ）を収
得できる。
に同じ。Ｒ4bは低級アルカノイル基を、Ｒ5aは低級アル
キル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基をそれぞれ示す。〕反応工程式９に示
す化合物（１ｐ）と化合物（９）との反応は、不活性溶
媒中、塩基の存在下に行なわれる。不活性溶媒として
は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン等を、塩基としては、
例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等を例示できる。之等塩基の
使用量は通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量とする
のがよく、反応は０℃〜溶媒の沸点の温度条件で１〜４
８時間を要して実施され、かくして化合物（１ｑ）を収
得できる。
【００５０】〔反応工程式１０〕
【００５１】
【化１２】
【００５２】〔式中Ｒ1b、Ｒ3 、Ｒ4b、Ｒ5a及びＹは前
記に同じ。Ｒ2eは低級アルキル基、フェニル基、シアノ
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基又はハロゲン置換低級アルキル基を、Ｒ1eは低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ低級アルキル
基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基又は置換基としてハロゲン原子及び低級アルコキシ
基から選ばれる基を有することのあるフェニル基を、Ｒ
2fは、低級アルキル基、フェニル基、カルボキシ低級ア
ルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基を、Ｒ5bは低
級アルキル基、低級アルケニル基又はカルボキシ低級ア
ルキル基をそれぞれ示す。〕反応工程式１０における化
合物（１ｒ）の加水分解反応は、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール系溶媒中或は水中で、
希塩酸、希硫酸等の酸を用いて行なわれる。反応は２０
℃〜溶媒の沸点の温度条件で１０分〜６時間程度を要し
て実施される。
記に同じ。Ｒ2eは低級アルキル基、フェニル基、シアノ
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基又はハロゲン置換低級アルキル基を、Ｒ1eは低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ低級アルキル
基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基又は置換基としてハロゲン原子及び低級アルコキシ
基から選ばれる基を有することのあるフェニル基を、Ｒ
2fは、低級アルキル基、フェニル基、カルボキシ低級ア
ルキル基又はハロゲン置換低級アルキル基を、Ｒ5bは低
級アルキル基、低級アルケニル基又はカルボキシ低級ア
ルキル基をそれぞれ示す。〕反応工程式１０における化
合物（１ｒ）の加水分解反応は、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール系溶媒中或は水中で、
希塩酸、希硫酸等の酸を用いて行なわれる。反応は２０
℃〜溶媒の沸点の温度条件で１０分〜６時間程度を要し
て実施される。
【００５３】〔反応工程式１１〕
【００５４】
【化１３】
【００５５】〔式中Ｒ3 及びＹは前記に同じ。Ｒ1gは水
素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基としてハ
ロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有す
ることのあるフェニル基を、Ｒ2gは水素原子、低級アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シア
ノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基又はハロゲン置換低級アルキル基を示す。但し上
記Ｒ1gとＲ2gの少なくとも一方は低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基であるものとする。Ｒ4c及びＲ5cは
同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルケニル基を、Ｒ1hは水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基、カルボキシ低級アルキル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基
としてハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる
基を有することのあるフェニル基を、Ｒ2hは水素原子、
低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基又はハロゲン置換低級ア
ルキル基をそれぞれ示す。但し上記Ｒ1hとＲ2hの少なく
とも一方はカルボキシ低級アルキル基であるものとす
る。〕反応工程式１１における化合物（１ｔ）の加水分
解反応は、酸性条件下及びアルカリ性条件下のいずれで
も行ない得る。酸性条件で反応を行なわせる場合、該反
応は前記反応工程式１０に示した方法と同様にして実施
できる。アルカリ性条件で反応を行なわせる場合、該反
応は例えばメタノール、エタノール、プロパノール、水
等の溶媒中、アルカリとして水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液等を用いて、２０℃〜溶媒の沸点
の温度条件で３０分〜２４時間程度を要して実施され
る。
素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基としてハ
ロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有す
ることのあるフェニル基を、Ｒ2gは水素原子、低級アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シア
ノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基又はハロゲン置換低級アルキル基を示す。但し上
記Ｒ1gとＲ2gの少なくとも一方は低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基であるものとする。Ｒ4c及びＲ5cは
同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルケニル基を、Ｒ1hは水素原子、低級アルキル基、低級
アルケニル基、カルボキシ低級アルキル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は置換基
としてハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる
基を有することのあるフェニル基を、Ｒ2hは水素原子、
低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基又はハロゲン置換低級ア
ルキル基をそれぞれ示す。但し上記Ｒ1hとＲ2hの少なく
とも一方はカルボキシ低級アルキル基であるものとす
る。〕反応工程式１１における化合物（１ｔ）の加水分
解反応は、酸性条件下及びアルカリ性条件下のいずれで
も行ない得る。酸性条件で反応を行なわせる場合、該反
応は前記反応工程式１０に示した方法と同様にして実施
できる。アルカリ性条件で反応を行なわせる場合、該反
応は例えばメタノール、エタノール、プロパノール、水
等の溶媒中、アルカリとして水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液等を用いて、２０℃〜溶媒の沸点
の温度条件で３０分〜２４時間程度を要して実施され
る。
【００５６】〔反応工程式１２〕
【００５７】
【化１４】
【００５８】〔式中Ｒ1b、２2d、Ｒ3 及びＹは前記に同
じ。Ｒ4d及びＲ5dは同一又は異なって低級アルキル基を
示す。〕反応工程式１２に示す化合物（１ｖ）とアルデ
ヒド（１０）との反応は、ギ酸中、７０〜１５０℃の温
度条件で０．５〜２０時間程度を要して実施される。本
反応においては、アルデヒド（１０）やギ酸が溶媒を兼
ねるので、特に他の不活性溶媒を必要としない。
じ。Ｒ4d及びＲ5dは同一又は異なって低級アルキル基を
示す。〕反応工程式１２に示す化合物（１ｖ）とアルデ
ヒド（１０）との反応は、ギ酸中、７０〜１５０℃の温
度条件で０．５〜２０時間程度を要して実施される。本
反応においては、アルデヒド（１０）やギ酸が溶媒を兼
ねるので、特に他の不活性溶媒を必要としない。
【００５９】上記の各反応工程式に示した各工程におけ
る目的化合物は、通常の分離手段、例えば吸着クロマト
グラフィー、プレパラティブ薄膜クロマトグラフィー、
再結晶、溶媒抽出等の各種方法により容易に単離するこ
とができる。
る目的化合物は、通常の分離手段、例えば吸着クロマト
グラフィー、プレパラティブ薄膜クロマトグラフィー、
再結晶、溶媒抽出等の各種方法により容易に単離するこ
とができる。
【００６０】
【発明の効果】前記一般式（１）で表わされる本発明の
ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体は、
優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用
等を有しており、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤とし
て、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマト
ーデス、腰痛症等の治療及び予防に有用である。
ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体は、
優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用
等を有しており、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤とし
て、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマト
ーデス、腰痛症等の治療及び予防に有用である。
【００６１】
【実施例】以下に実施例を示し、本発明の特徴とすると
ころをより一層明瞭にする。
ころをより一層明瞭にする。
【００６２】
【実施例１】３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ，５
Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンの製造 ３−シアノ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−２−オキソキノリン２０ｇ（０．１Ｍ）にジエ
チルアニリン３０ｍｌを加え、さらにオキシ塩化リン１
２０ｍｌを加え、９０℃で３０分間攪拌した。次いで、
過剰のオキシ塩化リンを減圧下に留去した後、残渣を氷
水に移し、析出した結晶を濾取し、水洗し、さらにエタ
ノールで洗浄した後、乾燥して１９ｇの４−クロロ−３
−シアノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリンを得た。
Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンの製造 ３−シアノ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−２−オキソキノリン２０ｇ（０．１Ｍ）にジエ
チルアニリン３０ｍｌを加え、さらにオキシ塩化リン１
２０ｍｌを加え、９０℃で３０分間攪拌した。次いで、
過剰のオキシ塩化リンを減圧下に留去した後、残渣を氷
水に移し、析出した結晶を濾取し、水洗し、さらにエタ
ノールで洗浄した後、乾燥して１９ｇの４−クロロ−３
−シアノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
キノリンを得た。
【００６３】次いで、この化合物７．６ｇをメタノール
５０ｍｌに懸濁し、これにメチルヒドラジン５．５ｍｌ
を加え、室温で１時間攪拌し、さらに３０分間還流し、
室温まで冷却した後、生成した結晶を濾取して、塩化メ
チレン−メタノール混合溶媒で再結晶すると、３−アミ
ノ−１，５−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｃ〕キノリン−４−オン６．９４ｇを得た。この化合
物を第１表に示す。
５０ｍｌに懸濁し、これにメチルヒドラジン５．５ｍｌ
を加え、室温で１時間攪拌し、さらに３０分間還流し、
室温まで冷却した後、生成した結晶を濾取して、塩化メ
チレン−メタノール混合溶媒で再結晶すると、３−アミ
ノ−１，５−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｃ〕キノリン−４−オン６．９４ｇを得た。この化合
物を第１表に示す。
【００６４】
【実施例２〜１８】適当な出発物質を用いて実施例１と
同様にして、本発明の各化合物を得た。これらの化合物
を第１表に示す。
同様にして、本発明の各化合物を得た。これらの化合物
を第１表に示す。
【００６５】
【実施例１９】カルバジン酸メチルを用いて、メタノー
ル中３日間還流し、水を加えて得られた結晶をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＣＨ2Ｃｌ2 ＝
１：１）で精製することにより本発明の化合物を得た。
この化合物を第１表に示す。
ル中３日間還流し、水を加えて得られた結晶をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＣＨ2Ｃｌ2 ＝
１：１）で精製することにより本発明の化合物を得た。
この化合物を第１表に示す。
【００６６】
【実施例２０〜２４】２−シアノエチルヒドラジン、６
−シアノヘキシルヒドラジン又はヒドラジンエタノール
を用い、実施例１と同様の操作を行ない、反応生成物を
結晶化させて精製して、１位置換若しくは２位置換ピラ
ゾロキノリン誘導体を得た。これらの化合物を第１表示
す。尚、上記結晶化にあたっては、溶媒として、実施例
２０ではエタノールを、実施例２２ではクロロホルム
を、実施例２３及び実施例２４ではエタノールをそれぞ
れ用いた。また、実施例２１ではクロロホルムで抽出さ
せた後のクロロホルム可溶分を塩化メチレンで結晶化さ
せることにより精製を行なった。
−シアノヘキシルヒドラジン又はヒドラジンエタノール
を用い、実施例１と同様の操作を行ない、反応生成物を
結晶化させて精製して、１位置換若しくは２位置換ピラ
ゾロキノリン誘導体を得た。これらの化合物を第１表示
す。尚、上記結晶化にあたっては、溶媒として、実施例
２０ではエタノールを、実施例２２ではクロロホルム
を、実施例２３及び実施例２４ではエタノールをそれぞ
れ用いた。また、実施例２１ではクロロホルムで抽出さ
せた後のクロロホルム可溶分を塩化メチレンで結晶化さ
せることにより精製を行なった。
【００６７】
【実施例２５】３−アセチルアミノ−１，５−ジメチル
−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−
オンの製造 ３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン１．４ｇを９０℃で
ピリジン３０ｍｌに溶解させ、７０℃でアセチルクロラ
イド０．８７ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。その
後、ピリジンを減圧下に留去し、残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出した。
−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−
オンの製造 ３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン１．４ｇを９０℃で
ピリジン３０ｍｌに溶解させ、７０℃でアセチルクロラ
イド０．８７ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。その
後、ピリジンを減圧下に留去し、残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出した。
【００６８】次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ＝３０：１→２０：１）で精製し
て、３−アセチルアミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ，５
Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン１．０
３ｇを得た。この化合物を第１表に示す。
乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ＝３０：１→２０：１）で精製し
て、３−アセチルアミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ，５
Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン１．０
３ｇを得た。この化合物を第１表に示す。
【００６９】
【実施例２６】４，５−ジヒドロ−１，５−ジメチル−
３−メタンスルホニルアミノ−４−オキソピラゾロ
〔４，５−ｃ〕キノリンの製造 実施例２５においてアセチルクロライドにかえて、メタ
ンスルホニルクロライド０．９５ｍｌを用い、７０℃で
３０分間攪拌した後、ピリジンを留去し、水を加えて析
出した結晶を濾取し、さらに塩化メチレン−メタノール
混合溶液にて還流洗浄し、冷却後に得られた結晶を濾取
して、０．９９ｇの１，５−ジメチル−３−メタンスル
ホニルアミノ−１Ｈ，５Ｈ−オキソピラゾロ〔４，３−
ｃ〕キノリン−４−オンを得た。この化合物を第１表に
示す。
３−メタンスルホニルアミノ−４−オキソピラゾロ
〔４，５−ｃ〕キノリンの製造 実施例２５においてアセチルクロライドにかえて、メタ
ンスルホニルクロライド０．９５ｍｌを用い、７０℃で
３０分間攪拌した後、ピリジンを留去し、水を加えて析
出した結晶を濾取し、さらに塩化メチレン−メタノール
混合溶液にて還流洗浄し、冷却後に得られた結晶を濾取
して、０．９９ｇの１，５−ジメチル−３−メタンスル
ホニルアミノ−１Ｈ，５Ｈ−オキソピラゾロ〔４，３−
ｃ〕キノリン−４−オンを得た。この化合物を第１表に
示す。
【００７０】
【実施例２７】３−アミノ−２，５−ジメチル−２Ｈ，
５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンの製
造 ３−アミノ−５−メチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリン−４−オン１．２ｇ、炭酸カリウム
１．３ｇ及びヨウ化メチル１．２５ｍｌをＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド３０ｍｌに懸濁させ、４０℃で４時間
攪拌した。 次いで、反応混合物を水に移して塩化メチ
レンで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製
し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、母液にｎ−ヘ
キサンを加え、析出した結晶を濾取し、１１０ｍｇの３
−アミノ−２，５−ジメチル−２Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンを得た。この化合物
を第１表に示す。
５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンの製
造 ３−アミノ−５−メチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリン−４−オン１．２ｇ、炭酸カリウム
１．３ｇ及びヨウ化メチル１．２５ｍｌをＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド３０ｍｌに懸濁させ、４０℃で４時間
攪拌した。 次いで、反応混合物を水に移して塩化メチ
レンで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製
し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、母液にｎ−ヘ
キサンを加え、析出した結晶を濾取し、１１０ｍｇの３
−アミノ−２，５−ジメチル−２Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンを得た。この化合物
を第１表に示す。
【００７１】
【実施例２８】３−アミノ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンの製造 ３−アミノ−５−ベンジル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン１．０ｇを４７％臭
化水素酸３０ｍｌと酢酸５ｍｌに懸濁して、１００℃で
６時間攪拌した。冷却後、ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性
にして、酢酸エチルで水溶液を洗浄し、その後水溶液を
クエン酸水溶液でｐＨ４にして、析出した結晶を濾取
し、乾燥させて、３９０ｍｇの３−アミノ−１Ｈ，５Ｈ
−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンを得た。
この化合物を第１表に示す。
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンの製造 ３−アミノ−５−ベンジル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オン１．０ｇを４７％臭
化水素酸３０ｍｌと酢酸５ｍｌに懸濁して、１００℃で
６時間攪拌した。冷却後、ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性
にして、酢酸エチルで水溶液を洗浄し、その後水溶液を
クエン酸水溶液でｐＨ４にして、析出した結晶を濾取
し、乾燥させて、３９０ｍｇの３−アミノ−１Ｈ，５Ｈ
−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンを得た。
この化合物を第１表に示す。
【００７２】
【実施例２９】適当な出発物質を用いて実施例２８と同
様にして、本発明の化合物を得た。この化合物を第１表
に示す。
様にして、本発明の化合物を得た。この化合物を第１表
に示す。
【００７３】
【実施例３０〜４３】適当な出発物質を用いて実施例１
と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合物
を第１表に示す。
と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合物
を第１表に示す。
【００７４】
【実施例４４〜４８】適当な出発原料を用いて実施例２
５と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
５と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
【００７５】
【実施例４９】３−アミノ−５−ｎ−ブチル−１−メチ
ル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４
−オンの製造 ６０％水素化ナトリウム０．５ｇのＤＭＦ（５０ｍｌ）
懸濁液を氷冷し、これに実施例２９で得られた化合物
２．４ｇを加えて１０分間攪拌し、続いてヨウ化ｎ−ブ
チル１．８ｍｌを注入して室温で２時間攪拌した。。反
応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、これを酢酸
エチル−ジクロロメタンに溶かし無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジクロロメタ
ンで再結晶して目的化合物１．１ｇを得た。このものの
融点及び 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例３３で得ら
れた化合物のそれと同一であった。
ル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４
−オンの製造 ６０％水素化ナトリウム０．５ｇのＤＭＦ（５０ｍｌ）
懸濁液を氷冷し、これに実施例２９で得られた化合物
２．４ｇを加えて１０分間攪拌し、続いてヨウ化ｎ−ブ
チル１．８ｍｌを注入して室温で２時間攪拌した。。反
応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、これを酢酸
エチル−ジクロロメタンに溶かし無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジクロロメタ
ンで再結晶して目的化合物１．１ｇを得た。このものの
融点及び 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例３３で得ら
れた化合物のそれと同一であった。
【００７６】
【実施例５０〜５３】適当な出発物質を用いて実施例４
９と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
９と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
【００７７】
【実施例５４】３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリン−４−オンの製造 ６０％水素化ナトリウム４７０ｍｇのＤＭＦ（４０ｍ
ｌ）懸濁液を氷冷し、これに実施例２５で得られた化合
物２．７ｇを加えて１０分間攪拌し、続いてヨウ化メチ
ル１．７ｇを注入して室温で１．５時間攪拌した。。反
応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、これをジク
ロロメタン−メタノールで再結晶して目的化合物２．５
ｇを得た。この化合物を第１表に示す。
ノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕キノリン−４−オンの製造 ６０％水素化ナトリウム４７０ｍｇのＤＭＦ（４０ｍ
ｌ）懸濁液を氷冷し、これに実施例２５で得られた化合
物２．７ｇを加えて１０分間攪拌し、続いてヨウ化メチ
ル１．７ｇを注入して室温で１．５時間攪拌した。。反
応混合物に水を加え、生じた結晶を濾取し、これをジク
ロロメタン−メタノールで再結晶して目的化合物２．５
ｇを得た。この化合物を第１表に示す。
【００７８】
【実施例５５〜５９】適当な出発原料を用いて実施例５
４と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
４と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
【００７９】
【実施例６０】１，５−ジメチル−３−（Ｎ−メチルア
ミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン
−４−オンの製造 実施例５４で得られた化合物２ｇをメタノール５０ｍｌ
に溶かし、塩酸２５ｍｌを加えて１００℃で１．５時間
加熱した。反応液を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を加えてｐＨを８とし、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗
浄して目的化合物１．５ｇを得た。この化合物を第１表
に示す。
ミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン
−４−オンの製造 実施例５４で得られた化合物２ｇをメタノール５０ｍｌ
に溶かし、塩酸２５ｍｌを加えて１００℃で１．５時間
加熱した。反応液を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を加えてｐＨを８とし、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮した。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗
浄して目的化合物１．５ｇを得た。この化合物を第１表
に示す。
【００８０】
【実施例６１〜６５】適当な出発物質を用いて実施例６
０と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
０と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
【００８１】
【実施例６６】５−エチル−１−メチル−３−（Ｎ−メ
チルアミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリン−４−オン製造 実施例４４で得られた化合物を原料として用い、実施例
５４と同様にして、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−５−エチル−１−メチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾ
ロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンを得た。この化合
物を第１表に示す。
チルアミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリン−４−オン製造 実施例４４で得られた化合物を原料として用い、実施例
５４と同様にして、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−５−エチル−１−メチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾ
ロ〔４，３−ｃ〕キノリン−４−オンを得た。この化合
物を第１表に示す。
【００８２】
【実施例６７〜６９】適当な出発原料を用いて実施例６
６と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
６と同様にして、本発明の各化合物を得た。之等の化合
物を第１表に示す。
【００８３】
【実施例７０】３−アミノ−５−カルボキシメチル−１
−メチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリ
ン−４−オン製造 実施例５３で得られた化合物１．５ｇをエタノール１０
ｍｌに溶かし、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加えて、７０℃で１時間攪拌した。放冷後、氷水
中に注ぎ込み、塩酸を滴下して中和し、更にクエン酸水
溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、エタノール及び
ジエチルエーテルで順次洗浄して目的化合物１．４３ｇ
を得た。この化合物を第１表に示す。
−メチル−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリ
ン−４−オン製造 実施例５３で得られた化合物１．５ｇをエタノール１０
ｍｌに溶かし、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加えて、７０℃で１時間攪拌した。放冷後、氷水
中に注ぎ込み、塩酸を滴下して中和し、更にクエン酸水
溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、エタノール及び
ジエチルエーテルで順次洗浄して目的化合物１．４３ｇ
を得た。この化合物を第１表に示す。
【００８４】
【実施例７１】実施例３１で得られた化合物を用いて、
実施例７０と同様にして、本発明の化合物を得た。この
化合物を第１表に示す。
実施例７０と同様にして、本発明の化合物を得た。この
化合物を第１表に示す。
【００８５】
【実施例７２】１，５−ジメチル−３−（Ｎ−ホルミル
アミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリ
ン−４−オンの製造 実施例１で得られた化合物２ｇをギ酸５０ｍｌに溶解
し、２０時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、
残渣にジエチルエーテルを加え、生じた結晶を濾取し、
ジクロロメタン−メタノール（１：１）で洗浄して、目
的化合物２ｇを得た。この化合物を第１表に示す。
アミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリ
ン−４−オンの製造 実施例１で得られた化合物２ｇをギ酸５０ｍｌに溶解
し、２０時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、
残渣にジエチルエーテルを加え、生じた結晶を濾取し、
ジクロロメタン−メタノール（１：１）で洗浄して、目
的化合物２ｇを得た。この化合物を第１表に示す。
【００８６】
【実施例７３】１１−メチル−パーヒドロ−１Ｈ−ピリ
ミジン〔２′，１′：５，１〕ピラゾロ〔４，３−ｃ〕
キノリン−２，１２（１１Ｈ）−ジオンの製造 実施例２２で用いられた化合物１７０ｍｇを酢酸３ｍｌ
に溶解し、これに濃塩酸０．５ｍｌを加え、１１０℃で
３時間加熱した。反応混合液を水中に注ぎ込み、生じた
粗結晶を濾取した。一方、濾液をジクロロメタンで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた残
渣と前記の粗結晶とを合わせて、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノール＝
２０：１）で生成して、目的化合物５０ｍｇを得た。こ
の化合物を第１表に示す。
ミジン〔２′，１′：５，１〕ピラゾロ〔４，３−ｃ〕
キノリン−２，１２（１１Ｈ）−ジオンの製造 実施例２２で用いられた化合物１７０ｍｇを酢酸３ｍｌ
に溶解し、これに濃塩酸０．５ｍｌを加え、１１０℃で
３時間加熱した。反応混合液を水中に注ぎ込み、生じた
粗結晶を濾取した。一方、濾液をジクロロメタンで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた残
渣と前記の粗結晶とを合わせて、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノール＝
２０：１）で生成して、目的化合物５０ｍｇを得た。こ
の化合物を第１表に示す。
【００８７】
【実施例７４】１０−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔２′，
１′：５，１〕ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−１１
（１０Ｈ）−オンの製造 ６０％水素化ナトリウム２．０５ｇのＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）懸濁液を氷冷し、これに実施例５で得られた化合物
１０ｇを加えて１０分間攪拌し、続いてプロモアセトア
ルデヒドジエチルアセタール８．４ｍｌを加えて６０℃
で５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣にエタノール１０ｍｌ及び４Ｎの塩
酸−ジオキサン５０ｍｌを加え、９０℃で１時間加熱し
た。反応後、析出した沈殿を濾取し、これを水に溶かし
て不溶物を濾別し、濾液にアンモニア水を加えてアルカ
リ性としてた。生じた粗結晶を濾取してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１→２０：１）で精製し、更にクロロホル
ム−メタノールで再結晶して、目的化合物１．７ｇを得
た。この化合物を第１表に示す。
１′：５，１〕ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キノリン−１１
（１０Ｈ）−オンの製造 ６０％水素化ナトリウム２．０５ｇのＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）懸濁液を氷冷し、これに実施例５で得られた化合物
１０ｇを加えて１０分間攪拌し、続いてプロモアセトア
ルデヒドジエチルアセタール８．４ｍｌを加えて６０℃
で５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣にエタノール１０ｍｌ及び４Ｎの塩
酸−ジオキサン５０ｍｌを加え、９０℃で１時間加熱し
た。反応後、析出した沈殿を濾取し、これを水に溶かし
て不溶物を濾別し、濾液にアンモニア水を加えてアルカ
リ性としてた。生じた粗結晶を濾取してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１→２０：１）で精製し、更にクロロホル
ム−メタノールで再結晶して、目的化合物１．７ｇを得
た。この化合物を第１表に示す。
【００８８】
【実施例７５】１，５−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリン−４−オンの製造 実施例６０で得られた化合物１ｇ、ギ酸１．１ｍｌ及び
３７％ホルムアルデヒド３．５ｇを混合し、１００℃で
１時間加熱した。反応混合液に水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮した。残渣をジエチルエーテルより再結晶し、得ら
れた結晶を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液…クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精
製して、目的化合物１９０ｍｇを得た。この化合物を第
１表に示す。
チルアミノ）−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕キ
ノリン−４−オンの製造 実施例６０で得られた化合物１ｇ、ギ酸１．１ｍｌ及び
３７％ホルムアルデヒド３．５ｇを混合し、１００℃で
１時間加熱した。反応混合液に水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮した。残渣をジエチルエーテルより再結晶し、得ら
れた結晶を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液…クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精
製して、目的化合物１９０ｍｇを得た。この化合物を第
１表に示す。
【００８９】上記各実施例で得られた本発明化合物の構
造と共に物性（融点及び1 Ｈ−ＮＭＲ分析結果）を下記
第１表に示す。尚表中ｔ−Ｂｕはtert−ブチル基を示
す。
造と共に物性（融点及び1 Ｈ−ＮＭＲ分析結果）を下記
第１表に示す。尚表中ｔ−Ｂｕはtert−ブチル基を示
す。
【００９０】
【表１】
【００９１】
【表２】
【００９２】
【表３】
【００９３】
【表４】
【００９４】
【表５】
【００９５】
【表６】
【００９６】
【表７】
【００９７】
【表８】
【００９８】
【表９】
【００９９】
【表１０】
【０１００】
【表１１】
【０１０１】
【表１２】
【０１０２】
【表１３】
【０１０３】
【表１４】
【０１０４】
【表１５】
【０１０５】
【表１６】
【０１０６】
【表１７】
【０１０７】
【表１８】
【０１０８】
【表１９】
【０１０９】
【表２０】
【０１１０】
【表２１】
【０１１１】
【表２２】
【０１１２】
【表２３】
【０１１３】
【表２４】
【０１１４】
【表２５】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＥ 7252−4Ｃ ＡＢＧ ＡＣＶ (72)発明者 桑原 登志子 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬中ノ越14 −21 (72)発明者 杉本 幸雄 徳島県鳴門市大津町吉永79番地の１ (72)発明者 上迫 卓司 徳島県板野郡松茂町広島字南川向51番地の ６
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子
及び低級アルコキシ基から選ばれる基を有することのあ
るフェニル基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ低
級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル基、ハロゲン置換低級アル
キル基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ3 は
水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ4及びＲ5 は同一
又は異なって水素原子、低級アルカノイル基、低級アル
キルスルホニル基、低級アルキル基、低級アルケニル
基、ホルミル基又はカルボキシ低級アルキル基を示す。
また、上記Ｒ2 とＲ4は互いに結合して基−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＯ−又は基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい。
Ｙは−ＣＨ＝基又は窒素原子を示し、破線はピラゾール
環に二重結合が２個存在することを示す。〕で表わされ
るピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4106477A JPH05132484A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9743991 | 1991-04-26 | ||
| JP3-97439 | 1991-04-26 | ||
| JP4106477A JPH05132484A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05132484A true JPH05132484A (ja) | 1993-05-28 |
Family
ID=26438613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4106477A Pending JPH05132484A (ja) | 1991-04-26 | 1992-04-24 | ピラゾロキノリン及びピラゾロナフチリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05132484A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2007032466A1 (ja) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 |
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| US11147803B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-10-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine |
| US11311530B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-04-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Lewy body disease therapeutic agent containing pyrazoloquinoline derivative |
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-
1992
- 1992-04-24 JP JP4106477A patent/JPH05132484A/ja active Pending
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| WO2012033144A1 (ja) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | アステラス製薬株式会社 | ピラゾロキノリン化合物 |
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