JPH05194535A - ９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ［１，４ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造方法 - Google Patents
９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ［１，４ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造方法Info
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- JPH05194535A JPH05194535A JP4171500A JP17150092A JPH05194535A JP H05194535 A JPH05194535 A JP H05194535A JP 4171500 A JP4171500 A JP 4171500A JP 17150092 A JP17150092 A JP 17150092A JP H05194535 A JPH05194535 A JP H05194535A
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（２）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタ−ルと反応させ、さらに、２−ア
ミノエタンチオ−ルとの反応を行い、ＮａＨ処理によっ
て式（５）のピリド−ベンゾチアジン体に導き、Ｈ2 Ｏ
で加水分解してから、ＨＣｌによる塩の形成を行う９−
フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カル
ボン酸塩酸塩（１）（ルフロキサシン）の製造方法。 【効果】 本発明の方法は、意図した反応が、中間体の分離を行な
わずに単一の反応器で行なうことのできる利点を有して
いる（全収率：約７０％）。
アミドジメチルアセタ−ルと反応させ、さらに、２−ア
ミノエタンチオ−ルとの反応を行い、ＮａＨ処理によっ
て式（５）のピリド−ベンゾチアジン体に導き、Ｈ2 Ｏ
で加水分解してから、ＨＣｌによる塩の形成を行う９−
フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カル
ボン酸塩酸塩（１）（ルフロキサシン）の製造方法。 【効果】 本発明の方法は、意図した反応が、中間体の分離を行な
わずに単一の反応器で行なうことのできる利点を有して
いる（全収率：約７０％）。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は９−フルオロ−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製
造方法に関する。
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】９−フ
ルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン
酸塩酸塩（１）（ルフロキサシン（Ｒｕｆｌｏｘａｃｉ
ｎ）としても知られている）は、新規で有力なキノロン
抗菌性薬剤であり、単一の毎日投与療法に用いられるこ
とが予期されている（Ｖ．セケッチら（Ｖ． Ｃｅｃｃ
ｈｅｔｉ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
０、４６５（１９８７）およびＤｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒ
ｅ、１５、７６３（１９９０））。
ルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン
酸塩酸塩（１）（ルフロキサシン（Ｒｕｆｌｏｘａｃｉ
ｎ）としても知られている）は、新規で有力なキノロン
抗菌性薬剤であり、単一の毎日投与療法に用いられるこ
とが予期されている（Ｖ．セケッチら（Ｖ． Ｃｅｃｃ
ｈｅｔｉ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３
０、４６５（１９８７）およびＤｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒ
ｅ、１５、７６３（１９９０））。
【０００３】ルフロキサシンの製造方法としてこれまで
に公知の方法は、例えば前記のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
およびヨ−ロッパ特許１６５３７Ｂ１、日本国特開昭６
０−２０９９８７号および米国特許第４，６６８，７８
４号に記載されているように、厳格で費用のかかる操作
を伴う複数の段階からなり、この操作はエチル１０−ク
ロロ−９−フルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾ
チアジン−６−カルボキシレ−トのチアジン硫黄のスル
ホキシドへの酸化を最後に含んでスルホキシド中間体を
生じさせ（このスルホキシド中間体は、４−メチルピペ
ラジンによるＣ−１０での位置特異性塩素置換（ｒｅｇ
ｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｌｏｒｉｎｅ ｓｕｂｓｔ
ｉｔｕｔｉｏｎ）を可能とするものである）、さらに、
ＰＣｌ３による脱酸化と加水分解を行う。
に公知の方法は、例えば前記のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
およびヨ−ロッパ特許１６５３７Ｂ１、日本国特開昭６
０−２０９９８７号および米国特許第４，６６８，７８
４号に記載されているように、厳格で費用のかかる操作
を伴う複数の段階からなり、この操作はエチル１０−ク
ロロ−９−フルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾ
チアジン−６−カルボキシレ−トのチアジン硫黄のスル
ホキシドへの酸化を最後に含んでスルホキシド中間体を
生じさせ（このスルホキシド中間体は、４−メチルピペ
ラジンによるＣ−１０での位置特異性塩素置換（ｒｅｇ
ｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｌｏｒｉｎｅ ｓｕｂｓｔ
ｉｔｕｔｉｏｎ）を可能とするものである）、さらに、
ＰＣｌ３による脱酸化と加水分解を行う。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、９−フルオロ
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩
酸塩（１）の製造方法において、 （ａ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−
１−ピペリジニル）−ベンゾイルエチルアセテ−ト
（２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
−ルと反応させ； （２）上記（ａ）で得られる２−［２，３，５−トリフ
ルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾイル」−３−ジ−メチルアミノエチルアクリレ−ト
（３）を２−アミノエタンチオ−ルと反応させて化合物
（４）を得て； （ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（４）をＮａＨによ
る処理により分子内環化を行ない； （ｄ）得られた化合物（５）をＨＣｌで加水分解と塩形
成を行ない化合物（１）を得た各段階を含んでなること
を特徴とする９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸塩酸塩（１）（（ルフロキサシ
ン）（Ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ））の改良した有利な製造
方法に関する。
−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩
酸塩（１）の製造方法において、 （ａ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−
１−ピペリジニル）−ベンゾイルエチルアセテ−ト
（２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
−ルと反応させ； （２）上記（ａ）で得られる２−［２，３，５−トリフ
ルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾイル」−３−ジ−メチルアミノエチルアクリレ−ト
（３）を２−アミノエタンチオ−ルと反応させて化合物
（４）を得て； （ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（４）をＮａＨによ
る処理により分子内環化を行ない； （ｄ）得られた化合物（５）をＨＣｌで加水分解と塩形
成を行ない化合物（１）を得た各段階を含んでなること
を特徴とする９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸塩酸塩（１）（（ルフロキサシ
ン）（Ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ））の改良した有利な製造
方法に関する。
【０００５】本発明の方法は、意図した反応が、中間体
の分離を行なわずに単一の反応器で行なうことのできる
利点を有している（全収率：約７０％）。
の分離を行なわずに単一の反応器で行なうことのできる
利点を有している（全収率：約７０％）。
【０００６】本発明による９−フルオロ−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩（１）（ル
フロキサシンとしても公知）の製造方法による得られる
特徴と利点は以下に更に詳細に説明する。
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩（１）（ル
フロキサシンとしても公知）の製造方法による得られる
特徴と利点は以下に更に詳細に説明する。
【０００７】出発原料は、２，３，５−トリフルオロ−
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾイルエ
チルアセテ−ト（２）であり、製造方法は、次に示す反
応を含むものであった（スキ−ム１）：
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾイルエ
チルアセテ−ト（２）であり、製造方法は、次に示す反
応を含むものであった（スキ−ム１）：
【０００８】
【化１】 化合物（２）は、トルエンに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタ−ルと共にモル比１：
１．３−１：１．８として還流させた。減圧下での濃縮
により油状の化合物（３）が得られた。
ルホルムアミドジメチルアセタ−ルと共にモル比１：
１．３−１：１．８として還流させた。減圧下での濃縮
により油状の化合物（３）が得られた。
【０００９】化合物（３）をエタノ−ルに溶解させ、約
０℃に冷却し、（２）に関してモル比１．２：１−１．
５：１とした２−アミノエタンチオ−ルを加えた。
０℃に冷却し、（２）に関してモル比１．２：１−１．
５：１とした２−アミノエタンチオ−ルを加えた。
【００１０】得られる混合物を攪拌下で室温で反応させ
てから、減圧下で濃縮させて化合物（４）を含む粘稠な
油状物を得た。
てから、減圧下で濃縮させて化合物（４）を含む粘稠な
油状物を得た。
【００１１】この生成物をＴＨＦに溶解させてから、約
０℃に冷却し、化合物（２）に関して２：１−２．５：
１のモル比としたＮａＨを加え、窒素環境下で０℃で数
分間攪拌した。化合物（５）を含む懸濁液が得られた。
Ｈ2 Ｏを加え、還流するまで加熱して加水分解を確実に
した。得られる生成物を室温まで冷却してから、２Ｎの
ＨＣｌで中和して、減圧下で乾凅するまで濃縮し、次
に、エタノ−ルに溶解させた。不溶分を濾過により分離
し、得られる溶液に、ＨＣｌを飽和させたエ−テル溶液
を加えた。沈殿してくる固形物を濾過し、水性エタノ−
ルから結晶化させて、沸点３２２−３２４℃の化合物
（１）を得た。
０℃に冷却し、化合物（２）に関して２：１−２．５：
１のモル比としたＮａＨを加え、窒素環境下で０℃で数
分間攪拌した。化合物（５）を含む懸濁液が得られた。
Ｈ2 Ｏを加え、還流するまで加熱して加水分解を確実に
した。得られる生成物を室温まで冷却してから、２Ｎの
ＨＣｌで中和して、減圧下で乾凅するまで濃縮し、次
に、エタノ−ルに溶解させた。不溶分を濾過により分離
し、得られる溶液に、ＨＣｌを飽和させたエ−テル溶液
を加えた。沈殿してくる固形物を濾過し、水性エタノ−
ルから結晶化させて、沸点３２２−３２４℃の化合物
（１）を得た。
【００１２】上記のすべての操作は、中間体の分離を行
なわずに単一の反応器中で行なうことができる（全収
率：約７０％）；別法として上記の操作は、中間体を分
離し特性決定を行なって、段階的に行なってもよい。
なわずに単一の反応器中で行なうことができる（全収
率：約７０％）；別法として上記の操作は、中間体を分
離し特性決定を行なって、段階的に行なってもよい。
【００１３】以下の実施例は、本発明の方法を示すもの
であり、特に、実施例１は、中間体の分離を行なわずに
単一の反応器で行なう場合についてであり、実施例２
は、さまざまな段階で得られる中間体の分離と特性決定
を意図した場合に関する。
であり、特に、実施例１は、中間体の分離を行なわずに
単一の反応器で行なう場合についてであり、実施例２
は、さまざまな段階で得られる中間体の分離と特性決定
を意図した場合に関する。
【００１４】
［実施例１］９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６
−カルボン酸塩酸塩（１） ２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−ベンゾイルエチルアセテ−ト（２）
（２．０ｇ、５．８ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）
中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタ−ルを加えた。この混合物を加熱し１時間還流さ
せ、次に減圧下で濃縮乾凅してエチルアルコ−ル（２０
ｍｌ）に溶解した粘稠な油状物をえた。
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６
−カルボン酸塩酸塩（１） ２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−ベンゾイルエチルアセテ−ト（２）
（２．０ｇ、５．８ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）
中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタ−ルを加えた。この混合物を加熱し１時間還流さ
せ、次に減圧下で濃縮乾凅してエチルアルコ−ル（２０
ｍｌ）に溶解した粘稠な油状物をえた。
【００１５】このエタノ−ル溶液を、氷浴で冷却してか
ら、エチルアルコ−ル（５ｍｌ）に２−アミノエタンチ
オ−ル（０．６ｇ、７．８ミリモル）を含む溶液を加え
た。得られる混合物を室温で５時間攪拌してから、減圧
下で濃縮乾凅して無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた
粘稠な油状物を得た。
ら、エチルアルコ−ル（５ｍｌ）に２−アミノエタンチ
オ−ル（０．６ｇ、７．８ミリモル）を含む溶液を加え
た。得られる混合物を室温で５時間攪拌してから、減圧
下で濃縮乾凅して無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた
粘稠な油状物を得た。
【００１６】得られた溶液を氷浴で冷却してから、水素
化ナトリウム（６０％ＮａＯＨ懸濁液、０．５ｇ、１
２．５ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を０℃で１
５分間窒素環境下で攪拌してから、水（３０ｍｌ）を加
えて１５分間還流させて溶解を確実とした。
化ナトリウム（６０％ＮａＯＨ懸濁液、０．５ｇ、１
２．５ミリモル）を加えた。得られる懸濁液を０℃で１
５分間窒素環境下で攪拌してから、水（３０ｍｌ）を加
えて１５分間還流させて溶解を確実とした。
【００１７】得られる溶液を室温まで冷却してから、２
ＮのＨＣｌで中和してから、減圧下で濃縮乾凅した。残
留物にエタノ−ル（２０ｍｌ）を加えて、不溶分を濾過
により分離した。
ＮのＨＣｌで中和してから、減圧下で濃縮乾凅した。残
留物にエタノ−ル（２０ｍｌ）を加えて、不溶分を濾過
により分離した。
【００１８】濾液に、ジエチルエ−テルに気体ＨＣｌを
飽和させた溶液を加えた。沈殿した固形物を濾過し、
７：３の比のＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏから結晶を析出させて沸
点３２２−３２４℃の化合物（１）（全収率：７１％）
を得た。
飽和させた溶液を加えた。沈殿した固形物を濾過し、
７：３の比のＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏから結晶を析出させて沸
点３２２−３２４℃の化合物（１）（全収率：７１％）
を得た。
【００１９】［実施例２］２［２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ベンゾイル］−３−ジメチルアミノメ
チルアクリレ−ト（３） トルエン（１０ｍｌ）に２，３，５−トリフルオロ−４
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］エチ
ルアセテ−ト（２）（２．０ｇ、５．８ミリモル）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル
（１．２ｍｌ、９．１ミリモル）とを含む混合物を１時
間還流し、減圧下で濃縮乾凅した。粘稠な油状物は、Ｃ
ＨＣｌ3 による溶離によりシリカゲルカラムフラッシュ
クロマトグラフィ−によって精製した。
−ピペラジニル）ベンゾイル］−３−ジメチルアミノメ
チルアクリレ−ト（３） トルエン（１０ｍｌ）に２，３，５−トリフルオロ−４
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］エチ
ルアセテ−ト（２）（２．０ｇ、５．８ミリモル）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル
（１．２ｍｌ、９．１ミリモル）とを含む混合物を１時
間還流し、減圧下で濃縮乾凅した。粘稠な油状物は、Ｃ
ＨＣｌ3 による溶離によりシリカゲルカラムフラッシュ
クロマトグラフィ−によって精製した。
【００２０】異性体（Ｅ）と（Ｚ）との（７：３または
３：７）混合物からなる粘稠な油状物（３）（２．１１
ｇ；収率９１％）が得られ、ただちに次の段階に用い
た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．０５および１．１０（３Ｈ、それぞ
れｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ2 ＣＨ 3)；２．４０（３Ｈ、
ｓ、ＮＣＨ 3)；２．５０−２．７０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2
ピペラジン）；３．１０［６Ｈ、ｂｓ、Ｎ（ＣＨ3)2]；
３．２５−３．５０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；
４．０５および４．１０（２Ｈ、それぞれｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、ＣＨ 2 ＣＨ3)；７．００−７．３０（１Ｈ、ｍ、Ｈ
芳香族）；７．７５および７．９０（１Ｈ、それぞれ
ｓ、Ｈオレフィン）。
３：７）混合物からなる粘稠な油状物（３）（２．１１
ｇ；収率９１％）が得られ、ただちに次の段階に用い
た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．０５および１．１０（３Ｈ、それぞ
れｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ2 ＣＨ 3)；２．４０（３Ｈ、
ｓ、ＮＣＨ 3)；２．５０−２．７０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2
ピペラジン）；３．１０［６Ｈ、ｂｓ、Ｎ（ＣＨ3)2]；
３．２５−３．５０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；
４．０５および４．１０（２Ｈ、それぞれｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、ＣＨ 2 ＣＨ3)；７．００−７．３０（１Ｈ、ｍ、Ｈ
芳香族）；７．７５および７．９０（１Ｈ、それぞれ
ｓ、Ｈオレフィン）。
【００２１】２−［２，３，５−トリフルオロ−４−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾイル］−３
−（１−メルカプト−エト−２−イルアミノ）エチルア
クリレ−ト（４） ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に含むようにした化合物（３）
（２．０ｇ、５．０ミリモル）の溶液を、氷浴で冷却
し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に含むようにした２−アミノエ
タンチオ−ル（０．６ｇ、７．８ミリモル）の溶液を加
えた。
（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾイル］−３
−（１−メルカプト−エト−２−イルアミノ）エチルア
クリレ−ト（４） ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に含むようにした化合物（３）
（２．０ｇ、５．０ミリモル）の溶液を、氷浴で冷却
し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に含むようにした２−アミノエ
タンチオ−ル（０．６ｇ、７．８ミリモル）の溶液を加
えた。
【００２２】この混合物を室温で５時間攪拌してから減
圧下で濃縮乾凅した。粘稠な油状の残留物は、溶離剤と
してＣＨＣｌ3 を用いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−により精製して異性体（Ｅ）と（Ｚ）との混合物
（７：３または３：７）からなる粘稠な油状物（４）
（１．７ｇ；収率７７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．９０−１．３５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2
ＣＨ 3 およびＳＨ）；２．４５（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3)；
２．５０−２．６５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；
２．８５−３．１０（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｓ）；
３．２５−３．４５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；
３．６５−３．９０（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ 2ＣＨ2 Ｓ）；
４．０５−４．１０（２Ｈ、それぞれｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
ＣＨ 2 ＣＨ3 ）；６．７５−７．０５（１Ｈ、ｍ、Ｈ芳
香族）；７．９５および８．０５（１Ｈ、それぞれｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｈオレフィン）；９．３０−９．７０お
よび１０．８０−１１．００（１Ｈ、それぞれｍ、Ｎ
Ｈ）。
圧下で濃縮乾凅した。粘稠な油状の残留物は、溶離剤と
してＣＨＣｌ3 を用いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−により精製して異性体（Ｅ）と（Ｚ）との混合物
（７：３または３：７）からなる粘稠な油状物（４）
（１．７ｇ；収率７７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．９０−１．３５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2
ＣＨ 3 およびＳＨ）；２．４５（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3)；
２．５０−２．６５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；
２．８５−３．１０（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2 ＣＨ 2 Ｓ）；
３．２５−３．４５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；
３．６５−３．９０（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ 2ＣＨ2 Ｓ）；
４．０５−４．１０（２Ｈ、それぞれｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
ＣＨ 2 ＣＨ3 ）；６．７５−７．０５（１Ｈ、ｍ、Ｈ芳
香族）；７．９５および８．０５（１Ｈ、それぞれｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｈオレフィン）；９．３０−９．７０お
よび１０．８０−１１．００（１Ｈ、それぞれｍ、Ｎ
Ｈ）。
【００２３】９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−エチルカルボキシレ−ト（５） 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に含むようにした化合物
（４）（１．５ｇ、３．５ミリモル）の溶液を氷−水浴
中で冷却してから、油状懸濁液６０％ＮａＨ（０．３５
ｇ、８．７５ミリモル）を徐々に加えた。この反応混合
物を窒素環境中で１５分間０℃攪拌してから、氷−水
（１００ｍｌ）中に注ぎ、次に、ＣＨＣｌ3 で抽出し
た。有機相を分離してから、Ｈ2 Ｏで洗浄し、次に、硫
酸ナトリウムで水を除去した後、蒸発乾涸した。
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−エチルカルボキシレ−ト（５） 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に含むようにした化合物
（４）（１．５ｇ、３．５ミリモル）の溶液を氷−水浴
中で冷却してから、油状懸濁液６０％ＮａＨ（０．３５
ｇ、８．７５ミリモル）を徐々に加えた。この反応混合
物を窒素環境中で１５分間０℃攪拌してから、氷−水
（１００ｍｌ）中に注ぎ、次に、ＣＨＣｌ3 で抽出し
た。有機相を分離してから、Ｈ2 Ｏで洗浄し、次に、硫
酸ナトリウムで水を除去した後、蒸発乾涸した。
【００２４】固形の残留物を、エチルアセテ−トから結
晶させて融点１６０−１６３℃の化合物（５）１．２ｇ
（収率８８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ
2 ＣＨ 3)；２．３５（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3)；２．５０−
２．７０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；３．０５−
３．５０（６Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジンおよびＮＣＨ2
ＣＨ 2 Ｓ）；４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ 2
ＣＨ3)；４．５０−４．７５（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ 2 ＣＨ
2 Ｓ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ芳香
族）；８．３０（１Ｈ、ｓ、Ｈオレフィン）。
晶させて融点１６０−１６３℃の化合物（５）１．２ｇ
（収率８８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ
2 ＣＨ 3)；２．３５（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3)；２．５０−
２．７０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジン）；３．０５−
３．５０（６Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ピペラジンおよびＮＣＨ2
ＣＨ 2 Ｓ）；４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ 2
ＣＨ3)；４．５０−４．７５（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ 2 ＣＨ
2 Ｓ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｈ芳香
族）；８．３０（１Ｈ、ｓ、Ｈオレフィン）。
【００２５】９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸塩酸塩（１） ＮａＯＨ（１５重量％；１０ｍｌ）中に含むようにした
化合物（５）（０．２ｇ）懸濁液を加熱して１５分間還
流させた；この混合物を次に室温で冷却してから酢酸で
中和し、次に、減圧下で蒸発乾涸した。ＥｔＯＨ（１０
ｍｌ）を、固形の残留物に加え、不溶残留物を濾過によ
り分離した。
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸塩酸塩（１） ＮａＯＨ（１５重量％；１０ｍｌ）中に含むようにした
化合物（５）（０．２ｇ）懸濁液を加熱して１５分間還
流させた；この混合物を次に室温で冷却してから酢酸で
中和し、次に、減圧下で蒸発乾涸した。ＥｔＯＨ（１０
ｍｌ）を、固形の残留物に加え、不溶残留物を濾過によ
り分離した。
【００２６】濾液にジメチルエ−テルのＨＣｌ飽和溶液
を加えた。得られた沈殿を濾過により分離し、７：３の
比としたＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏから結晶化させて化合物
（１）を０．１６ｇ（収率８６％）得た。
を加えた。得られた沈殿を濾過により分離し、７：３の
比としたＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏから結晶化させて化合物
（１）を０．１６ｇ（収率８６％）得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルナルド フラヴォリーニ イタリア国、06080 エッセ スィスト （ペルジャ）、ストラダ グアルタレッラ ７／ディ (72)発明者 ピエル ジュセッペ パジェッラ イタリア国、15050 フラズ カトゥラリ ャ （アレッサンドリア）、イソラ ディ エッセ アントニオ （無番地) (72)発明者 ファウスト スキアッフェッラ イタリア国、06100 ペルジャ、ヴィーア トレッリ ４
Claims (5)
- 【請求項１】 ９−フルオロ−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸塩酸塩（１）（ルフロキサシ
ン）の製造方法において、 （ａ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ベンゾイルエチルアセテ−ト
（２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
−ルと反応させ； （ｂ）上記（ａ）で得られる２−［２，３，５−トリフ
ルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾイル］−３−ジ−メチルアミノエチルアクリレ−ト
（３）を２−アミノエタンチオ−ルと反応させ； （ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（４）をＮａＨによ
る処理により分子内環化を行ない； （ｄ）得られた化合物（５）をＨＣｌで加水分解と塩形
成を行なうことを特徴とする９−フルオロ−１０−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩（１）（ル
フロキサシン）の製造方法。 - 【請求項２】 中間体の分離を行なわないで１つの反応
器内で操作が行なわれる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 反応（ａ）が、化合物（２）対Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ルのモル比を
１：１．３−１：１．８の範囲としてトルエン中で還流
するように加熱することにより行なわれる請求項１記載
の方法。 - 【請求項４】反応（ｂ）が２−アミノエタンチオ−ル対
出発化合物（２）のモル比を１．２：１−１．５：１の
範囲として室温でメタノ−ル中で行なわれる請求項１記
載の方法。 - 【請求項５】反応（ｃ）がＮａＨ対出発化合物（２）の
モル比を２：１−２．５：１の範囲としてＴＨＦ中の窒
素の環境中で０℃の温度で行なわれる請求項１記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A001577 | 1991-06-07 | ||
| ITMI911577A IT1248011B (it) | 1991-06-07 | 1991-06-07 | Procedimento per la preparazione dell'acido 9-fluoro-10- (4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-diidro-7h-pirido (1,2,3-de) (1,4)benzotiadin-6-carbossilico cloridrato. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194535A true JPH05194535A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=11360072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4171500A Pending JPH05194535A (ja) | 1991-06-07 | 1992-06-08 | ９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ［１，４ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5221741A (ja) |
| EP (1) | EP0522277A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05194535A (ja) |
| IT (1) | IT1248011B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1270836B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di rufloxacina e suoi sali |
| IT1270834B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Disolfuro chinolico |
| FI970427A7 (fi) * | 1994-08-02 | 1997-03-26 | Procter & Gamble | Menetelmä mikrobinvastaisten yhdisteiden valmistamiseksi |
| NZ290722A (en) * | 1994-08-02 | 1999-03-29 | Procter & Gamble | A process for making derivatives of quinolonyl lactam (qla's); intermediates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1173374B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica |
| JPS62216591A (ja) * | 1986-03-18 | 1987-09-24 | Toshiba Corp | メモリ制御回路 |
| JPS63179856A (ja) * | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
| JPH0228178A (ja) * | 1988-04-23 | 1990-01-30 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
-
1991
- 1991-06-07 IT ITMI911577A patent/IT1248011B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-05-29 EP EP92109079A patent/EP0522277A1/en not_active Withdrawn
- 1992-05-29 US US07/889,797 patent/US5221741A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-08 JP JP4171500A patent/JPH05194535A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5221741A (en) | 1993-06-22 |
| ITMI911577A1 (it) | 1992-12-07 |
| EP0522277A1 (en) | 1993-01-13 |
| ITMI911577A0 (it) | 1991-06-07 |
| IT1248011B (it) | 1995-01-05 |
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