JPS6247187B2

JPS6247187B2 -

Info

Publication number: JPS6247187B2
Application number: JP10180580A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa; Kimihiko Abe; Toshuki Yoshioka; Yoshiaki Tanaka
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-07-24
Filing date: 1980-07-24
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPS5726688A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、Ｒは水素または低級アルキル基を表わ
す）で示される新規な５・８−ジヒドロフロまた
は２・３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−
ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸およ
びその塩に関するものであり、５位に２−ヒドロ
キシエチル基が置換している点に特徴がある。こ
れらの化合物は優れた抗菌力を示し、しかも経口
で服用した場合に高濃度で尿中に排泄されること
から尿路疾患を主とした細菌感染症の治療剤とし
て用いることができる。本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示し
て説明する。（式中、Ｒは上記に同じ。R¹は

【式】を、R²は水素またはアシル基を、R³およびR⁴は低級アルキル基を表わす。
ここでR⁵は水素あるいは２、３または４位アル
コキシ基、アルキル基を表わす）すなわち、原料として使用される化合物〔２〕
をジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール
および二級アミン、例えばジアルキルアミンと加
熱してエナミノ体〔３〕とし、ついでアルコール
中、無機酸、例えば臭化水素酸の存在下に加熱す
るとアセタール誘導体〔４〕を得る。ついで化合
物〔４〕を濃硫酸、三臭化燐等のルイス酸と処理
するとフラン環を形成してフロ〔３・２−ｂ〕
１・８−ナフチリジン誘導体〔５〕を得る。R²
がアシル基の場合はこれを加水分解とすると目的
とする５・８−ジヒドロ−５−ヒドロキシエチル
−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチ
リジン−７−カルボン酸〔６〕を得る。５−（２
−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−２・３・
５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８
−ナフチリジン−７−カルボン酸〔７〕は化合物
〔６〕を常圧または中圧においてパラジウム炭等
の触媒の存在下に接触還元を行うことによつて製
造することができる。なお、中間原料として用いた化合物〔２〕は、
例えば次の反応式で示した合成経路で得ることが
できる。（式中、Ｒ、R¹およびR²は上記に同じ。Ｘはハロ
ゲン原子を表わす）本発明で得られた化合物〔６〕および〔７〕は
いずれも強い抗菌活性を示す。その代表例として
５・８−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナ
フチリジン−７−カルボン酸（〔６〕Ｒ＝Ｈ）
を、対応するＮ−エチル体である５−エチル−
５・８−ジヒドロ−８−オキソフロ〔３・２−
ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸
〔Ａ〕およびピペミド酸〔PPA〕と抗菌活性を比
較すると第一表に示した結果が得られた。

【表】また、上記化合物（〔７〕、Ｒ＝Ｈ）を化合物
〔Ａ〕と、ラツトに経口投与した場合の尿中濃度
について比較すると第二表に示すような結果が得
られた。

【表】参考例１６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−７−メ
チル−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル34ｇ、粉末炭酸カリウム15ｇ、エチ
レンブロムヒドリン22ｇをジメチルホルムアミド
（DMF）300ml中浴温100〜125℃で3.5時間反応さ
せる。溶媒を減圧留去し、残渣を水−クロロホル
ムで分配し、クロロホルム層を充分水洗後芒硝乾
燥し、クロロホルムを留去後エーテルを加え、沈
殿を濾取乾燥すると６−ベンジルオキシ−１−
（２−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１・４−
ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル34.5ｇの粉末を得
る。融点170.5℃。元素分析値 C₂₁H₂₂N₂O₅として計算値Ｃ 65.95、Ｈ 5.80、Ｎ 7.33 分析値Ｃ 66.04、Ｈ 5.81、Ｎ 7.44 参考例２特願昭54−57652に記載した方法で得た３−（６
−エトキシ−３−エトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−１・８−ナフチリジン−７−イル）アク
リル酸5.8ｇをトリフルオロ酢酸30mlに加え、こ
れに臭素6.0ｇをクロロホルム30mlにとかした溶
液を滴下して、２時間おだやかに還流する。反応
後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムと水で分
配する。クロロホルム層は水洗し、芒硝で乾燥し
たのち溶媒を留去する。残渣をエーテルで処理
し、析出晶を濾取すると融点＞300℃の２・３−
ジブロモ−３−（６−エトキシ−３−エトキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−１・８−ナフチリジ
ン−７−イル）プロピオン酸8.0ｇを得る。元素分析値 C₁₆H₁₆Br₂N₂O₆として計算値Ｃ 39.05、Ｈ 3.28、Ｎ 5.69 分析値Ｃ 39.18、Ｈ 3.36、Ｎ 5.48 上記化合物4.0ｇおよび炭酸水素ナトリウム4.0
ｇをジメチルホルムアミド24mlに加えて60〜70℃
で１時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をク
ロロホルムと水で分配する。クロロホルム層は水
洗し、乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をエー
テルで処理して不溶の結晶を濾取すると融点235
〜238℃の７−（２−ブロモビニル）−６−エトキ
シ−４−ヒドロキシ−１・８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル2.23ｇを得る。元素分析値 C₁₅H₁₅BrN₂O₄として計算値Ｃ 49.06、Ｈ 4.12、Ｎ 7.63 分析値Ｃ 49.21、Ｈ 4.22、Ｎ 7.28 上記化合物10.6ｇ、炭酸カリウム8.8ｇおよび
酢酸２−ブロモエチル11.8ｇをジメチルホルムア
ミド150mlに加えて撹拌しつつ50〜60℃まで徐々
に加温し、同温度で1.5時間反応を続ける。不溶
物を濾去し、溶媒を留去したのち、残渣をクロロ
ホルムにとかしてシリカゲルカラムに注ぐ。クロ
ロホルムで溶出する部分から融点122〜124℃の１
−（２−アセトキシエチル）−７−（２−ブロモビ
ニル）−６−エトキシ−１・４−ジヒドロ−４−
オキソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル7.4ｇを得る。元素分析値 C₁₉H₂₁BrN₂O₆として計算値Ｃ 50.34、Ｈ 4.67、Ｎ 6.18 理論値Ｃ 50.04、Ｈ 4.84、Ｎ 6.31 上記化合物2.2ｇをエタノール65mlにとかし、
これに５％パラジウム炭400mgを加えて常圧で接
触還元を行う。触媒を濾去し、溶媒を留去したの
ち、残渣をベンゼン−シクロヘキサンから再結晶
すると融点109〜111℃の１−（２−アセトキシエ
チル−６−エトキシ−７−エチル−１・４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル1.55ｇを得る。元素分析値 C₁₉H₂₄N₂O₆として計算値Ｃ 60.62、Ｈ 6.43、Ｎ 7.44 分析値Ｃ 60.49、Ｈ 6.20、Ｎ 7.45 無水塩化アルミニウム65ｇをジクロルメタンに
加えて室温で１時間撹拌したのち、上記化合物
7.0ｇのジクロルメタン溶液100mlをゆつくり滴下
する。室温で18時間撹拌したのち氷水にあけ、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥し
たのち溶媒を留去する。残渣をエーテルで処理
し、析出晶を濾取する。クロロホルム−ベンゼン
から再結晶すると融点233〜235℃（分解）の１−
（２−アセトキシエチル）−７−メチル−６−ヒド
ロキシ−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル5.0ｇを
得る。元素分析値 C₁₇H₂₀N₂O₆として計算値Ｃ 58.61、Ｈ 5.79、Ｎ 8.04 分析値Ｃ 58.76、Ｈ 5.63、Ｎ 8.00 上記化合物4.9ｇ、臭化ベンジル10ｇおよび炭
酸カリウム9.5ｇをジメチルホルムアミド100mlに
加えて60℃で１時間撹拌する。不溶物を濾去し、
溶媒を留去したのち残渣をベンゼンにとかして水
洗し、乾燥する。溶媒を留去し、残渣をヘキサン
で処理して析出物を濾取すると融点127〜128℃の
１−（２−アセトキシエチル）−６−ベンジルオキ
シ−７−エチル−１・４−ジヒドロ−４−オキソ
−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
5.2ｇを得る。元素分析値 C₂₄H₂₆N₂O₆として計算値Ｃ 65.73、Ｈ 5.98、Ｎ 6.39 実験値Ｃ 65.69、Ｈ 6.15、Ｎ 6.37 実施例１６−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエ
チル）−７−メチル−１・４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル15ｇ、ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタール20ｇを３％ジメチルアミン−ジメチ
ルホルムアミド250ml中で浴温120℃、４時間撹拌
する。冷後、エーテル200mlを加え析出沈殿を濾
取し、エーテルで充分洗滌後乾燥すると黄色粉末
11.7ｇを得る。得られた粉末を濃塩酸10mlを含む
エタノール150ml中で12時間還流し、冷後析出晶
を濾取しエタノールで洗う。クロロホルム−イソ
プロピルエーテルから再結晶すると融点201〜203
℃の６−ベンジルオキシ−７−（２・２−ジエト
キシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−
１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸8.0ｇを得る。元素分析値 C₂₄H₂₈N₂O₇として計算値Ｃ 63.14、Ｈ 6.18、Ｎ 6.14 分析値Ｃ 62.86、Ｈ 6.02、Ｎ 6.09 上記化合物3.1ｇを無水酢酸５ml、ピリジン10
ml中に加え、溶液となるまで水浴で加熱した後６
時間室温放置する。溶媒を減圧留去後残渣を10倍
量のシリカゲルカラムクロマトで精製し、融点
111〜112℃の１−（２−アセトキシエチル）−６−
ベンジルオキシ−７−（２・２−ジエトキシエチ
ル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−
ナフチリジン−３−カルボン酸2.1ｇを得る。元素分析値 C₂₆H₃₀N₂O₈として計算値Ｃ 62.64、Ｈ 6.07 Ｎ 5.62 分析値Ｃ 62.37、Ｈ 6.15、Ｎ 5.92 上記化合物3.0ｇの無水酢酸溶液10mlを濃硫酸
30mlに内温５〜10℃を保つ早さで滴下する。同温
度で40分反応させ、氷水300ml中に注ぎ、析出物
をクロロホルム200mlで抽出する。クロロホルム
層を水洗、芒硝乾燥しクロロホルムを留去し、残
渣をシリカゲル30ｇを用いて精製する。クロロホ
ルム−エタノールより再結晶し、５−（２−アセ
トキシエチル）−５・８−ジヒドロ−８−オキソ
フロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−
カルボン酸〔５〕の結晶800mgを得る。融点258〜
259℃（分解）。元素分析値 C₁₅H₁₂N₂O₆として計算値Ｃ 56.96、Ｈ 3.83、Ｎ 8.86 分析値Ｃ 57.08、Ｈ 3.62、Ｎ 8.99 上記化合物200mgを濃塩酸５ml、エタノール50
ml中で３時間還流し、反応後溶媒を濃縮し、析出
晶を濾取すると融点295℃を示す５−（２−ヒドロ
キシエチル）−５・８−ジヒドロ−８−オキソフ
ロ〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カ
ルボン酸90mgを得る。元素分析値 C₁₃H₁₀N₂O₅として計算値Ｃ 56.93、Ｈ 3.68、Ｎ 10.22 分析値Ｃ 57.15、Ｈ 3.49、Ｎ 10.21 NMR（CF₃COOH）：δ（ppm） 4.5〜4.75、5.35〜5.65（各2H、ｍ、Ｎ−ＣＨ
₂CＨ ₂OH） 7.45（1H、ｑ、３位Ｈ） 8.68（1H、ｄ、２位Ｈ） 9.22（1H、ｂ、ｓ、９位Ｈ） 9.80（1H、ｓ、６位Ｈ）実施例２上記化合物900mgをトリフルオル酢酸10ml、酢
酸50mlの混液に溶解し、５％パラジウム炭200mg
を加え室温で環元する。反応後溶媒を減圧留去
し、残渣を５倍量のシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製して得られた白色粉末を５％
KOH水溶液20mlに溶解し、室温２時間撹拌す
る。反応後塩酸酸性として析出する沈殿を濾取
し、水洗、乾燥し、エタノールより再結して融点
265℃を示す５−（２−ヒドロキシエチル）−２・
３・５・８−テトラヒドロ−８−オキソフロ
〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸210mgを得る。元素分析値 C₁₃H₁₂N₂O₅として計算値Ｃ 56.52、Ｈ 4.38、Ｎ 10.14 分析値Ｃ 56.67、Ｈ 4.24、Ｎ 9.86 NMR（CF₃COOH）：δ（ppm） 3.6〜3.95、4.9〜5.3（各2H、ｍ、２位および
３位のCH₂） 4.4〜4.7、5.3〜5.6（各2H、ｍ、Ｎ−ＣＨ ₂CＨ
₂OH） 8.14、9.55（各1H、ｓ、６位および９位Ｈ）実施例３１−（２−アセトキシエチル）−６−ベンジルオ
キシ−７−エチル−１・４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル5.2ｇをジメチルホルムアミドジエチルアセタ
ール10ｇと３％ジメチルアミン−ジメチルホルム
アミド溶液80mlの混液に加えて、110℃で４時間
撹拌する。溶媒を減圧留去し残渣に47％臭化水素
酸３mlおよびエタノール150mlを加えて12時間還
流する。溶媒を減圧留去し、残渣に10％水酸化ナ
トリウム水溶液50mlおよびエタノール50mlを加え
て１時間加熱還流する。エタノールを留去し、塩
酸で中和する。析出物をクロロホルムで抽出し、
水洗したのち乾燥して溶媒を留去すると融点187
〜189℃の６−ベンジルオキシ−７−（２・２−ジ
エトキシ−１−メチルエチル）−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−
１・８−ナフチリジン−３−カルボン酸4.6ｇを
得る。元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₇として計算値Ｃ 63.81、Ｈ 6.43、Ｎ 5.95 分析値Ｃ 63.97、Ｈ 5.97、Ｎ 5.88 上記化合物2.8ｇをナフチリジン50mlにとかし
氷冷下に無水酢酸15mlを滴下する。10時間室温で
撹拌したのち溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
にとかす。クロロホルム液は水洗し、乾燥したの
ち溶媒を留去する。残渣はベンゼン−石油エーテ
ルから再結晶すると融点118〜120℃の１−（２−
アセトキシエチル）−６−ベンジルオキシ−７−
（２・２−ジエトキシ−１−メチルエチル）−１・
４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸3.0ｇを得る。元素分析値 C₂₇H₃₂N₂O₈として計算値Ｃ 63.27、Ｈ 6.29、Ｎ 5.47 分析値Ｃ 63.24、Ｈ 6.56、Ｎ 5.56 上記化合物530mgをエタノール10mlおよびメチ
ルエチルケトン10mlの混液にとかし、５％パラジ
ウム炭180mlを加えて常圧で接触還元する。触媒
を濾去し、溶媒を留去したのち残渣をシリカゲル
クロマトに付して１％メタノール含有クロロホル
ムで溶出する部分から融点130〜132℃の１−（２
−アセトキシエチル）−７−（２・２−ジエトキシ
−１−メチルエチル）−６−ヒドロキシ−１・４
−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジン
−３−カルボン酸300mgを得る。元素分析値 C₂₀H₂₆N₂O₈として計算値Ｃ 56.86、Ｈ 6.20、Ｎ 6.63 分析値Ｃ 56.68、Ｈ 6.16、Ｎ 6.50 上記化合物160mgを酢酸1.2mlに懸濁し、室温に
おいて撹拌しつつ三臭化燐0.2mlを加え２時間反
応させる。氷冷下にメタノール４mlを加えて析出
晶を濾取し、乾燥すると融点265〜267℃（分解）
の５−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−
５・８−ジヒドロ−８−オキソフロ〔３・２−
ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸90mg
を得る。これを濃塩酸0.2ml、水１mlおよびエタ
ノール２mlの混液に加えて１時間還流する。冷後
水２mlを加えて析出晶を濾取し、クロロホルム−
メタノールの混液から再結晶すると融点270〜272
℃（分解）の５−（２−ヒドロキシエチル）−３−
メチル−５・８−ジヒドロ−８−オキソフロ
〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸60mgを得る。元素分析値 C₁₄H₁₂N₂O₅として計算値Ｃ 58.33、Ｈ 4.20、Ｎ 9.72 分析値Ｃ 57.85、Ｈ 4.22、Ｎ 9.66 NMR（DMSO−d₆）：δ（ppm） 2.28（3H、ｓ、３位CH₃基） 3.87（2H、ｂ、ｄ、Ｎ−CH₂CＨ ₂OH） 4.78（2H、ｂ、ｔ、Ｎ−ＣＨ ₂CH₂OH） 4.99（1H、ｔ、OH基） 8.58、8.80、9.06（各1H、ｓ、２位、６位、９
位Ｈ）実施例４５−（２−アセトキシエチル）−３−メチル−
５・８−ジヒドロ−８−オキソフロ〔３・２−
ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸70mg
をエタノール12mlおよびテトラヒドロフラン30ml
の混液にとかし、５％パラジウム炭40mgを加えて
常圧接触還元する。触媒を濾去し、溶媒を留去し
たのち残渣にベンゼンとヘキサンを加えて処理
し、析出晶を濾取する。この結晶を濃塩酸0.2
ml、水２mlおよびエタノール２mlの混液に加えて
１時間還流する。冷後水３mlを加えて析出晶を濾
取し、クロロホルム−メタノール−ベンゼンの混
液から再結晶すると融点258〜261℃（分解）の５
−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−８−オ
キソ−２・３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・
２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸
40mgを得る。元素分析値 C₁₄H₁₄N₂O₅として計算値Ｃ 57.93、Ｈ 4.86、Ｎ 9.65 分析値Ｃ 57.69、Ｈ 4.62、Ｎ 9.63 NMR（DMSO−d₆）：δ（ppm） 1.40（3H、ｄ、３位CH₃基） 3.7〜3.9（3H、ｍ、Ｎ−CH₂CＨ ₂OHおよび３
位Ｈ） 4.39（1H、ｔ、ＯＨ基） 4.72（2H、ｔ、Ｎ−ＣＨ ₂CH₂OH） 5.00（2H、ｔ、２位H₂） 7.87および8.95（各1H、ｓ、６位および９位
Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を表わす）
で示される５・８−ジヒドロフロまたは２・３・
５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−ｂ〕１・８
−ナフチリジン−７−カルボン酸誘導体またはそ
の塩。２５・８−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエ
チル）−８−オキソフロ〔３・２−ｂ〕１・８−
ナフチリジン−７−カルボン酸またはその塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。３５−（２−ヒドロキシエチル）−８−オキソ−
２・３・５・８−テトラヒドロフロ〔３・２−
ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸また
はその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。４５・８−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエ
チル）−３−メチル−８−オキソフロ〔３・２−
ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸また
はその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。５５−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−
８−オキソ−２・３・５・８−テトラヒドロフロ
〔３・２−ｂ〕１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸またはその塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。