JPH05148266A - １，２，４−トリアゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体、その製造法、およびそれを活性成分とする胃酸分泌抑制剤組成物 - Google Patents
１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体、その製造法、およびそれを活性成分とする胃酸分泌抑制剤組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
【構成】式(Ｉ)
【化１】
[Ｑ：Ｈ、含Ｎおよび(または)Ｏ六員複素環基、置換硫
酸基、または置換アミノ基。Ｒ1およびＲ2：それぞれＨ
もしくはC1-4アルキル基、または両者が一体となって、
(CH2)n-Y-(CH2)mなる直鎖炭化水素または含硫もしくは
含窒化合物。Ｌ：離脱基、好ましくはハロゲン原子、O-
トリアルキルシリル、O-アルキルスルホニル、またはO-
アリールスルホニルの各基]で示される1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、およびその酸付加塩、そ
の製造法、およびそれを活性成分として含有する製剤組
成物。 【効果】胃酸分泌抑制剤として有用であり、かつ他の有
用な薬剤の製造中間体となる。
酸基、または置換アミノ基。Ｒ1およびＲ2：それぞれＨ
もしくはC1-4アルキル基、または両者が一体となって、
(CH2)n-Y-(CH2)mなる直鎖炭化水素または含硫もしくは
含窒化合物。Ｌ：離脱基、好ましくはハロゲン原子、O-
トリアルキルシリル、O-アルキルスルホニル、またはO-
アリールスルホニルの各基]で示される1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、およびその酸付加塩、そ
の製造法、およびそれを活性成分として含有する製剤組
成物。 【効果】胃酸分泌抑制剤として有用であり、かつ他の有
用な薬剤の製造中間体となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその塩、並びに前記化
合物の製造法に関する。
[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその塩、並びに前記化
合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】胃酸分泌抑制剤としては、トリチオジン
(trithiozine)が知られている。
(trithiozine)が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の新規1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体の胃酸分泌抑制作用
については、公知の文献にその記載がない。
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体の胃酸分泌抑制作用
については、公知の文献にその記載がない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の一面によれば、
一般式(Ｉ)
一般式(Ｉ)
【化７】 [式中、Ｑは、水素原子、１ないしそれ以上の窒素およ
び(または)酸素原子が含まれ、選択的にC1-4アルキル置
換基を有する六員複素環化合物の基、一般式S(O)pR3(こ
こで、ｐは０〜２の整数を、Ｒ3は直鎖または分枝鎖のC
1-8アルキル、C2-6アルケニル、選択的に１ないしそれ
以上のハロゲンもしくはニトロ置換基を有するフェニル
-C1-4アルキル、または選択的に１ないしそれ以上のニ
トロ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェ
ニルの各基をそれぞれ表す)で示される基、または一般
式NR4R5(ここで、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子、直
鎖もしくは分枝鎖のC1-12アルキル、C2-6アルケニル、
フェニル-C1-4アルキル、またはジC1-4アルキル−アミ
ノ-C1-6アルキルの各基を表す)で示される基を、Ｒ1お
よびＲ2は、それぞれ水素原子、または直鎖もしくは分
枝鎖のC1-4アルキル基を、あるいは、Ｒ1およびＲ2が一
体となって一般式(CH2)n-Y-(CH2)m(ここで、ＹはCH2な
る基、硫黄原子、または、Ｒ6が水素原子もしくはフェ
ニル-C1-4アルキル基を表す場合の一般式NR6で示される
基を、ｎおよびｍはそれぞれ０〜５の整数をそれぞれ表
す)で示される基を、Ｌは、離脱基、好ましくはハロゲ
ン原子、O-トリアルキルシリル、O-アルキルスルホニ
ル、またはO-アリールスルホニルの各基を表すが、Ｑが
水素原子を、かつＲ1およびＲ2が一体となってブチレン
基をそれぞれ表す場合は、Ｌは塩素原子もしくはO-トリ
メチルシリル基ではなく、更に、Ｌが塩素原子を、かつ
Ｒ1およびＲ2が一体となってプロピレン基をそれぞれ表
す場合は、Ｑは水素原子もしくはS-ベンジル基ではない
ものとする]で示される1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミ
ジン誘導体、およびその塩が提供される。
び(または)酸素原子が含まれ、選択的にC1-4アルキル置
換基を有する六員複素環化合物の基、一般式S(O)pR3(こ
こで、ｐは０〜２の整数を、Ｒ3は直鎖または分枝鎖のC
1-8アルキル、C2-6アルケニル、選択的に１ないしそれ
以上のハロゲンもしくはニトロ置換基を有するフェニル
-C1-4アルキル、または選択的に１ないしそれ以上のニ
トロ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェ
ニルの各基をそれぞれ表す)で示される基、または一般
式NR4R5(ここで、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素原子、直
鎖もしくは分枝鎖のC1-12アルキル、C2-6アルケニル、
フェニル-C1-4アルキル、またはジC1-4アルキル−アミ
ノ-C1-6アルキルの各基を表す)で示される基を、Ｒ1お
よびＲ2は、それぞれ水素原子、または直鎖もしくは分
枝鎖のC1-4アルキル基を、あるいは、Ｒ1およびＲ2が一
体となって一般式(CH2)n-Y-(CH2)m(ここで、ＹはCH2な
る基、硫黄原子、または、Ｒ6が水素原子もしくはフェ
ニル-C1-4アルキル基を表す場合の一般式NR6で示される
基を、ｎおよびｍはそれぞれ０〜５の整数をそれぞれ表
す)で示される基を、Ｌは、離脱基、好ましくはハロゲ
ン原子、O-トリアルキルシリル、O-アルキルスルホニ
ル、またはO-アリールスルホニルの各基を表すが、Ｑが
水素原子を、かつＲ1およびＲ2が一体となってブチレン
基をそれぞれ表す場合は、Ｌは塩素原子もしくはO-トリ
メチルシリル基ではなく、更に、Ｌが塩素原子を、かつ
Ｒ1およびＲ2が一体となってプロピレン基をそれぞれ表
す場合は、Ｑは水素原子もしくはS-ベンジル基ではない
ものとする]で示される1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミ
ジン誘導体、およびその塩が提供される。
【０００５】本発明は、一般式(Ｉ)の化合物のすべての
互変異性形態を包含する。
互変異性形態を包含する。
【０００６】一般式(Ｉ)の化合物は有用な薬剤特性を有
し、胃酸の分泌を抑制する。これを証明するため、シェ
イの方法[シェイ(H. Shay)ら：ガストロエンテロロジー
(Gastroenterology)、第５巻(1945年)45ページ]に従っ
て試験を行なった。雌雄のラット(ウィスター種、体重1
80〜240ｇ)を48時間絶食させる。試験当日に、被験動物
の幽門をエーテル麻酔下で結紮する。試験化合物は、手
術の３時間前にこれを経口投与する。手術の４時間後に
動物を麻酔して胃を取り出し、その内容を遠心分離し、
テッペル試薬の存在下で、遊離酸の量を滴定により求め
る。対照と対比した抑制度を百分比で計算する。
し、胃酸の分泌を抑制する。これを証明するため、シェ
イの方法[シェイ(H. Shay)ら：ガストロエンテロロジー
(Gastroenterology)、第５巻(1945年)45ページ]に従っ
て試験を行なった。雌雄のラット(ウィスター種、体重1
80〜240ｇ)を48時間絶食させる。試験当日に、被験動物
の幽門をエーテル麻酔下で結紮する。試験化合物は、手
術の３時間前にこれを経口投与する。手術の４時間後に
動物を麻酔して胃を取り出し、その内容を遠心分離し、
テッペル試薬の存在下で、遊離酸の量を滴定により求め
る。対照と対比した抑制度を百分比で計算する。
【０００７】
【表１】
【０００８】上記表１のデータから、試験化合物が、参
照化合物よりもはるかに低い投与量でさえそれに優るこ
とは明らかである。
照化合物よりもはるかに低い投与量でさえそれに優るこ
とは明らかである。
【０００９】加えて、本発明の化合物は、有用な陽性筋
変力作用、抗アンギナおよび抗炎症作用、潰瘍および胃
酸分泌の抑制作用などを有する一般式(VII)
変力作用、抗アンギナおよび抗炎症作用、潰瘍および胃
酸分泌の抑制作用などを有する一般式(VII)
【化８】 [式中の記号については後述]で示される化合物の製造中
間体としてこれを用いることが可能である。上式中、
Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記のとおりであり、Ｚは、一般
式NR7R8[式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ水素原子、また
は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびC1-4アル
コキシ-カルボニル基よりなる群から選択される置換基
を選択的に有する直鎖もしくは分枝鎖のC1-12アルキ
ル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、またはアダ
マンチルの各基、または、ハロゲン原子、C1-4アルキル
基、C1-4アルコキシ基、およびニトロ基よりなる群から
選択される１ないしそれ以上の置換基を選択的に有する
フェニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル−アミノ-C1-8ア
ルキル、ジC1-4アルキル−アミノ-C1-8アルキルの各
基、または、１ないしそれ以上の窒素および(または)酸
素原子が含まれ、選択的にベンゼン環と縮合した１ない
しそれ以上の飽和もしくは不飽和複素環化合物の基を選
択的に有するC1-6アルキル基を、あるいは、Ｒ7および
Ｒ8が一体となって一般式(CH2)j-W-(CH2)k(ここで、ｊ
およびｋはそれぞれ１〜３の整数を、Ｗは酸素原子、CH
2なる基、または、Ｒ10が水素原子、アルコキシカルボ
ニル基、または、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、およびフェニル基よりなる群から選択される置換
基をそれぞれ表す場合の一般式NR10で示される基をそれ
ぞれ表す)で示される基を表す]で示される基を、あるい
はＺは、一般式SR9[式中、Ｒ9は、選択的にC1-4アルコ
キシ-カルボニル基で置換されたC1-4アルキル基を表す]
で示される基を表すが、Ｑが水素原子、または一般式S
(O)pR3で示される基を表す場合は、Ｒ1およびＲ2は水素
原子もしくはC1-4アルキル基ではないものとする。
間体としてこれを用いることが可能である。上式中、
Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記のとおりであり、Ｚは、一般
式NR7R8[式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ水素原子、また
は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびC1-4アル
コキシ-カルボニル基よりなる群から選択される置換基
を選択的に有する直鎖もしくは分枝鎖のC1-12アルキ
ル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、またはアダ
マンチルの各基、または、ハロゲン原子、C1-4アルキル
基、C1-4アルコキシ基、およびニトロ基よりなる群から
選択される１ないしそれ以上の置換基を選択的に有する
フェニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル−アミノ-C1-8ア
ルキル、ジC1-4アルキル−アミノ-C1-8アルキルの各
基、または、１ないしそれ以上の窒素および(または)酸
素原子が含まれ、選択的にベンゼン環と縮合した１ない
しそれ以上の飽和もしくは不飽和複素環化合物の基を選
択的に有するC1-6アルキル基を、あるいは、Ｒ7および
Ｒ8が一体となって一般式(CH2)j-W-(CH2)k(ここで、ｊ
およびｋはそれぞれ１〜３の整数を、Ｗは酸素原子、CH
2なる基、または、Ｒ10が水素原子、アルコキシカルボ
ニル基、または、ヒドロキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、およびフェニル基よりなる群から選択される置換
基をそれぞれ表す場合の一般式NR10で示される基をそれ
ぞれ表す)で示される基を表す]で示される基を、あるい
はＺは、一般式SR9[式中、Ｒ9は、選択的にC1-4アルコ
キシ-カルボニル基で置換されたC1-4アルキル基を表す]
で示される基を表すが、Ｑが水素原子、または一般式S
(O)pR3で示される基を表す場合は、Ｒ1およびＲ2は水素
原子もしくはC1-4アルキル基ではないものとする。
【００１０】本明細書を通じて用いられる「アルキル基」
なる用語は、所定数の炭素原子が含まれる直鎖もしくは
分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素の基(例えば、メチル、エ
チル、t-ブチル、n-ブチル、n-オクチル等々の各基)に
関する。「アルケニル基」なる用語は、少なくとも１個の
二重結合が含まれる直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水
素の基(例えば、ビニル、アリル、2-プロペニル、メチ
ルアリル、ブテニル等々の各基)を指す。「フェニル-C
1-4アルキル」なる用語は、少なくとも１個の水素原子が
フェニル基で置換されたC1-4アルキル基(例えば、ベン
ジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル等々の各
基)に関する。「アルキルアミノアルキル」基および「ジア
ルキルアミノアルキル」基は、所定数の炭素原子が含ま
れるアルキル基(例えば、メチルアミノメチル、メチル
アミノエチル、エチルアミノイソプロピル、ジメチルア
ミノエチル、ジイソプロピルアミノエチル等々の各基)
よりなる。「アルコキシ基」なる用語は、C1-4アルキル基
が含まれるアルキルエーテルの基(例えば、メトキシ、
エトキシ、t-ブトキシ等々の各基)に関する。
なる用語は、所定数の炭素原子が含まれる直鎖もしくは
分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素の基(例えば、メチル、エ
チル、t-ブチル、n-ブチル、n-オクチル等々の各基)に
関する。「アルケニル基」なる用語は、少なくとも１個の
二重結合が含まれる直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族炭化水
素の基(例えば、ビニル、アリル、2-プロペニル、メチ
ルアリル、ブテニル等々の各基)を指す。「フェニル-C
1-4アルキル」なる用語は、少なくとも１個の水素原子が
フェニル基で置換されたC1-4アルキル基(例えば、ベン
ジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル等々の各
基)に関する。「アルキルアミノアルキル」基および「ジア
ルキルアミノアルキル」基は、所定数の炭素原子が含ま
れるアルキル基(例えば、メチルアミノメチル、メチル
アミノエチル、エチルアミノイソプロピル、ジメチルア
ミノエチル、ジイソプロピルアミノエチル等々の各基)
よりなる。「アルコキシ基」なる用語は、C1-4アルキル基
が含まれるアルキルエーテルの基(例えば、メトキシ、
エトキシ、t-ブトキシ等々の各基)に関する。
【００１１】「複素環化合物の基」なる用語は、四ないし
八員芳香族化合物、または１ないしそれ以上の窒素およ
び(または)酸素原子を含んでなる部分的もしくは完全に
飽和された複素環化合物であって、選択的に置換基を有
する化合物の基(例えば、ピペリジル、モルホリニル、
ピペラジニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラ
ニル、1-ベンジルピペラジン-4-イル等々の基)に関す
る。
八員芳香族化合物、または１ないしそれ以上の窒素およ
び(または)酸素原子を含んでなる部分的もしくは完全に
飽和された複素環化合物であって、選択的に置換基を有
する化合物の基(例えば、ピペリジル、モルホリニル、
ピペラジニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラ
ニル、1-ベンジルピペラジン-4-イル等々の基)に関す
る。
【００１２】「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン原子、す
なわちフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
なわちフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
【００１３】本発明の別の一面によれば、一般式(Ｉ)の
新規1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体および
その塩の製造法であって、(ａ) Ｌがハロゲン原子を表
す場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般
式(II)
新規1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体および
その塩の製造法であって、(ａ) Ｌがハロゲン原子を表
す場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般
式(II)
【化９】 [式中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記のとおり]で示される
化合物またはそのナトリウム塩を、一般式(III)
化合物またはそのナトリウム塩を、一般式(III)
【化10】 [式中、Ａは無機酸ラジカルを、Ｘはハロゲン原子を、
ｉは１〜５の整数をそれぞれ表す]で示される無機酸ハ
ロゲン化物と反応させる段階、(ｂ) ＬがO-トリアルキ
ルシリル基を表す場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目
的として、一般式(II)[式中、Ｑ、Ｒ1およびＲ2は上記
のとおり]の化合物を、一般式(IV)
ｉは１〜５の整数をそれぞれ表す]で示される無機酸ハ
ロゲン化物と反応させる段階、(ｂ) ＬがO-トリアルキ
ルシリル基を表す場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を目
的として、一般式(II)[式中、Ｑ、Ｒ1およびＲ2は上記
のとおり]の化合物を、一般式(IV)
【化11】 [式中、AlkはC1-4アルキル基を、ＲはNH=、-NH-CO-O-、
-NH-CO-NH-、または-O-C(R12)=N-なる各基を、Ｒ12は１
ないしそれ以上のハロゲン原子で選択的に置換されたC
1-4アルキル基をそれぞれ表す]で示されるN,N-またはは
N,O-ヘキサアルキルジシリル誘導体と反応させ、あるい
は、有機塩基の存在下で、一般式(Ｖ))
-NH-CO-NH-、または-O-C(R12)=N-なる各基を、Ｒ12は１
ないしそれ以上のハロゲン原子で選択的に置換されたC
1-4アルキル基をそれぞれ表す]で示されるN,N-またはは
N,O-ヘキサアルキルジシリル誘導体と反応させ、あるい
は、有機塩基の存在下で、一般式(Ｖ))
【化12】 [式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Alkは上記のとおり]
で示されるトリアルキルシリルハロゲン化物と反応させ
る段階、あるいは、(ｃ) ＬがO-アルキルスルホニル
基、またはO-アリールスルホニル基を表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式(II)[式中、
Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記のとおり]の化合物を、有機
または無機の塩基の存在下で、一般式(VI)
で示されるトリアルキルシリルハロゲン化物と反応させ
る段階、あるいは、(ｃ) ＬがO-アルキルスルホニル
基、またはO-アリールスルホニル基を表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式(II)[式中、
Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記のとおり]の化合物を、有機
または無機の塩基の存在下で、一般式(VI)
【化13】 [式中、Ｒ11はC1-4アルキル、または選択的にC1-4アル
キル置換基を有するアリールの各基を、Ｘはハロゲン原
子を表す]で示されるスルホン酸ハロゲン化物と反応さ
せる段階、および所望の場合、それ自体は公知である方
法を用い、上記により得られた一般式(Ｉ)の化合物を塩
に転化し、あるいはその塩から一般式(Ｉ)の塩基を遊離
させる段階よりなる製造法を提供する。
キル置換基を有するアリールの各基を、Ｘはハロゲン原
子を表す]で示されるスルホン酸ハロゲン化物と反応さ
せる段階、および所望の場合、それ自体は公知である方
法を用い、上記により得られた一般式(Ｉ)の化合物を塩
に転化し、あるいはその塩から一般式(Ｉ)の塩基を遊離
させる段階よりなる製造法を提供する。
【００１４】本発明の製造法の(ａ)なる変化形によれ
ば、離脱基としてＬがハロゲン原子を表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物が、一般式(II)の化合物またはそのナトリ
ウム塩を無機酸ハロゲン化物と反応させる段階によって
得られる。無機酸ハロゲン化物としては、好適にも塩化
ホスホリル、五塩化リン、または塩化チオニルを用いる
ことができる。この反応は、いかなる触媒も用いること
なくこれを進行させることが可能であるが、触媒とし
て、一般式(II)の化合物に対して0.1〜120重量％、好ま
しくは10〜40重量％の第三級塩基、好ましくはピリジン
もしくはジメチルホルムアミドを用いるのが好適であ
る。反応は、不活性溶媒、好ましくはベンゼンもしくは
その同族体中で、クロロホルム、ジクロロエタン、また
はクロロベンゼン中で行われるのが通例であるが、いか
なる溶媒も用いることなくこれを進行させることも可能
である。後者の場合、過剰量の無機酸ハロゲン化物が溶
媒として働く。反応温度は、20℃ないし反応混液の沸点
の温度、好ましくは60〜120℃にわたり得る。80〜90℃
の温度でこれを進行させるのが特に好適である。
ば、離脱基としてＬがハロゲン原子を表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物が、一般式(II)の化合物またはそのナトリ
ウム塩を無機酸ハロゲン化物と反応させる段階によって
得られる。無機酸ハロゲン化物としては、好適にも塩化
ホスホリル、五塩化リン、または塩化チオニルを用いる
ことができる。この反応は、いかなる触媒も用いること
なくこれを進行させることが可能であるが、触媒とし
て、一般式(II)の化合物に対して0.1〜120重量％、好ま
しくは10〜40重量％の第三級塩基、好ましくはピリジン
もしくはジメチルホルムアミドを用いるのが好適であ
る。反応は、不活性溶媒、好ましくはベンゼンもしくは
その同族体中で、クロロホルム、ジクロロエタン、また
はクロロベンゼン中で行われるのが通例であるが、いか
なる溶媒も用いることなくこれを進行させることも可能
である。後者の場合、過剰量の無機酸ハロゲン化物が溶
媒として働く。反応温度は、20℃ないし反応混液の沸点
の温度、好ましくは60〜120℃にわたり得る。80〜90℃
の温度でこれを進行させるのが特に好適である。
【００１５】本発明の製造法の(ｂ)なる変化形によれ
ば、離脱基がO-トリアルキルシリル基である場合の一般
式(Ｉ)の化合物が、一般式(II)の化合物を一般式(IV)の
N,N-もしくはN,O-ヘキサアルキルジシリル誘導体と反応
させ、または、有機塩基の存在下で、一般式(Ｖ)のトリ
アルキルシリルハロゲン化物と反応させる段階によって
製造される。一般式(IV)のシリル化剤としては、好適に
もヘキサメチルジシラザン、N,O-ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド、N,O-ビス(トリメチルシリル)トリフ
ルオロアセトアミド、N,N'-ビス(トリメチルシリル)尿
素、またはN,O'-ビス(トリメチルシリル)カルバミン酸
エステルを用いることができる。一般式(Ｖ)のトリアル
キルシリルハロゲン化物としては、トリメチルクロロシ
ランを用いるのが好適である。トリアルキルシリルハロ
ゲン化物をシリル化剤に用いる場合は、有機第三級塩基
の存在下で反応を進行させる。この目的には、ピリジ
ン、トリエチルアミン、またはトリブチルアミンを用い
るのが好適である。
ば、離脱基がO-トリアルキルシリル基である場合の一般
式(Ｉ)の化合物が、一般式(II)の化合物を一般式(IV)の
N,N-もしくはN,O-ヘキサアルキルジシリル誘導体と反応
させ、または、有機塩基の存在下で、一般式(Ｖ)のトリ
アルキルシリルハロゲン化物と反応させる段階によって
製造される。一般式(IV)のシリル化剤としては、好適に
もヘキサメチルジシラザン、N,O-ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド、N,O-ビス(トリメチルシリル)トリフ
ルオロアセトアミド、N,N'-ビス(トリメチルシリル)尿
素、またはN,O'-ビス(トリメチルシリル)カルバミン酸
エステルを用いることができる。一般式(Ｖ)のトリアル
キルシリルハロゲン化物としては、トリメチルクロロシ
ランを用いるのが好適である。トリアルキルシリルハロ
ゲン化物をシリル化剤に用いる場合は、有機第三級塩基
の存在下で反応を進行させる。この目的には、ピリジ
ン、トリエチルアミン、またはトリブチルアミンを用い
るのが好適である。
【００１６】反応は、過剰量のシリル化剤中でいかなる
溶媒も用いることなく、これを進行させることが可能で
あるが、不活性の、好ましくは非プロトン性の溶媒を反
応媒体として用いることもできる。後者の場合、好適に
もジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジク
ロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ベンゼン
またはその同族体を用いることが可能である。
溶媒も用いることなく、これを進行させることが可能で
あるが、不活性の、好ましくは非プロトン性の溶媒を反
応媒体として用いることもできる。後者の場合、好適に
もジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジク
ロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ベンゼン
またはその同族体を用いることが可能である。
【００１７】反応温度は、広い範囲にわたり得る。一般
的には20〜180℃、好ましくは20〜100℃にて反応を進め
る。
的には20〜180℃、好ましくは20〜100℃にて反応を進め
る。
【００１８】本発明の製造法の(ｃ)なる変化形によれ
ば、ＬがO-アルキルスルホニル基またはO-アリールスル
ホニル基である場合の一般式(Ｉ)の化合物が、一般式(I
I)の化合物を一般式(VI)のO-アルキルハロゲン化物もし
くはO-アリールスルホニルハロゲン化物と反応させる段
階によって製造される。スルホニルハロゲン化物として
は、メタンスルホニルクロリド、またはp-トルエンスル
ホニルクロリドを用いるのが好適である。
ば、ＬがO-アルキルスルホニル基またはO-アリールスル
ホニル基である場合の一般式(Ｉ)の化合物が、一般式(I
I)の化合物を一般式(VI)のO-アルキルハロゲン化物もし
くはO-アリールスルホニルハロゲン化物と反応させる段
階によって製造される。スルホニルハロゲン化物として
は、メタンスルホニルクロリド、またはp-トルエンスル
ホニルクロリドを用いるのが好適である。
【００１９】反応は、有機もしくは無機の塩基の存在下
で行われる。この目的には、好適にも第三級塩基(例え
ば、ピリミジンもしくはトリエチルアミン)、またはア
ルカリ水酸化物(例えば水酸化ナトリウム)を用いること
が可能である。
で行われる。この目的には、好適にも第三級塩基(例え
ば、ピリミジンもしくはトリエチルアミン)、またはア
ルカリ水酸化物(例えば水酸化ナトリウム)を用いること
が可能である。
【００２０】反応に用いられる過剰量の第三級塩基中
で、いかなる溶媒も用いることなく反応を行わせること
が可能であるが、不活性溶媒、好ましくはジメチルホル
ムアミド、またはハロゲン化脂肪族もしくは芳香族炭化
水素中でこれを進行させることも可能である。
で、いかなる溶媒も用いることなく反応を行わせること
が可能であるが、不活性溶媒、好ましくはジメチルホル
ムアミド、またはハロゲン化脂肪族もしくは芳香族炭化
水素中でこれを進行させることも可能である。
【００２１】反応には、選択的に触媒を用いることも可
能である。触媒としては、相間移動触媒、例えばテトラ
アルキルもしくはテトラアラルキルアンモニウム塩、好
ましくは臭化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチ
ルベンジルアンモニウム、または塩化トリオクチルメチ
ルアンモニウム(商品名アリコート３３６)を用いること
ができる。
能である。触媒としては、相間移動触媒、例えばテトラ
アルキルもしくはテトラアラルキルアンモニウム塩、好
ましくは臭化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチ
ルベンジルアンモニウム、または塩化トリオクチルメチ
ルアンモニウム(商品名アリコート３３６)を用いること
ができる。
【００２２】−20〜80℃、好ましくは０〜40℃の温度で
反応を行わせることが可能である。
反応を行わせることが可能である。
【００２３】一般式(Ｉ)の化合物は有機塩基であり、し
たがって、酸を用いて塩を形成することが可能である。
塩の形成は、有機または無機の酸を用い、それ自体は公
知である方法を用いてこれを実行することが可能であ
る。慣用の方法を用いて、その塩から一般式(Ｉ)の遊離
塩基を遊離させることも可能である。
たがって、酸を用いて塩を形成することが可能である。
塩の形成は、有機または無機の酸を用い、それ自体は公
知である方法を用いてこれを実行することが可能であ
る。慣用の方法を用いて、その塩から一般式(Ｉ)の遊離
塩基を遊離させることも可能である。
【００２４】上記により得られた一般式(Ｉ)の化合物
は、それ自体は公知である方法を用いて、一般的には濾
過、蒸発、あるいは水に混和不能な溶媒を用いた抽出に
よって、反応混液からこれを分離することが可能であ
り、これらの操作には、場合により反応混液に多少の氷
冷水を加える段階が先行する。
は、それ自体は公知である方法を用いて、一般的には濾
過、蒸発、あるいは水に混和不能な溶媒を用いた抽出に
よって、反応混液からこれを分離することが可能であ
り、これらの操作には、場合により反応混液に多少の氷
冷水を加える段階が先行する。
【００２５】一般式(II)の開始化合物は文献から公知で
ある[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J. Org. Chem.)、第25巻(1960年)361ページ；ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー(J. Chem. So
c.)、1961年度3,046ページ；ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、第24巻(1959年)779ページ；ジ
ャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
(J. Heterocyclic Chem.)、第24巻(1987年)1,503ペー
ジ；オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロ
シージャーズ・インターナショナル(Org. Prep. Proce
d. Int.)、第21巻(1989年)163ページ；モナーツヘフテ
・フュア・ヘミー(Monatsh. Chem.)、第121巻(1990年)1
73ページ；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー、第25巻(1988年)1,497ページ；同第26巻(19
89年)971ページ]。
ある[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J. Org. Chem.)、第25巻(1960年)361ページ；ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー(J. Chem. So
c.)、1961年度3,046ページ；ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、第24巻(1959年)779ページ；ジ
ャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
(J. Heterocyclic Chem.)、第24巻(1987年)1,503ペー
ジ；オーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロ
シージャーズ・インターナショナル(Org. Prep. Proce
d. Int.)、第21巻(1989年)163ページ；モナーツヘフテ
・フュア・ヘミー(Monatsh. Chem.)、第121巻(1990年)1
73ページ；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケ
ミストリー、第25巻(1988年)1,497ページ；同第26巻(19
89年)971ページ]。
【００２６】一般式(III)、(IV)、(Ｖ)、および(VI)の
化合物は市販の商品である。
化合物は市販の商品である。
【００２７】
【実施例】下記の非限定的性格の実施例を用いて、本発
明を更に詳しく説明する。
明を更に詳しく説明する。
【００２８】実施例１：5-クロロ-7-メチル-2-モルホリ
ノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン クロロホルム80mlへの7-メチル-2-モルホリノ-8H-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン100.0ｇ(0.425モ
ル)および塩化ホスホリル161.7ｇ(1.054モル、約98ml)
の懸濁液に、ピリジン33.3ｇ(0.42モル、約34ml)を加
え、反応混液を攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。次い
で、これを氷冷水を用いて冷却しつつ、氷冷水500mlを
加える。相を分離させ、水相にクロロホルムを用いて抽
出を施し、有機相を併せ、氷冷水で洗浄、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥、真空中で蒸発させて充分に乾燥させ
る。得られた結晶性生成物をジメチルホルムアミドから
再結晶させる。 収率：66.9ｇ(62％) 融点：175〜176.5℃
ノ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン クロロホルム80mlへの7-メチル-2-モルホリノ-8H-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン100.0ｇ(0.425モ
ル)および塩化ホスホリル161.7ｇ(1.054モル、約98ml)
の懸濁液に、ピリジン33.3ｇ(0.42モル、約34ml)を加
え、反応混液を攪拌しつつ1.5時間沸騰させる。次い
で、これを氷冷水を用いて冷却しつつ、氷冷水500mlを
加える。相を分離させ、水相にクロロホルムを用いて抽
出を施し、有機相を併せ、氷冷水で洗浄、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥、真空中で蒸発させて充分に乾燥させ
る。得られた結晶性生成物をジメチルホルムアミドから
再結晶させる。 収率：66.9ｇ(62％) 融点：175〜176.5℃
【００２９】実施例２：5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン トルエン180mlへの2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シク
ロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9
H)-オン100.0ｇ(0.45モル)の懸濁液に塩化ホスホリル17
0.0ｇ(1.109モル、約103ml)を加え、次いで、反応混液
にピリジン37.2ｇ(0.47モル、約38ml)を導入する。これ
を60〜65℃にて３時間攪拌し、次いで、過剰な塩化ホス
ホリルおよびトルエンを真空中で留出させる。油状の残
渣に砕氷を加え、分離した結晶(93.3ｇ、86.1％)を濾取
し、氷冷水で洗浄、エタノールから再結晶させる。 収率：78.5ｇ(72.5％) 融点：124〜126℃
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン トルエン180mlへの2-メチルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シク
ロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9
H)-オン100.0ｇ(0.45モル)の懸濁液に塩化ホスホリル17
0.0ｇ(1.109モル、約103ml)を加え、次いで、反応混液
にピリジン37.2ｇ(0.47モル、約38ml)を導入する。これ
を60〜65℃にて３時間攪拌し、次いで、過剰な塩化ホス
ホリルおよびトルエンを真空中で留出させる。油状の残
渣に砕氷を加え、分離した結晶(93.3ｇ、86.1％)を濾取
し、氷冷水で洗浄、エタノールから再結晶させる。 収率：78.5ｇ(72.5％) 融点：124〜126℃
【００３０】実施例３：5-クロロ-2-メチルチオ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル345.0ｇ(2.25モル、約206ml)への2-メチ
ルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン166.7ｇ(0.75モ
ル)の懸濁液にピリジン17.8ｇ(0.225モル、約18ml)を加
え、次いで、反応混液を60〜65℃にて５時間攪拌する。
次いで、これを冷却し、得られた結晶体をヘキサン350m
lと混合する。分離した生成物を濾過し、ヘキサンで洗
浄、次いで、砕氷１kgと混合、濾過し、中性となるまで
氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で
連続的に洗浄する。粗製生成物(168.5ｇ、93.3％、融
点：119〜121℃)を2-プロパノールから再結晶させる。 収率：149.9ｇ(83.0％) 融点：126〜128℃
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル345.0ｇ(2.25モル、約206ml)への2-メチ
ルチオ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン166.7ｇ(0.75モ
ル)の懸濁液にピリジン17.8ｇ(0.225モル、約18ml)を加
え、次いで、反応混液を60〜65℃にて５時間攪拌する。
次いで、これを冷却し、得られた結晶体をヘキサン350m
lと混合する。分離した生成物を濾過し、ヘキサンで洗
浄、次いで、砕氷１kgと混合、濾過し、中性となるまで
氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で
連続的に洗浄する。粗製生成物(168.5ｇ、93.3％、融
点：119〜121℃)を2-プロパノールから再結晶させる。 収率：149.9ｇ(83.0％) 融点：126〜128℃
【００３１】実施例４：5-クロロ-2-モルホリノ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル146.85ｇ(0.958モル、約89ml)への2-モ
ルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン100.0ｇ(0.383
モル)の懸濁液にピリジン30.1ｇ(0.38モル、約30.7ml)
を滴加し、次いで、濃密な反応混液を75℃の油浴上で1.
5時間攪拌する。過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去
し、油状生成物を氷とともに充分攪拌し、次いで、分離
した生成物を濾過し、氷冷水で洗浄する。得られた粗製
生成物(94.65ｇ、88.45％、融点：213〜215℃)をジメチ
ルホルムアミドから再結晶させる。 収率：56.4ｇ(52.7％) 融点：213〜215℃
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル146.85ｇ(0.958モル、約89ml)への2-モ
ルホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-ト
リアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン100.0ｇ(0.383
モル)の懸濁液にピリジン30.1ｇ(0.38モル、約30.7ml)
を滴加し、次いで、濃密な反応混液を75℃の油浴上で1.
5時間攪拌する。過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去
し、油状生成物を氷とともに充分攪拌し、次いで、分離
した生成物を濾過し、氷冷水で洗浄する。得られた粗製
生成物(94.65ｇ、88.45％、融点：213〜215℃)をジメチ
ルホルムアミドから再結晶させる。 収率：56.4ｇ(52.7％) 融点：213〜215℃
【００３２】実施例５：5-クロロ-2-モルホリノ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル153.3ｇ(1.00モル、約93ml)への2-モル
ホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン78ｇ(0.298モル)
の懸濁液にピリジン7.9ｇ(0.10モル、約8.0ml)を加え、
内部温度を80℃に保ちつつ、反応混液を2.5時間攪拌す
る。過剰な塩化ホスホリルを真空中で留出させ、褐色油
状残渣を砕氷800ｇとともに充分攪拌し、５℃にて１晩
放置する。分離した生成物を濾取し、中性となるまで氷
冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連
続的に洗浄する。得られた粗製生成物(78.2ｇ、93.8
％、融点：212〜217℃)を2-プロパノールから再結晶さ
せる。 収率：60.95ｇ(73.0％) 融点：209〜210℃
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル153.3ｇ(1.00モル、約93ml)への2-モル
ホリノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン78ｇ(0.298モル)
の懸濁液にピリジン7.9ｇ(0.10モル、約8.0ml)を加え、
内部温度を80℃に保ちつつ、反応混液を2.5時間攪拌す
る。過剰な塩化ホスホリルを真空中で留出させ、褐色油
状残渣を砕氷800ｇとともに充分攪拌し、５℃にて１晩
放置する。分離した生成物を濾取し、中性となるまで氷
冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連
続的に洗浄する。得られた粗製生成物(78.2ｇ、93.8
％、融点：212〜217℃)を2-プロパノールから再結晶さ
せる。 収率：60.95ｇ(73.0％) 融点：209〜210℃
【００３３】水性の母液にクロロホルムを用いて抽出を
施すと、粗製生成物2.1ｇが更に得られ、これを2-プロ
パノールから再結晶させる。 第二の収穫物：1.6ｇ(1.9％) 融点：210〜212℃
施すと、粗製生成物2.1ｇが更に得られ、これを2-プロ
パノールから再結晶させる。 第二の収穫物：1.6ｇ(1.9％) 融点：210〜212℃
【００３４】実施例６：5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル132.0ｇ(0.86モル、約80ml)に2-メチル
チオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン-5(10H)-オンのナトリウム塩55.5ｇ(0.215モ
ル)を、反応混液の温度が80℃を超えないような速度で3
0分以内に加える。次いで、この懸濁液を65℃に冷却
し、ピリジン6.8ｇ(0.086モル、約7.0ml)を滴加し、内
部温度を80℃に保ちつつ、反応混液を10時間攪拌する。
反応混液を１晩放置し、分離した結晶を濾取し、氷冷
水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および水で連続的に
洗浄する。 収率：40.56ｇ(74.0％) 融点：123〜125℃
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル132.0ｇ(0.86モル、約80ml)に2-メチル
チオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン-5(10H)-オンのナトリウム塩55.5ｇ(0.215モ
ル)を、反応混液の温度が80℃を超えないような速度で3
0分以内に加える。次いで、この懸濁液を65℃に冷却
し、ピリジン6.8ｇ(0.086モル、約7.0ml)を滴加し、内
部温度を80℃に保ちつつ、反応混液を10時間攪拌する。
反応混液を１晩放置し、分離した結晶を濾取し、氷冷
水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および水で連続的に
洗浄する。 収率：40.56ｇ(74.0％) 融点：123〜125℃
【００３５】少量の試料を2-プロパノールから再結晶さ
せると、生成物の融点は126〜128℃に上昇する。
せると、生成物の融点は126〜128℃に上昇する。
【００３６】実施例７：5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン=
ジクロロリン酸塩 塩化ホスホリル510ml(841.5ｇ、約5.49モル)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン201.6ｇ(0.85モル)の懸濁液
にピリジン19.75ｇ(0.25モル、約20ml)を攪拌しつつ加
え、反応混液を105〜110℃にて２時間攪拌する。得られ
た溶液を冷却、これに種晶添加し、分離した結晶を濾
取、アセトニトリルで洗浄する。 収率：211.5ｇ(63.6％) 融点：131〜137℃(分解)
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン=
ジクロロリン酸塩 塩化ホスホリル510ml(841.5ｇ、約5.49モル)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン201.6ｇ(0.85モル)の懸濁液
にピリジン19.75ｇ(0.25モル、約20ml)を攪拌しつつ加
え、反応混液を105〜110℃にて２時間攪拌する。得られ
た溶液を冷却、これに種晶添加し、分離した結晶を濾
取、アセトニトリルで洗浄する。 収率：211.5ｇ(63.6％) 融点：131〜137℃(分解)
【００３７】実施例８：2-エチルチオ-5-クロロ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル55.3ｇ(0.36モル、約33.5ml)への2-エチ
ルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン15.02ｇ(0.06モル)の懸濁液
にピリジン0.95ｇ(0.012モル、約0.97ml)を加え、反応
混液を90〜95℃にて1.5時間攪拌する。得られた黄色の
溶液を冷却し、攪拌しつつn-ヘプタン100mlを加える。
得られた結晶を濾取し、中性となるまでn-ヘプタン、氷
冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連
続的に洗浄する。 収率：12.72ｇ(78.8％) 融点：118〜120℃
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル55.3ｇ(0.36モル、約33.5ml)への2-エチ
ルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン15.02ｇ(0.06モル)の懸濁液
にピリジン0.95ｇ(0.012モル、約0.97ml)を加え、反応
混液を90〜95℃にて1.5時間攪拌する。得られた黄色の
溶液を冷却し、攪拌しつつn-ヘプタン100mlを加える。
得られた結晶を濾取し、中性となるまでn-ヘプタン、氷
冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連
続的に洗浄する。 収率：12.72ｇ(78.8％) 融点：118〜120℃
【００３８】少量の試料を酢酸エチルから再結晶させる
と、生成物の融点は121.5〜123℃に上昇する。
と、生成物の融点は121.5〜123℃に上昇する。
【００３９】実施例９：2-(1-メチルエチルチオ)-5-ク
ロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン 塩化ホスホリル46.2ｇ(0.30モル、約28.0ml)への2-(1-
メチルエチルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン15.86ｇ(0.06モ
ル)の懸濁液にピリジン0.95ｇ(0.012モル、約0.97ml)を
加え、反応混液を90〜95℃にて1.5時間攪拌する。次い
で、これに氷を加え、反応混液にクロロホルムによる抽
出を施し、有機相に、水、冷希炭酸水素ナトリウム溶
液、および氷冷水を用いて連続的に抽出を施し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発させて充分に乾燥
させる。これによって赤色の油16.4ｇが得られるので、
シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーを用いて
精製し、酢酸エチルから再結晶させる。 収率：10.05ｇ(59.2％) 融点：90.5〜91.5℃
ロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン 塩化ホスホリル46.2ｇ(0.30モル、約28.0ml)への2-(1-
メチルエチルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン15.86ｇ(0.06モ
ル)の懸濁液にピリジン0.95ｇ(0.012モル、約0.97ml)を
加え、反応混液を90〜95℃にて1.5時間攪拌する。次い
で、これに氷を加え、反応混液にクロロホルムによる抽
出を施し、有機相に、水、冷希炭酸水素ナトリウム溶
液、および氷冷水を用いて連続的に抽出を施し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発させて充分に乾燥
させる。これによって赤色の油16.4ｇが得られるので、
シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーを用いて
精製し、酢酸エチルから再結晶させる。 収率：10.05ｇ(59.2％) 融点：90.5〜91.5℃
【００４０】実施例10：5-クロロ-2-メチルスルホニル-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10.0ml)への2-メ
チルスルホニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾ
ロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.68ｇ(0.01モル)の
懸濁液にピリジン10滴を加え、反応混液を100℃の油浴
上で12時間攪拌する。得られた溶液からジエチルエーテ
ル25mlを用いて生成物を沈澱させ、エーテル-塩化ホス
ホリル層を傾斜流出させ、残渣に砕氷25ｇを加え、分離
した結晶を濾取し、氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶
液、氷冷水、および2-プロパノールで連続的に洗浄す
る。得られた粗製生成物(2.23ｇ)をカラムクロマトグラ
フィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製する。 収率：1.18ｇ(41.1％) 融点：199〜201℃
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10.0ml)への2-メ
チルスルホニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾ
ロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.68ｇ(0.01モル)の
懸濁液にピリジン10滴を加え、反応混液を100℃の油浴
上で12時間攪拌する。得られた溶液からジエチルエーテ
ル25mlを用いて生成物を沈澱させ、エーテル-塩化ホス
ホリル層を傾斜流出させ、残渣に砕氷25ｇを加え、分離
した結晶を濾取し、氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶
液、氷冷水、および2-プロパノールで連続的に洗浄す
る。得られた粗製生成物(2.23ｇ)をカラムクロマトグラ
フィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製する。 収率：1.18ｇ(41.1％) 融点：199〜201℃
【００４１】実施例11：5-ブロモ-2-メチルチオ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 直前に蒸留した臭化ホスホリル31.0ｇ(0.108モル)に2-
メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン12.76ｇ(0.054モル)を
混合し、反応混合物を約60℃の油浴上で熔融させる。混
合物が水に混和性となった時点で、ピリジン0.39ｇ(0.0
05モル、約0.40ml)を加え、反応混液を90〜95℃にて３
時間攪拌する。次いで、これを60℃に冷却し、クロロホ
ルム100mlを加え、混液を砕氷250ｇで処理する。相を分
離させ、水相にクロロホルムを用いて抽出を施し、有機
相と併せ、氷冷水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。これによ
って褐色の油9.8ｇが得られるので、カラムクロマトグ
ラフィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製し、アセトニ
トリルから再結晶させる。 収率：3.15ｇ(19.6％) 融点：131.5〜133.5℃
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 直前に蒸留した臭化ホスホリル31.0ｇ(0.108モル)に2-
メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン12.76ｇ(0.054モル)を
混合し、反応混合物を約60℃の油浴上で熔融させる。混
合物が水に混和性となった時点で、ピリジン0.39ｇ(0.0
05モル、約0.40ml)を加え、反応混液を90〜95℃にて３
時間攪拌する。次いで、これを60℃に冷却し、クロロホ
ルム100mlを加え、混液を砕氷250ｇで処理する。相を分
離させ、水相にクロロホルムを用いて抽出を施し、有機
相と併せ、氷冷水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。これによ
って褐色の油9.8ｇが得られるので、カラムクロマトグ
ラフィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製し、アセトニ
トリルから再結晶させる。 収率：3.15ｇ(19.6％) 融点：131.5〜133.5℃
【００４２】実施例12：5-クロロ-2-モルホリノ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル76.7ｇ(0.50モル、約46.5ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン27.53ｇ(0.10モル)の懸濁液
にピリジン1.57ｇ(0.02モル、約1.6ml)を加え、内部温
度を90〜95℃に保ちつつ、反応混液を２時間攪拌する。
黄色の溶液を冷却し、攪拌しつつn-ヘプタン100mlに注
ぐ。分離した結晶を濾取し、ヘプタン、氷冷水、冷希炭
酸水素ナトリウム溶液、氷冷水、および2-プロパノール
で連続的に洗浄する。 収率：21.2ｇ(72.2％) 融点：169〜171℃
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル76.7ｇ(0.50モル、約46.5ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン27.53ｇ(0.10モル)の懸濁液
にピリジン1.57ｇ(0.02モル、約1.6ml)を加え、内部温
度を90〜95℃に保ちつつ、反応混液を２時間攪拌する。
黄色の溶液を冷却し、攪拌しつつn-ヘプタン100mlに注
ぐ。分離した結晶を濾取し、ヘプタン、氷冷水、冷希炭
酸水素ナトリウム溶液、氷冷水、および2-プロパノール
で連続的に洗浄する。 収率：21.2ｇ(72.2％) 融点：169〜171℃
【００４３】少量の試料を2-プロパノールから再結晶さ
せると、生成物の融点は170〜171℃に上昇する。
せると、生成物の融点は170〜171℃に上昇する。
【００４４】実施例13：5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-10H-シクロヘプタ[d]1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.323モル、約30ml)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-10H,11H-シクロヘプタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン15.02
ｇ(0.06モル)の懸濁液にピリジン0.49ｇ(0.0062モル、
約0.50ml)を加え、内部温度を90〜92℃に保ちつつ、反
応混液を２時間攪拌する。得られた黄色の溶液を冷却
し、次いで、ジエチルエーテル50mlで希釈する。分離し
た結晶を濾取し、エーテル、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、氷冷水、および2-プロパノールで連続的に
洗浄する。 収率：14.78ｇ(91.6％) 融点：119.5〜120.5℃
9-テトラヒドロ-10H-シクロヘプタ[d]1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.323モル、約30ml)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-10H,11H-シクロヘプタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン15.02
ｇ(0.06モル)の懸濁液にピリジン0.49ｇ(0.0062モル、
約0.50ml)を加え、内部温度を90〜92℃に保ちつつ、反
応混液を２時間攪拌する。得られた黄色の溶液を冷却
し、次いで、ジエチルエーテル50mlで希釈する。分離し
た結晶を濾取し、エーテル、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、氷冷水、および2-プロパノールで連続的に
洗浄する。 収率：14.78ｇ(91.6％) 融点：119.5〜120.5℃
【００４５】2-プロパノール水溶液である母液にクロロ
ホルムによる抽出を施すと、第二の収穫物0.68ｇ(4.2
％)が得られ、これを酢酸エチルから再結晶させる。 融点：119〜120.5℃
ホルムによる抽出を施すと、第二の収穫物0.68ｇ(4.2
％)が得られ、これを酢酸エチルから再結晶させる。 融点：119〜120.5℃
【００４６】実施例14：5-クロロ-2-モルホリノ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-10H-シクロヘプタ[d]1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約３ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-10H,11H-シクロヘプタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン1.45ｇ
(0.005モル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、内部温度
を70〜72℃に保ちつつ、反応混液を１時間攪拌する。次
いで、得られた溶液を冷却し、ジエチルエーテル15mlで
希釈、分離した黄色の油から溶媒を傾斜流出させる。残
渣の油状生成物を砕氷10.0ｇとともに充分攪拌し、濾過
し、氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、氷冷水、お
よび冷2-プロパノールで連続的に洗浄する。 収率：1.00ｇ(64.9％) 融点：154〜157℃
9-テトラヒドロ-10H-シクロヘプタ[d]1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約３ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-10H,11H-シクロヘプタ
[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン1.45ｇ
(0.005モル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、内部温度
を70〜72℃に保ちつつ、反応混液を１時間攪拌する。次
いで、得られた溶液を冷却し、ジエチルエーテル15mlで
希釈、分離した黄色の油から溶媒を傾斜流出させる。残
渣の油状生成物を砕氷10.0ｇとともに充分攪拌し、濾過
し、氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、氷冷水、お
よび冷2-プロパノールで連続的に洗浄する。 収率：1.00ｇ(64.9％) 融点：154〜157℃
【００４７】少量の試料を酢酸エチルから再結晶させる
と、融点は154〜156℃に上昇する。
と、融点は154〜156℃に上昇する。
【００４８】実施例15：5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約3.0ml)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(12H)-オン0.71
ｇ(2.7ミリモル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、反応
混液を85℃の油浴上で２時間攪拌する。次いで、これを
冷却し、砕氷50ｇとジクロロメタン20mlの混合物を黄色
の溶液に加える。相を分離させ、水相をジクロロメタン
で洗浄し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充分に乾
燥させる。 収率：0.68ｇ(89％) 融点：89〜92℃
9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約3.0ml)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(12H)-オン0.71
ｇ(2.7ミリモル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、反応
混液を85℃の油浴上で２時間攪拌する。次いで、これを
冷却し、砕氷50ｇとジクロロメタン20mlの混合物を黄色
の溶液に加える。相を分離させ、水相をジクロロメタン
で洗浄し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充分に乾
燥させる。 収率：0.68ｇ(89％) 融点：89〜92℃
【００４９】少量の試料をシクロヘキサンから再結晶さ
せると、融点は90.5〜92℃に上昇する。
せると、融点は90.5〜92℃に上昇する。
【００５０】実施例16：5-クロロ-2-モルホリノ-6,7,8,
9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約3.0ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(12H)-オン1.00
ｇ(3.3ミリモル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、反応
混液を85℃の油浴上で１時間攪拌する。反応混液のその
後の処理は、実施例15に従って進める。 収率：0.98ｇ(92.5％) 融点：142〜145℃
9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約3.0ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(12H)-オン1.00
ｇ(3.3ミリモル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、反応
混液を85℃の油浴上で１時間攪拌する。反応混液のその
後の処理は、実施例15に従って進める。 収率：0.98ｇ(92.5％) 融点：142〜145℃
【００５１】少量の試料を酢酸エチルから再結晶させる
と、融点は143〜145℃へと上昇する。
と、融点は143〜145℃へと上昇する。
【００５２】実施例17：5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,
9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロドデカ[d]1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10ml)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロ
ドデカ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(16H)
-オン3.52ｇ(0.011モル)の懸濁液にピリジン0.39ｇ(0.0
05モル、約0.40ml)を加え、反応混液を85℃の油浴上で
６時間攪拌する。次いで、これを冷却し、砕氷100ｇと
クロロホルム30mlの混合物を橙色の溶液に加える。相を
分離させ、水相をクロロホルムで洗浄し、有機相と併せ
て、氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷
水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。 収率：3.40ｇ(91％) 融点：126.5〜128.5℃
9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロドデカ[d]1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10ml)への2-メチ
ルチオ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロ
ドデカ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(16H)
-オン3.52ｇ(0.011モル)の懸濁液にピリジン0.39ｇ(0.0
05モル、約0.40ml)を加え、反応混液を85℃の油浴上で
６時間攪拌する。次いで、これを冷却し、砕氷100ｇと
クロロホルム30mlの混合物を橙色の溶液に加える。相を
分離させ、水相をクロロホルムで洗浄し、有機相と併せ
て、氷冷水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷
水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。 収率：3.40ｇ(91％) 融点：126.5〜128.5℃
【００５３】少量の試料を酢酸エチルから再結晶させる
と、融点は128〜129℃に上昇する。
と、融点は128〜129℃に上昇する。
【００５４】実施例18：5-クロロ-2-モルホリノ-6,7,8,
9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロドデカ[d]1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約3.0ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロ
ドデカ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(16H)
-オン1.08ｇ(0.003モル)の懸濁液にピリジン５滴を加
え、反応混液を85℃の油浴上で４時間攪拌する。次い
で、これを冷却し、砕氷40ｇとジクロロメタン20mlの混
合物を黄色の溶液に加える。相を分離させ、水相をジク
ロロメタンで洗浄し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭
酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発さ
せて充分に乾燥させる。 収率：1.05ｇ(92.6％) 融点：157〜163℃
9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロドデカ[d]1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.95ｇ(0.032モル、約3.0ml)への2-モル
ホリノ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-デカヒドロシクロ
ドデカ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(16H)
-オン1.08ｇ(0.003モル)の懸濁液にピリジン５滴を加
え、反応混液を85℃の油浴上で４時間攪拌する。次い
で、これを冷却し、砕氷40ｇとジクロロメタン20mlの混
合物を黄色の溶液に加える。相を分離させ、水相をジク
ロロメタンで洗浄し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭
酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発さ
せて充分に乾燥させる。 収率：1.05ｇ(92.6％) 融点：157〜163℃
【００５５】少量の試料を酢酸エチルから再結晶させる
と、融点は161.5〜163℃に上昇する。
と、融点は161.5〜163℃に上昇する。
【００５６】実施例19：5-クロロ-2-メチルチオ-7,8-ジ
ヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン 塩化ホスホリル44.55ｇ(0.29モル、約27.0ml)への2-メ
チルチオ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オン6.87ｇ(0.02
7モル)の懸濁液にピリジン0.325ｇ(0.003モル、約0.24m
l)を加え、反応混液を90℃にて12時間攪拌する。次い
で、得られた黄色の懸濁液に更に塩化ホスホリル4.95ｇ
(0.0323モル、約3.0ml)およびピリジン数滴を加え、混
液を90℃にて更に５時間攪拌する。反応を完全に進める
ため、塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10.0ml)お
よびピリジン0.49ｇ(0.062モル、約0.50ml)を反応混液
に加え、90℃にて更に15時間攪拌する。得られた褐色の
溶液からは、冷却に際して若干数の結晶が分離するが、
この溶液にジエチルエーテル80.0mlを攪拌しつつ加え
る。分離した褐色の油から溶媒を傾斜流出させる。次い
で、ジエチルエーテルの添加、および傾斜流出を反復す
る。油に砕氷150ｇを加えて充分攪拌すると、褐色結晶
に分散する。結晶を濾取し、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄する。 収率：6.84ｇ(92.9％) 融点：140〜142℃
ヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン 塩化ホスホリル44.55ｇ(0.29モル、約27.0ml)への2-メ
チルチオ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オン6.87ｇ(0.02
7モル)の懸濁液にピリジン0.325ｇ(0.003モル、約0.24m
l)を加え、反応混液を90℃にて12時間攪拌する。次い
で、得られた黄色の懸濁液に更に塩化ホスホリル4.95ｇ
(0.0323モル、約3.0ml)およびピリジン数滴を加え、混
液を90℃にて更に５時間攪拌する。反応を完全に進める
ため、塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10.0ml)お
よびピリジン0.49ｇ(0.062モル、約0.50ml)を反応混液
に加え、90℃にて更に15時間攪拌する。得られた褐色の
溶液からは、冷却に際して若干数の結晶が分離するが、
この溶液にジエチルエーテル80.0mlを攪拌しつつ加え
る。分離した褐色の油から溶媒を傾斜流出させる。次い
で、ジエチルエーテルの添加、および傾斜流出を反復す
る。油に砕氷150ｇを加えて充分攪拌すると、褐色結晶
に分散する。結晶を濾取し、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄する。 収率：6.84ｇ(92.9％) 融点：140〜142℃
【００５７】少量の試料をキーゼルゲル60Hカラムによ
るクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチルから
再結晶させると、融点は142〜143℃に上昇する。
るクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチルから
再結晶させると、融点は142〜143℃に上昇する。
【００５８】実施例20：2-ジメチルアミノ-5-クロロ-7,
8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル82.8ｇ(0.54モル、約50.2ml)への2-ジメ
チルアミノ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オン22.62ｇ(0.
09モル)の懸濁液にピリジン1.42ｇ(0.018モル、約1.45m
l)を加え、内部温度を90℃に保ちつつ反応混液を４時間
攪拌する。次いで、反応混液を冷却、分離した結晶を濾
取し、塩化ホスホリル、ジイソプロピルエーテル、氷冷
水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続
的に洗浄する。 収率：17.3ｇ(71.2％) 融点：142〜146℃
8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル82.8ｇ(0.54モル、約50.2ml)への2-ジメ
チルアミノ-7,8-ジヒドロ-9H-チオピラノ[3,2-d]-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オン22.62ｇ(0.
09モル)の懸濁液にピリジン1.42ｇ(0.018モル、約1.45m
l)を加え、内部温度を90℃に保ちつつ反応混液を４時間
攪拌する。次いで、反応混液を冷却、分離した結晶を濾
取し、塩化ホスホリル、ジイソプロピルエーテル、氷冷
水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続
的に洗浄する。 収率：17.3ｇ(71.2％) 融点：142〜146℃
【００５９】少量の試料をキーゼルゲル60Hカラムによ
るカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチ
ルから再結晶させると、融点は143〜145℃に上昇する。
るカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチ
ルから再結晶させると、融点は143〜145℃に上昇する。
【００６０】実施例21：8-ベンジル-5-クロロ-2-メチル
チオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル42.93ｇ(0.28モル、約26.0ml)に8-ベン
ジル-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-
d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オンの
ナトリウム塩13.98ｇ(0.04モル)を少量ずつ加え、得ら
れた懸濁液に45℃にてピリジン0.63ｇ(0.008モル、約0.
64ml)を滴加する。反応混液を80℃の油浴上で１時間攪
拌し、次いで冷却。分離した結晶を濾取し、塩化ホスホ
リル、エーテル、およびアセトニトリルで連続的に洗浄
すると、目的生成物の塩酸塩である第一収穫物が得られ
る。母液をエーテルで希釈し、分離した油から上清層を
傾斜流出させる。砕氷150ｇで処理したクロロホルムに
残渣を溶解させて、相を分離させる。水相をクロロホル
ムで洗浄し、有機相と併せて、氷冷水、および冷希炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。塩酸塩である第一収穫物を上記で得られた
クロロホルム溶液に溶解させ、トリエチルアミン5.8ｇ
(0.057モル、約8.0ml)を加え、混液を数分間放置する。
反応中に形成されたトリエチルアミン塩酸塩を水で洗浄
して除去し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。残留の褐色
油9.1ｇを酢酸エチル20mlで磨砕すると、結晶状生成物
が得られる。分離した結晶を濾取し、冷酢酸エチルで洗
浄する。 収率：7.6ｇ(55.0％) 融点：90〜99℃
チオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル42.93ｇ(0.28モル、約26.0ml)に8-ベン
ジル-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-
d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オンの
ナトリウム塩13.98ｇ(0.04モル)を少量ずつ加え、得ら
れた懸濁液に45℃にてピリジン0.63ｇ(0.008モル、約0.
64ml)を滴加する。反応混液を80℃の油浴上で１時間攪
拌し、次いで冷却。分離した結晶を濾取し、塩化ホスホ
リル、エーテル、およびアセトニトリルで連続的に洗浄
すると、目的生成物の塩酸塩である第一収穫物が得られ
る。母液をエーテルで希釈し、分離した油から上清層を
傾斜流出させる。砕氷150ｇで処理したクロロホルムに
残渣を溶解させて、相を分離させる。水相をクロロホル
ムで洗浄し、有機相と併せて、氷冷水、および冷希炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。塩酸塩である第一収穫物を上記で得られた
クロロホルム溶液に溶解させ、トリエチルアミン5.8ｇ
(0.057モル、約8.0ml)を加え、混液を数分間放置する。
反応中に形成されたトリエチルアミン塩酸塩を水で洗浄
して除去し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。残留の褐色
油9.1ｇを酢酸エチル20mlで磨砕すると、結晶状生成物
が得られる。分離した結晶を濾取し、冷酢酸エチルで洗
浄する。 収率：7.6ｇ(55.0％) 融点：90〜99℃
【００６１】少量の試料をキーゼルゲル60Hカラムによ
るクロマトグラフィーを用いて精製し、ジエチルエーテ
ルに懸濁させると、融点は98〜101℃に上昇する。
るクロマトグラフィーを用いて精製し、ジエチルエーテ
ルに懸濁させると、融点は98〜101℃に上昇する。
【００６２】実施例22： (ａ) 7-ベンジル-5-クロロ-2-メチルチオ-6,7,8,9-テ
トラヒドロピリド[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン塩酸塩 塩化ホスホリル41.25ｇ(0.269モル、約25.0ml)への7-ベ
ンジル-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[4,3
-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オン1
0.64ｇ(0.032モル)の懸濁液にピリジン0.59ｇ(0.0074モ
ル、約0.6ml)を滴加し、反応混液を95℃の油浴上で５時
間攪拌する。次いで、褐色懸濁液を冷却、濾過し、塩化
ホスホリル、エーテル、およびアセトンで連続的に洗浄
する。 収率：8.60ｇ(69.2％) 融点：205〜220℃(分解)
トラヒドロピリド[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン塩酸塩 塩化ホスホリル41.25ｇ(0.269モル、約25.0ml)への7-ベ
ンジル-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[4,3
-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(10H)-オン1
0.64ｇ(0.032モル)の懸濁液にピリジン0.59ｇ(0.0074モ
ル、約0.6ml)を滴加し、反応混液を95℃の油浴上で５時
間攪拌する。次いで、褐色懸濁液を冷却、濾過し、塩化
ホスホリル、エーテル、およびアセトンで連続的に洗浄
する。 収率：8.60ｇ(69.2％) 融点：205〜220℃(分解)
【００６３】(ｂ) 7-ベンジル-5-クロロ-2-メチルチオ
-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[4,3-d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 変化形(ａ)に従って得られた塩酸塩8.6ｇを、トリエチ
ルアミン2.32ｇ(0.023モル、約3.2ml)を含有するクロロ
ホルム30mlに溶解させる。こうして形成されたトリエチ
ルアミン塩酸塩に水による抽出を施し、このクロロホル
ム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、褐色の溶液
を約0.5cmのキーゼルゲル60H層を通過させ、真空中で蒸
発させて充分に乾燥させる。残留の油状生成物にエーテ
ル数滴を加え、分離した結晶を濾取し、エーテルで洗
浄、アセトニトリルから再結晶させる。 総収率：6.14ｇ(54.6％) 融点：163〜165℃
-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[4,3-d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 変化形(ａ)に従って得られた塩酸塩8.6ｇを、トリエチ
ルアミン2.32ｇ(0.023モル、約3.2ml)を含有するクロロ
ホルム30mlに溶解させる。こうして形成されたトリエチ
ルアミン塩酸塩に水による抽出を施し、このクロロホル
ム溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、褐色の溶液
を約0.5cmのキーゼルゲル60H層を通過させ、真空中で蒸
発させて充分に乾燥させる。残留の油状生成物にエーテ
ル数滴を加え、分離した結晶を濾取し、エーテルで洗
浄、アセトニトリルから再結晶させる。 総収率：6.14ｇ(54.6％) 融点：163〜165℃
【００６４】実施例23：2-ジアリルアミノ-5-クロロ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10ml)への2-ジア
リルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン5.61ｇ(0.020
7モル)の懸濁液にピリジン0.395ｇ(0.005モル、約0.40m
l)を加え、反応混液を80℃の油浴上で0.5時間攪拌す
る。次いで、黄色の溶液を冷却し、砕氷150ｇ上に注
ぐ。氷が溶けた時点で、分離した結晶を濾取し、氷冷
水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続
的に洗浄する。 収率：3.85ｇ(64.2％) 融点：57〜59℃
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10ml)への2-ジア
リルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン5.61ｇ(0.020
7モル)の懸濁液にピリジン0.395ｇ(0.005モル、約0.40m
l)を加え、反応混液を80℃の油浴上で0.5時間攪拌す
る。次いで、黄色の溶液を冷却し、砕氷150ｇ上に注
ぐ。氷が溶けた時点で、分離した結晶を濾取し、氷冷
水、冷希炭酸水素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続
的に洗浄する。 収率：3.85ｇ(64.2％) 融点：57〜59℃
【００６５】少量の試料をn-ヘキサンから再結晶させる
と、生成物の融点は59〜60.5℃に上昇する。
と、生成物の融点は59〜60.5℃に上昇する。
【００６６】実施例24：2-ジアリルアミノ-5-クロロ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10ml)への2-ジア
リルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン8.14ｇ(0.03
モル)の懸濁液にピリジン0.395ｇ(0.005モル、約0.40m
l)を加え、反応混液を80℃の油浴上で0.5時間攪拌す
る。黄色の溶液を冷却し、砕氷150ｇ上に注ぎ、次い
で、クロロホルム100mlをこれに加える。氷が溶け終わ
った時点で相が分離するので、水相にクロロホルムによ
る抽出を施し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭酸水素
ナトリウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充分
に乾燥させる。上記により油状生成物7.7ｇが得られ、
これをシリカゲルカラム(溶離液：n-ヘキサンとベンゼ
ンの10:１混合物)によるクロマトグラフィーを用いて精
製し、n-ヘキサンから再結晶させる。 収率：5.73ｇ(65.9％) 融点：59〜61℃
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10ml)への2-ジア
リルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン8.14ｇ(0.03
モル)の懸濁液にピリジン0.395ｇ(0.005モル、約0.40m
l)を加え、反応混液を80℃の油浴上で0.5時間攪拌す
る。黄色の溶液を冷却し、砕氷150ｇ上に注ぎ、次い
で、クロロホルム100mlをこれに加える。氷が溶け終わ
った時点で相が分離するので、水相にクロロホルムによ
る抽出を施し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭酸水素
ナトリウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充分
に乾燥させる。上記により油状生成物7.7ｇが得られ、
これをシリカゲルカラム(溶離液：n-ヘキサンとベンゼ
ンの10:１混合物)によるクロマトグラフィーを用いて精
製し、n-ヘキサンから再結晶させる。 収率：5.73ｇ(65.9％) 融点：59〜61℃
【００６７】実施例25：2-ジアリルアミノ-5-クロロ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 塩化ホスホリル1.65ｇ(0.0323モル、約1.00ml)への2-ジ
アリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン0.54ｇ(0.00
2モル)の懸濁液にピリジン２滴を加え、反応混液を25℃
にて５時間攪拌する。次いで、褐色の溶液を砕氷15ｇ上
に注ぎ、クロロホルム10mlをこれに加える。氷が溶け終
わった時点で相が分離するので、水相にクロロホルムに
よる抽出を施し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭酸水
素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充
分に乾燥させる。
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 塩化ホスホリル1.65ｇ(0.0323モル、約1.00ml)への2-ジ
アリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン0.54ｇ(0.00
2モル)の懸濁液にピリジン２滴を加え、反応混液を25℃
にて５時間攪拌する。次いで、褐色の溶液を砕氷15ｇ上
に注ぎ、クロロホルム10mlをこれに加える。氷が溶け終
わった時点で相が分離するので、水相にクロロホルムに
よる抽出を施し、有機相と併せて、氷冷水、冷希炭酸水
素ナトリウム溶液、および氷冷水で連続的に洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて充
分に乾燥させる。
【００６８】上記により粗製生成物0.44ｇ(75.9％)が得
られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:１混合
液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロマトグ
ラフィーを用いて精製し、再度蒸発させて、再結晶させ
る。 収率：0.30ｇ(51.4％) 融点：59〜60.5℃
られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:１混合
液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロマトグ
ラフィーを用いて精製し、再度蒸発させて、再結晶させ
る。 収率：0.30ｇ(51.4％) 融点：59〜60.5℃
【００６９】実施例26：2-ジアリルアミノ-5-クロロ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、ピリジンに代えて1,
1,3,3-テトラメチル尿素２滴を触媒として用い、25℃で
なく70℃にて反応させ、かつ５時間に代えて15分間反応
混液を攪拌する。上記により粗製生成物0.40ｇ(69％)が
得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:１混
合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロマト
グラフィーを用いて精製し、再度蒸発させて、再結晶さ
せる。 収率：0.32ｇ(55.2％) 融点：58〜60℃
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、ピリジンに代えて1,
1,3,3-テトラメチル尿素２滴を触媒として用い、25℃で
なく70℃にて反応させ、かつ５時間に代えて15分間反応
混液を攪拌する。上記により粗製生成物0.40ｇ(69％)が
得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:１混
合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロマト
グラフィーを用いて精製し、再度蒸発させて、再結晶さ
せる。 収率：0.32ｇ(55.2％) 融点：58〜60℃
【００７０】実施例27：2-ジアリルアミノ-5-クロロ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、ピリジンに代えてN,
N-ジメチルホルムアミド２滴を触媒として用い、25℃に
代えて70℃で反応を進行させ、５時間に代えて15分間反
応混液を攪拌する。上記により粗製生成物0.37ｇ(63.8
％)が得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:
１混合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロ
マトグラフィーを用いて精製、再度蒸発させ、再結晶さ
せる。 収率：0.28ｇ(48.2％) 融点：56〜60℃
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、ピリジンに代えてN,
N-ジメチルホルムアミド２滴を触媒として用い、25℃に
代えて70℃で反応を進行させ、５時間に代えて15分間反
応混液を攪拌する。上記により粗製生成物0.37ｇ(63.8
％)が得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:
１混合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロ
マトグラフィーを用いて精製、再度蒸発させ、再結晶さ
せる。 収率：0.28ｇ(48.2％) 融点：56〜60℃
【００７１】実施例28：2-ジアリルアミノ-5-クロロ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、ピリジンに代えてN,
N-ジメチルアニリン２滴を触媒として用い、25℃に代え
て70℃で反応を進行させ、５時間に代えて15分間反応混
液を攪拌する。上記により粗製生成物0.42ｇ(72.5％)が
得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:１混
合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロマト
グラフィーを用いて精製、再度蒸発させ、再結晶させ
る。 収率：0.36ｇ(62.0％) 融点：58〜59.5℃
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、ピリジンに代えてN,
N-ジメチルアニリン２滴を触媒として用い、25℃に代え
て70℃で反応を進行させ、５時間に代えて15分間反応混
液を攪拌する。上記により粗製生成物0.42ｇ(72.5％)が
得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの10:１混
合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによるクロマト
グラフィーを用いて精製、再度蒸発させ、再結晶させ
る。 収率：0.36ｇ(62.0％) 融点：58〜59.5℃
【００７２】実施例29：2-ジアリルアミノ-5-クロロ-6,
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、触媒は用いず、25℃
に代えて70℃で反応を進行させ、５時間に代えて0.5時
間反応混液を攪拌する。上記により粗製生成物0.39ｇ(6
7.2％)が得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの
10:１混合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによる
クロマトグラフィーを用いて精製、再度蒸発させ、再結
晶させる。 収率：0.15ｇ(25.9％) 融点：58〜60℃
7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン 実施例25に従って操作を進めるが、触媒は用いず、25℃
に代えて70℃で反応を進行させ、５時間に代えて0.5時
間反応混液を攪拌する。上記により粗製生成物0.39ｇ(6
7.2％)が得られるので、これをn-ヘキサンとベンゼンの
10:１混合液に溶解させ、短いシリカゲルカラムによる
クロマトグラフィーを用いて精製、再度蒸発させ、再結
晶させる。 収率：0.15ｇ(25.9％) 融点：58〜60℃
【００７３】実施例30：2-ジアリルアミノ-5-トリメチ
ルシリルオキシ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,
2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-ジアリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン1.36ｇ
(0.005モル)にヘキサメチルジシラザン7.74ｇ(0.048モ
ル)を加え、反応混液を150℃の油浴上で22時間加熱す
る。次いで、得られた溶液を真空中で蒸発させて充分に
乾燥させる。上記により褐色油状の生成物1.75ｇ(約100
％)が得られ、これを一般式(VII)の対応する化合物の製
造に直ちに用いることが可能である。ジュウテリオクロ
ロホルム溶液中で測定した1H-NMRスペクトルには、OSi
(CH3)3なる基のメチル一重項が0.42ppmに出現する。
ルシリルオキシ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,
2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 2-ジアリルアミノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン1.36ｇ
(0.005モル)にヘキサメチルジシラザン7.74ｇ(0.048モ
ル)を加え、反応混液を150℃の油浴上で22時間加熱す
る。次いで、得られた溶液を真空中で蒸発させて充分に
乾燥させる。上記により褐色油状の生成物1.75ｇ(約100
％)が得られ、これを一般式(VII)の対応する化合物の製
造に直ちに用いることが可能である。ジュウテリオクロ
ロホルム溶液中で測定した1H-NMRスペクトルには、OSi
(CH3)3なる基のメチル一重項が0.42ppmに出現する。
【００７４】実施例31：5-クロロ-2-メチルスルフェニ
ル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キ
ナゾリン 塩化ホスホリル33.0ｇ(0.216モル、約20ml)への2-メチ
ルスルフェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾ
ロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン4.77ｇ(0.019モル)の
懸濁液にピリジン20滴を加え、反応混液を100℃の油浴
上で12時間攪拌する。得られた溶液からジエチルエーテ
ル50mlを用いて生成物を沈澱させる。エーテル-塩化ホ
スホリル上清層を傾斜流出させ、残渣に砕氷50ｇを加
え、分離した結晶を濾取し、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、氷冷水、および2-プロパノールで連続的に
洗浄する。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフ
ィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製する。 収率：3.67ｇ(71.4％) 融点：136〜138℃(酢酸エチルから再結晶後)
ル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キ
ナゾリン 塩化ホスホリル33.0ｇ(0.216モル、約20ml)への2-メチ
ルスルフェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾ
ロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン4.77ｇ(0.019モル)の
懸濁液にピリジン20滴を加え、反応混液を100℃の油浴
上で12時間攪拌する。得られた溶液からジエチルエーテ
ル50mlを用いて生成物を沈澱させる。エーテル-塩化ホ
スホリル上清層を傾斜流出させ、残渣に砕氷50ｇを加
え、分離した結晶を濾取し、氷冷水、冷希炭酸水素ナト
リウム溶液、氷冷水、および2-プロパノールで連続的に
洗浄する。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフ
ィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製する。 収率：3.67ｇ(71.4％) 融点：136〜138℃(酢酸エチルから再結晶後)
【００７５】実施例32：5-クロロ-2-モルホリノ-7,8-ジ
ヒドロ-6H-チオピラノ[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン 塩化ホスホリル7.43ｇ(0.048モル、約4.5ml)への2-モル
ホリノ-5,6,8,9-テトラヒドロチオピラノ[4,3-d]-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン1.47ｇ(0.005モ
ル)の懸濁液にピリジン８滴を加え、反応混液を85℃の
油浴上で1.5時間攪拌する。次いで、実施例18に従って
操作を進める。 収率：1.1ｇ(70.5％) 融点：171〜174℃(アセトニトリルから再結晶後)
ヒドロ-6H-チオピラノ[4,3-d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン 塩化ホスホリル7.43ｇ(0.048モル、約4.5ml)への2-モル
ホリノ-5,6,8,9-テトラヒドロチオピラノ[4,3-d]-1,2,4
-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン1.47ｇ(0.005モ
ル)の懸濁液にピリジン８滴を加え、反応混液を85℃の
油浴上で1.5時間攪拌する。次いで、実施例18に従って
操作を進める。 収率：1.1ｇ(70.5％) 融点：171〜174℃(アセトニトリルから再結晶後)
【００７６】実施例33：5-クロロ-2-(n-オクチルアミ
ノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.13ｇ(0.027モル、約2.5ml)への2-(n-
オクチルアミノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,
2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン7.59ｇ
(0.025モル)の懸濁液にピリジン３滴を加え、反応混液
を80℃の温度で2.5時間攪拌する。次いで、実施例10に
記載のとおり操作を進める。 収率：4.08ｇ(50.7％) 融点：142〜145℃
ノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル4.13ｇ(0.027モル、約2.5ml)への2-(n-
オクチルアミノ)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,
2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5(9H)-オン7.59ｇ
(0.025モル)の懸濁液にピリジン３滴を加え、反応混液
を80℃の温度で2.5時間攪拌する。次いで、実施例10に
記載のとおり操作を進める。 収率：4.08ｇ(50.7％) 融点：142〜145℃
【００７７】実施例34：2-(n-ヘキシルチオ)-5-クロロ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン 塩化ホスホリル4.6ｇ(0.03モル、約2.8ml)への2-(n-ヘ
キシルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.14ｇ(0.007モル)の懸
濁液にピリジン0.095ｇ(0.0012モル、約0.1ml)を加え、
反応混液を70℃にて８時間攪拌し、次いで、実施例９に
記載のとおり操作を進める。 収率：油状生成物として1.50ｇ(66.1％)[冷蔵庫中に放
置すると結晶化する、融点：約18℃]
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン 塩化ホスホリル4.6ｇ(0.03モル、約2.8ml)への2-(n-ヘ
キシルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.14ｇ(0.007モル)の懸
濁液にピリジン0.095ｇ(0.0012モル、約0.1ml)を加え、
反応混液を70℃にて８時間攪拌し、次いで、実施例９に
記載のとおり操作を進める。 収率：油状生成物として1.50ｇ(66.1％)[冷蔵庫中に放
置すると結晶化する、融点：約18℃]
【００７８】実施例35：2-アリルチオ-5-クロロ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10.0ml)への2-ア
リルチオ-5-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.47ｇ(0.0094モ
ル)の懸濁液にピリジン0.74ｇ(0.0094モル、約0.76ml)
を加え、反応混液を85℃の油浴上で１時間加温する。次
いで、得られた溶液に砕氷100ｇを加え、分離した結晶
を水、希炭酸水素ナトリウム溶液、水、および少量の2-
プロパノールで連続的に洗浄する。 収率：1.72ｇ(65％) 融点：76.5〜77.5℃(n-ヘキサンと2-プロパノールの混
合液から再結晶後)
9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル16.5ｇ(0.108モル、約10.0ml)への2-ア
リルチオ-5-クロロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリ
アゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.47ｇ(0.0094モ
ル)の懸濁液にピリジン0.74ｇ(0.0094モル、約0.76ml)
を加え、反応混液を85℃の油浴上で１時間加温する。次
いで、得られた溶液に砕氷100ｇを加え、分離した結晶
を水、希炭酸水素ナトリウム溶液、水、および少量の2-
プロパノールで連続的に洗浄する。 収率：1.72ｇ(65％) 融点：76.5〜77.5℃(n-ヘキサンと2-プロパノールの混
合液から再結晶後)
【００７９】実施例36：2-ベンジルチオ-5-クロロ-6,7,
8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル8.25ｇ(0.0538モル、約5.0ml)への2-ベ
ンジルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.19ｇ(0.007モル)の懸
濁液にピリジン５滴を加え、反応混液を85℃の油浴上で
11時間加温する。次いで、得られた溶液に砕氷50ｇを加
え、分離した油状生成物にジクロロメタンを用いて抽出
を施し、ジクロロメタン溶液に水、希炭酸水素ナトリウ
ム溶液、および再び水を用いて抽出を施し、乾燥かつ蒸
発させて充分に乾燥させる。得られた粗製生成物をカラ
ムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製
する。 収率：1.80ｇ(77.6％) 融点：145〜147℃(酢酸エチルから再結晶後)
8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル8.25ｇ(0.0538モル、約5.0ml)への2-ベ
ンジルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.19ｇ(0.007モル)の懸
濁液にピリジン５滴を加え、反応混液を85℃の油浴上で
11時間加温する。次いで、得られた溶液に砕氷50ｇを加
え、分離した油状生成物にジクロロメタンを用いて抽出
を施し、ジクロロメタン溶液に水、希炭酸水素ナトリウ
ム溶液、および再び水を用いて抽出を施し、乾燥かつ蒸
発させて充分に乾燥させる。得られた粗製生成物をカラ
ムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60H)を用いて精製
する。 収率：1.80ｇ(77.6％) 融点：145〜147℃(酢酸エチルから再結晶後)
【００８０】実施例37：5-クロロ-2-(4-ニトロベンジル
チオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン 塩化ホスホリル8.25ｇ(0.0538モル、約5.0ml)への2-(4-
ニトロベンジルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-ト
リアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.14ｇ(0.006
モル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、反応混液を80℃
の油浴上で20時間攪拌する。得られた黄色の溶液に砕氷
50ｇを加える。分離した結晶を濾取し、水、希炭酸水素
ナトリウム溶液、水、およびジエチルエーテルで連続的
に洗浄する。 収率：2.11ｇ(93.8％) 融点：174〜179℃
チオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン 塩化ホスホリル8.25ｇ(0.0538モル、約5.0ml)への2-(4-
ニトロベンジルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-ト
リアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.14ｇ(0.006
モル)の懸濁液にピリジン５滴を加え、反応混液を80℃
の油浴上で20時間攪拌する。得られた黄色の溶液に砕氷
50ｇを加える。分離した結晶を濾取し、水、希炭酸水素
ナトリウム溶液、水、およびジエチルエーテルで連続的
に洗浄する。 収率：2.11ｇ(93.8％) 融点：174〜179℃
【００８１】少量の試料をキーゼルゲル60Hによるカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製すると、融点は183
〜185℃に上昇する。
ムクロマトグラフィーを用いて精製すると、融点は183
〜185℃に上昇する。
【００８２】実施例38：5-クロロ-2-(4-クロロベンジル
チオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン 実施例37に従って操作を進めるが、2-(4-クロロベンジ
ルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン2.08ｇ(0.006モル)を開始物
質に用いる。 収率：1.94ｇ(88.6％) 融点：160〜161℃(酢酸エチルから再結晶後)
チオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]
キナゾリン 実施例37に従って操作を進めるが、2-(4-クロロベンジ
ルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-
b]キナゾリン-5(10H)-オン2.08ｇ(0.006モル)を開始物
質に用いる。 収率：1.94ｇ(88.6％) 融点：160〜161℃(酢酸エチルから再結晶後)
【００８３】実施例39：5-クロロ-2-(2-ニトロ-4-トリ
フルオロメチルフェニルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-
1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 実施例37に従って操作を進めるが、2-(2-ニトロ-4-トリ
フルオロメチルフェニルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-
1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.06
ｇ(0.005モル)を開始物質に用いる。 収率：2.08ｇ(96.7％) 融点：150〜158℃
フルオロメチルフェニルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-
1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 実施例37に従って操作を進めるが、2-(2-ニトロ-4-トリ
フルオロメチルフェニルチオ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-
1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オン2.06
ｇ(0.005モル)を開始物質に用いる。 収率：2.08ｇ(96.7％) 融点：150〜158℃
【００８４】少量の試料をキーゼルゲル60Hによるカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製し、アセトニトリル
から再結晶させると、融点は179.5〜180.5℃に上昇す
る。
ムクロマトグラフィーを用いて精製し、アセトニトリル
から再結晶させると、融点は179.5〜180.5℃に上昇す
る。
【００８５】実施例40：5-クロロ-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.32モル、約30ml)への6,7,8,9-
テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(1
0H)-オン19.02ｇ(0.1モル)の懸濁液にピリジン0.98ｇ
(0.012モル、約１ml)を加え、反応混液を85℃にて４時
間攪拌する。次いで、これを冷却し、分離した結晶を濾
取して、塩化ホスホリル、エーテル、氷冷水、希炭酸水
素ナトリウム溶液、再び氷冷水、および少量のアセトニ
トリルで連続的に洗浄する。 収率：12.0ｇ(57.3％) 融点：126〜127℃(酢酸エチルから再結晶後)
ロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.32モル、約30ml)への6,7,8,9-
テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(1
0H)-オン19.02ｇ(0.1モル)の懸濁液にピリジン0.98ｇ
(0.012モル、約１ml)を加え、反応混液を85℃にて４時
間攪拌する。次いで、これを冷却し、分離した結晶を濾
取して、塩化ホスホリル、エーテル、氷冷水、希炭酸水
素ナトリウム溶液、再び氷冷水、および少量のアセトニ
トリルで連続的に洗浄する。 収率：12.0ｇ(57.3％) 融点：126〜127℃(酢酸エチルから再結晶後)
【００８６】実施例41：2-エチルアミノ-5-クロロ-6,7-
ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン 実施例36に従って操作を進めるが、2-エチルアミノ-6,7
-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン-5(9H)-オン6.57ｇ(0.03モル)を開始物質
に用い、かつ他の試薬をこれに比例して減じた量で用い
る。 収率：4.47ｇ(62.7％) 融点：212〜214℃(分解)[酢酸エチルとシクロヘキサン
の混合液から再結晶後]
ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン 実施例36に従って操作を進めるが、2-エチルアミノ-6,7
-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン-5(9H)-オン6.57ｇ(0.03モル)を開始物質
に用い、かつ他の試薬をこれに比例して減じた量で用い
る。 収率：4.47ｇ(62.7％) 融点：212〜214℃(分解)[酢酸エチルとシクロヘキサン
の混合液から再結晶後]
【００８７】実施例42：2-ベンジルアミノ-5-クロロ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例40に従って操作を進めるが、2-ベンジルアミノ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン-5(10H)-オン7.38ｇ(0.025モル)を開始物質に用
い、かつ他の試薬をこれに比例して減じた量で用いる。 収率：5.54ｇ(70.7％) 融点：177〜179℃(キーゼルゲル60Hカラムによるクロマ
トグラフィーを用いた精製、およびアセトニトリルから
の再結晶後)
7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリ
ン 実施例40に従って操作を進めるが、2-ベンジルアミノ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾ
リン-5(10H)-オン7.38ｇ(0.025モル)を開始物質に用
い、かつ他の試薬をこれに比例して減じた量で用いる。 収率：5.54ｇ(70.7％) 融点：177〜179℃(キーゼルゲル60Hカラムによるクロマ
トグラフィーを用いた精製、およびアセトニトリルから
の再結晶後)
【００８８】実施例43：5-(4-メチルフェニルスルホニ
ルオキシ)-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン ジクロロメタン10mlへの2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オ
ンのナトリウム塩1.29ｇ(0.005モル)の懸濁液にトリオ
クチルメチルアンモニウムクロリド(商品名アリコート
３３６)0.21ｇ(約0.0005モル)、およびp-トルエンスル
ホニルクロリド0.95ｇ(0.005モル)を加え、反応混液を2
5℃にて８時間攪拌する。次いで、これに氷冷水10mlを
用いて抽出を２回施し、乾燥かつ蒸発させる。残留の油
状生成物は、少量のエーテルを加えると結晶状となる。
この結晶を濾取し、エーテルで洗浄、クロマトグラフィ
ー(キーゼルゲル60H)を用いて精製する。 収率：1.18ｇ(60.5％) 融点：144〜146℃(分解)
ルオキシ)-2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-
トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン ジクロロメタン10mlへの2-メチルチオ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[5,1-b]キナゾリン-5(10H)-オ
ンのナトリウム塩1.29ｇ(0.005モル)の懸濁液にトリオ
クチルメチルアンモニウムクロリド(商品名アリコート
３３６)0.21ｇ(約0.0005モル)、およびp-トルエンスル
ホニルクロリド0.95ｇ(0.005モル)を加え、反応混液を2
5℃にて８時間攪拌する。次いで、これに氷冷水10mlを
用いて抽出を２回施し、乾燥かつ蒸発させる。残留の油
状生成物は、少量のエーテルを加えると結晶状となる。
この結晶を濾取し、エーテルで洗浄、クロマトグラフィ
ー(キーゼルゲル60H)を用いて精製する。 収率：1.18ｇ(60.5％) 融点：144〜146℃(分解)
【００８９】実施例44：5-メタンスルホニルオキシ-2-
メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン 実施例43に従って操作を進めるが、p-トルエンスルホニ
ルクロリドに代えて、メタンスルホニルクロリド0.57ｇ
(0.005モル)を用いる。 収率：0.36ｇ(22.9％) 融点：95〜100℃(分解)
メチルチオ-6,7,8,9-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ
[5,1-b]キナゾリン 実施例43に従って操作を進めるが、p-トルエンスルホニ
ルクロリドに代えて、メタンスルホニルクロリド0.57ｇ
(0.005モル)を用いる。 収率：0.36ｇ(22.9％) 融点：95〜100℃(分解)
【００９０】実施例45：5-クロロ-2-(4-メチルピペラジ
ン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.022モル、約30ml)への2-(4-メ
チルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5[9H]-オン
20.57ｇ(0.075モル)の懸濁液にピリジン1.185ｇ(0.015
モル、約1.2ml)を加え、反応混液を80℃にて２時間攪拌
する。次いで、これを冷却し、エーテル50mlを加え、分
離した結晶を濾取する。結晶を水約200mlに溶解させ、
固体炭酸水素ナトリウムを用いて溶液をアリカリ性と
し、遊離した塩を、それぞれ200mlのクロロホルムを用
いて２回水溶液から抽出する。クロロホルム相を併せ、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて
充分に乾燥させる。上記により結晶状生成物21.2ｇ(96.
5％)が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させ
る。融点：259〜261℃
ン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.022モル、約30ml)への2-(4-メ
チルピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペン
タ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5[9H]-オン
20.57ｇ(0.075モル)の懸濁液にピリジン1.185ｇ(0.015
モル、約1.2ml)を加え、反応混液を80℃にて２時間攪拌
する。次いで、これを冷却し、エーテル50mlを加え、分
離した結晶を濾取する。結晶を水約200mlに溶解させ、
固体炭酸水素ナトリウムを用いて溶液をアリカリ性と
し、遊離した塩を、それぞれ200mlのクロロホルムを用
いて２回水溶液から抽出する。クロロホルム相を併せ、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて
充分に乾燥させる。上記により結晶状生成物21.2ｇ(96.
5％)が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させ
る。融点：259〜261℃
【００９１】実施例46：5-クロロ-2-ピペリジノ-6,7-ジ
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.322モル、約30ml)への2-ピペ
リジノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン-5[9H]-オン19.45ｇ(0.075モ
ル)の懸濁液にピリジン1.185ｇ(0.015モル、約1.2ml)を
加え、反応混液を80℃にて３時間攪拌する。次いで、こ
れを冷却し、エーテル50mlを加え、分離した結晶を濾取
する。生成物を水約200mlに溶解させ、得られた溶液を
固体炭酸水素ナトリウムを用いてアリカリ性とする。分
離した生成物を濾取し、水、および少量の2-プロパノー
ルを用いて連続的に洗浄する。 収率：15.86ｇ(76.1％) 融点：124〜126℃
ヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン 塩化ホスホリル49.5ｇ(0.322モル、約30ml)への2-ピペ
リジノ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン-5[9H]-オン19.45ｇ(0.075モ
ル)の懸濁液にピリジン1.185ｇ(0.015モル、約1.2ml)を
加え、反応混液を80℃にて３時間攪拌する。次いで、こ
れを冷却し、エーテル50mlを加え、分離した結晶を濾取
する。生成物を水約200mlに溶解させ、得られた溶液を
固体炭酸水素ナトリウムを用いてアリカリ性とする。分
離した生成物を濾取し、水、および少量の2-プロパノー
ルを用いて連続的に洗浄する。 収率：15.86ｇ(76.1％) 融点：124〜126℃
【００９２】実施例47：2-(3-ジメチルアミノプロピル
アミノ)-5-クロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン塩酸塩 2-(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-6,7-ジヒドロ-8H
-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン
-5(9H)-オン13.8ｇ(0.05モル)、塩化ホスホリル32.8ｇ
(0.215モル、約20ml)、およびピリジン0.79ｇ(0.01モ
ル、約0.8ml)の混合液を80℃にて３時間攪拌する。次い
で、これを冷却し、エーテル30mlを加える。攪拌後、エ
ーテルを傾斜流出させ、混合液に更にエーテル30mlを加
え、上記の操作を反復する。残留の油に約50ｇの氷を加
える。氷が融解した時点で得られた溶液を、無水炭酸水
素ナトリウムを用いて中和する。分離した結晶を濾取
し、少量の水で洗浄する。 収率：13.5ｇ(81.7％) 融点：270〜274℃
アミノ)-5-クロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン塩酸塩 2-(3-ジメチルアミノプロピルアミノ)-6,7-ジヒドロ-8H
-シクロペンタ[d]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン
-5(9H)-オン13.8ｇ(0.05モル)、塩化ホスホリル32.8ｇ
(0.215モル、約20ml)、およびピリジン0.79ｇ(0.01モ
ル、約0.8ml)の混合液を80℃にて３時間攪拌する。次い
で、これを冷却し、エーテル30mlを加える。攪拌後、エ
ーテルを傾斜流出させ、混合液に更にエーテル30mlを加
え、上記の操作を反復する。残留の油に約50ｇの氷を加
える。氷が融解した時点で得られた溶液を、無水炭酸水
素ナトリウムを用いて中和する。分離した結晶を濾取
し、少量の水で洗浄する。 収率：13.5ｇ(81.7％) 融点：270〜274℃
【００９３】実施例48：2-(3-ジメチルアミノプロピル
アミノ)-5-クロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 実施例47に従って得られた塩酸塩13.2ｇ(0.04モル)を水
50mlに溶解させる。５％水酸化ナトリウムを用いてこの
溶液をアリカリ性とし、クロロホルムを用いて抽出を施
す。クロロホルム相に水を用いて抽出を施し、乾燥かつ
蒸発させる。 収率：11.05ｇ(93.7％) 融点：165〜167℃(2-プロパノールから再結晶後)
アミノ)-5-クロロ-6,7-ジヒドロ-8H-シクロペンタ[d]-
1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 実施例47に従って得られた塩酸塩13.2ｇ(0.04モル)を水
50mlに溶解させる。５％水酸化ナトリウムを用いてこの
溶液をアリカリ性とし、クロロホルムを用いて抽出を施
す。クロロホルム相に水を用いて抽出を施し、乾燥かつ
蒸発させる。 収率：11.05ｇ(93.7％) 融点：165〜167℃(2-プロパノールから再結晶後)
【００９４】実施例49：5-クロロ-7-メチル-2-メチルチ
オ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル153.3ｇ(１モル、約93ml)への7-メチル-
2-メチルチオ-8H-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-
5-オン49.83ｇ(0.249モル)の懸濁液にピリジン6.57ｇ
(0.083モル、約6.7ml)を加え、内部温度を80〜82℃に保
ちつつ、反応混液を６時間攪拌する。混液を１晩放置
し、分離した結晶を濾取し、塩化ホスホリル、アセト
ン、冷水、および再度のアセトンで連続的に洗浄する。 収率：24.54ｇ(45％) 融点：136〜138.5℃
オ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 塩化ホスホリル153.3ｇ(１モル、約93ml)への7-メチル-
2-メチルチオ-8H-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-
5-オン49.83ｇ(0.249モル)の懸濁液にピリジン6.57ｇ
(0.083モル、約6.7ml)を加え、内部温度を80〜82℃に保
ちつつ、反応混液を６時間攪拌する。混液を１晩放置
し、分離した結晶を濾取し、塩化ホスホリル、アセト
ン、冷水、および再度のアセトンで連続的に洗浄する。 収率：24.54ｇ(45％) 融点：136〜138.5℃
【００９５】暗赤色の塩化ホスホリル母液に砕氷750ｇ
を加え、生成物にクロロホルム150mlを用いて抽出を施
す。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。残渣
(23.0ｇ)を2-プロパノールに懸濁させ、濾取し、次い
で、2-プロパノールで洗浄する。 収率：23.0ｇ(42.2％) 融点：136〜137℃ 上記により得られた生成物を併せて、キーゼルゲル60H
カラム(溶離液：n-ヘキサンとクロロホルムの２：８混
合物100mlを２回)によるクロマトグラフィーにかける。
これによって、淡黄色の結晶45.4ｇ(83.3％)が得られ
る。 融点：135〜135.5℃(2-プロパノール) 総収率：87.2％
を加え、生成物にクロロホルム150mlを用いて抽出を施
す。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。残渣
(23.0ｇ)を2-プロパノールに懸濁させ、濾取し、次い
で、2-プロパノールで洗浄する。 収率：23.0ｇ(42.2％) 融点：136〜137℃ 上記により得られた生成物を併せて、キーゼルゲル60H
カラム(溶離液：n-ヘキサンとクロロホルムの２：８混
合物100mlを２回)によるクロマトグラフィーにかける。
これによって、淡黄色の結晶45.4ｇ(83.3％)が得られ
る。 融点：135〜135.5℃(2-プロパノール) 総収率：87.2％
【００９６】実施例50：5-クロロ-7-メチル-2-メチルチ
オ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 7-メチル-2-メチルチオ-8H-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-5-オンのナトリウム塩22.7ｇ(0.104モル)を塩
化ホスホリル49.5ｇ(0.323モル、約30ml)に攪拌しつつ
懸濁させると、この間に反応混液の温度は90℃に上昇す
る。次いで、この懸濁液を60℃に冷却し、ピリジン2.55
ｇ(0.032モル、約2.6ml)を加え、混合液を80℃にて３時
間攪拌する。次いで、これを40℃まで冷却させ、クロロ
ホルム150mlで希釈して、砕氷150ｇ上に注ぐ。相を分離
させ、クロロホルムを用いて水相に抽出を施し、有機相
と併せ、中性となるまで冷希炭酸水素ナトリウム溶液、
および水で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。残留の生成
物(19ｇ)をエーテルに懸濁させ、再度濾取して、エーテ
ルで洗浄する。 収率：17.65ｇ(79.0％) 融点：133〜134.5℃
オ-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン 7-メチル-2-メチルチオ-8H-1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-5-オンのナトリウム塩22.7ｇ(0.104モル)を塩
化ホスホリル49.5ｇ(0.323モル、約30ml)に攪拌しつつ
懸濁させると、この間に反応混液の温度は90℃に上昇す
る。次いで、この懸濁液を60℃に冷却し、ピリジン2.55
ｇ(0.032モル、約2.6ml)を加え、混合液を80℃にて３時
間攪拌する。次いで、これを40℃まで冷却させ、クロロ
ホルム150mlで希釈して、砕氷150ｇ上に注ぐ。相を分離
させ、クロロホルムを用いて水相に抽出を施し、有機相
と併せ、中性となるまで冷希炭酸水素ナトリウム溶液、
および水で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で蒸発させて充分に乾燥させる。残留の生成
物(19ｇ)をエーテルに懸濁させ、再度濾取して、エーテ
ルで洗浄する。 収率：17.65ｇ(79.0％) 融点：133〜134.5℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラーラ レイテル ネーエ エツシエシ ユ ハンガリー国 1022 ブダペスト ミハー リユフイ エ ウツツア 32／ベー (72)発明者 ラースロー ポンゴー ハンガリー国 1161 ブダペスト ラーコ シユパロタイ ハタール ウツツア 15 (72)発明者 エンドレ リヴオー ハンガリー国 1126 ブダペスト ヨリオ ト ツリエ テール １ (72)発明者 ペーテル トリンカ ハンガリー国 1116 ブダペスト カルツ アグ ウツツア 59
Claims (19)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 [式中、Ｑは、水素原子、１ないしそれ以上の窒素およ
び(または)酸素原子が含まれ、選択的にC1-4アルキル置
換基を有する六員複素環化合物の基、一般式S(O)pR
3（式中、ｐは、０〜２の整数を、Ｒ3は、直鎖または分
枝鎖のC1-8アルキル、C2-6アルケニル、選択的に１ない
しそれ以上のハロゲンもしくはニトロ置換基を有するフ
ェニル-C1-4アルキル、または選択的に１ないしそれ以
上のニトロ基もしくはトリフルオロメチル基で置換され
たフェニルの各基をそれぞれ表す)で示される基、また
は一般式NR4R5（式中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ水素
原子、直鎖もしくは分枝鎖のC1-12アルキル、C2-6アル
ケニル、フェニル-C1-4アルキル、またはジC1-4アルキ
ル−アミノ-C1-6アルキルの各基を表す。)で示される基
を、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子、または直鎖も
しくは分枝鎖のC1-4アルキル基を、あるいは、Ｒ1およ
びＲ2が一体となって一般式(CH2)n-Y-(CH2)m（式中、Ｙ
はCH2なる基、硫黄原子、または、Ｒ6が水素原子もしく
はフェニル-C1-4アルキル基を表す場合の一般式NR6で示
される基を、ｎおよびｍはそれぞれ０〜５の整数をそれ
ぞれ表す。)で示される基を、Ｌは、離脱基、好ましく
はハロゲン原子、O-トリアルキルシリル、O-アルキルス
ルホニル、またはO-アリールスルホニルの各基をそれぞ
れ表すが、Ｑが水素原子を、かつＲ1およびＲ2が一体と
なってブチレン基をそれぞれ表す場合は、Ｌは塩素原子
もしくはO-トリメチルシリル基ではなく、更に、Ｌが塩
素原子を、かつＲ1およびＲ2が一体となってプロピレン
基をそれぞれ表す場合は、Ｑは、水素原子もしくはS-ベ
ンジル基ではないものとする。]で示される1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体、およびその塩。 - 【請求項２】 一般式(Ｉ)[式中、Ｑ、Ｌ、Ｒ1、および
Ｒ2は請求項１に記載のとおり]の1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン誘導体、およびその酸付加塩の製造法で
あって、(ａ) Ｌがハロゲン原子を表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式(II) 【化２】 [式中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は、上記のとおり。]で示さ
れる化合物またはそのナトリウム塩を、一般式(III) 【化３】 [式中、Ａは無機酸ラジカルを、Ｘはハロゲン原子を、
ｉは１〜５の整数をそれぞれ表す。]で示される無機酸
ハロゲン化物と反応させる段階、(ｂ) ＬがO-トリアル
キルシリル基を表す場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造を
目的として、一般式(II)[式中、Ｑ、Ｒ1およびＲ2は上
記のとおり。]の化合物を、一般式(IV) 【化４】 [式中、AlkはC1-4アルキル基を、ＲはNH=、-NH-CO-O-、
-NH-CO-NH-、または-O-C(R12)=N-なる各基を、Ｒ12は１
ないしそれ以上のハロゲン原子で選択的に置換されたC
1-4アルキル基をそれぞれ表す。]で示されるN,N-もしく
ははN,O-ヘキサアルキルジシリル誘導体と反応させ、ま
たは、有機塩基の存在下で、一般式(Ｖ)) 【化５】 [式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Alkは上記のとおり]
で示されるトリアルキルシリルハロゲン化物と反応させ
る段階、あるいは、(ｃ) ＬがO-アルキルスルホニル
基、またはO-アリールスルホニル基を表す場合の一般式
(Ｉ)の化合物の製造を目的として、一般式(II)[式中、
Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は上記のとおり。]の化合物を、有
機または無機の塩基の存在下で、一般式(VI) 【化６】 [式中、Ｒ11は、C1-4アルキル、または選択的にC1-4ア
ルキル置換基を有するアリール基を、Ｘはハロゲン原子
を表す。]で示されるスルホン酸ハロゲン化物と反応さ
せる段階、および所望の場合、それ自体は公知である方
法を用い、上記により得られた一般式(Ｉ)の化合物を塩
に転化し、あるいはその塩から一般式(Ｉ)の塩基を遊離
させる段階よりなることを特徴とする1,2,4-トリアゾロ
[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の製造
法。 - 【請求項３】 無機酸ハロゲン化物として、塩化ホスホ
リル、五塩化リン、または塩化チオニルを用いる段階が
含まれる請求項２の(ａ)に記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の製造法。 - 【請求項４】 触媒、好ましくは第三級塩基またはジメ
チルホルムアミドの存在下で反応を進行させる段階が含
まれる請求項２の(ａ)または３に記載の1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の製造
法。 - 【請求項５】 不活性溶媒、好ましくはベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、また
はクロロベンゼン中で反応を進行させる段階が含まれる
請求項２の(ａ)、３、または４のいずれかに記載の1,2,
4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその酸付
加塩の製造法。 - 【請求項６】 過剰量の一般式(III)の無機酸ハロゲン
化物中で反応を進行させる段階が含まれる請求項２の
(ａ)、３、または４のいずれかに記載の1,2,4-トリアゾ
ロ[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の製造
法。 - 【請求項７】 20℃ないし反応混液の沸点の温度で反応
を進行させる段階が含まれる請求項２の(ａ)、または３
ないし６のいずれかに記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の製造法。 - 【請求項８】 一般式(IV)のヘキサアルキルジシリル誘
導体としてヘキサメチルジシラザン、N,O-ビス(トリメ
チルシリル)アセトアミド、N,O-ビス(トリメチルシリ
ル)トリフルオロアセトアミド、N,O'-ビス(トリメチル
シリル)カルバミン酸エステル、またはN,N'-ビス(トリ
メチルシリル)尿素を、かつ一般式(Ｖ)のトリアルキル
シリルハロゲン化物としてトリメチルクロロシランを用
いる段階が含まれる請求項２の(ｂ)に記載の1,2,4-トリ
アゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の
製造法。 - 【請求項９】 有機塩基としてのピリジン、トリエチル
アミン、またはトリブチルアミンの存在下でトリアルキ
ルシリルハロゲン化物との反応を進行させる段階を含む
請求項２の(ｂ)または８に記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の製造法。 - 【請求項10】 過剰量のシリル化剤中で反応を進行させ
る段階を含む請求項２の(ｂ)、８、または９のいずれか
に記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体お
よびその酸付加塩の製造法。 - 【請求項11】 不活性かつ好ましくは非プロトン性の溶
媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、
ベンゼンまたはその同族体中で反応を進行させる段階を
含む請求項２の(ｂ)、または８ないし10のいずれかに記
載の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体および
その酸付加塩の製造法。 - 【請求項12】 20〜180℃、好ましくは20〜100℃の温度
で反応を進行させる段階を含む請求項２の(ｂ)、または
８ないし11のいずれかに記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5-
a]ピリミジン誘導体およびその酸付加塩の製造法。 - 【請求項13】 塩基として、第三級塩基、好ましくはピ
リジンもしくはトリエチルアミン、またはアルカリ水酸
化物、好ましくは水酸化ナトリウムを用いる段階を含む
請求項２の(ｃ)に記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン誘導体およびその酸付加塩の製造法。 - 【請求項14】 相間移動触媒、好ましくはテトラアルキ
ルもしくはテトラアラルキルアンモニウム塩の存在下で
反応を進行させる段階を含む請求項２の(ｃ)または13に
記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体およ
びその酸付加塩の製造法。 - 【請求項15】 不活性溶媒、好ましくはジメチルホルム
アミド中で、またはハロゲン化脂肪族もしくは芳香族炭
化水素中で、あるいは反応に用いる塩基を過剰量として
反応を進行させる段階を含む請求項２の(ｃ)、13、また
は14のいずれかに記載の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン誘導体およびその酸付加塩の製造法。 - 【請求項16】 製剤に適した不活性の固体または液体担
体との混合物中に、活性成分として一般式(Ｉ)の1,2,4-
トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体のうち少なくとも
１種類または製薬上許容され得るその塩が含まれること
を特徴とする製剤組成物。 - 【請求項17】 請求項16記載の製剤組成物の製造法であ
って、一般式(Ｉ)の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジ
ン誘導体または製薬上許容され得るその酸付加塩を治療
に適した不活性の固体または液体担体と混合する段階が
含まれることを特徴とする製剤組成物の製造法。 - 【請求項18】 特に胃酸分泌抑制作用を有する製剤組成
物の製造に用いられることを特徴とする一般式(Ｉ)の1,
2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体または製薬上
許容され得るその酸付加塩。 - 【請求項19】 一般式(Ｉ)の1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]
ピリミジン誘導体または製薬上許容され得るその塩の有
効量を患者に投与する段階を含む胃酸分泌を抑制する治
療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU91588A HU208694B (en) | 1991-02-22 | 1991-02-22 | Process for producing 1,2,4-triazolo (1,5-a) pyridine derivatives and their carbocycle-, tetrahydro-thio furane-, tetrahydro - thiopyrane-, or tetrahydro-pyridine-condensated derivatives |
| HU588/91 | 1991-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148266A true JPH05148266A (ja) | 1993-06-15 |
Family
ID=10950300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4070077A Pending JPH05148266A (ja) | 1991-02-22 | 1992-02-21 | １，２，４−トリアゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体、その製造法、およびそれを活性成分とする胃酸分泌抑制剤組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0500137B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05148266A (ja) |
| KR (1) | KR920016457A (ja) |
| CN (1) | CN1064276A (ja) |
| AT (1) | ATE138068T1 (ja) |
| DE (1) | DE69210648T2 (ja) |
| ES (1) | ES2087325T3 (ja) |
| HU (1) | HU208694B (ja) |
| IL (1) | IL101032A0 (ja) |
| TW (1) | TW211569B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE2327133A1 (de) * | 1972-06-07 | 1974-01-03 | Icn Pharmaceuticals | 2-subst.-thio-s-triazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine |
| JPS59100438A (ja) * | 1982-11-30 | 1984-06-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料の現像処理方法 |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
-
1991
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-
1992
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- 1992-02-21 CN CN92101111A patent/CN1064276A/zh active Pending
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