JPS6247875B2 - - Google Patents

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JPS6247875B2
JPS6247875B2 JP52116541A JP11654177A JPS6247875B2 JP S6247875 B2 JPS6247875 B2 JP S6247875B2 JP 52116541 A JP52116541 A JP 52116541A JP 11654177 A JP11654177 A JP 11654177A JP S6247875 B2 JPS6247875 B2 JP S6247875B2
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alkoxyphenyl
phenyl
mol
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Eriotsuto Bendaa Hooru
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SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５位および６位に、少なくとも一方
が置換フエニルであるフエニル基を有する新基
２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾ
ール類に関する。該化合物は抗関節炎作用を有
し、ことにリウマチ様関節炎の治療に有用であ
る。
本発明の化合物は、式： 〔式中、R1およびR2は、同一または異なつ
て、各々、非置換もしくは置換フエニル（置換基
は、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフイニル、クロロ、フ
ルオロ、ブロモ、２，２，２―トリフルオロエト
キシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ、３，４―メチレンジオキシ、トリフ
ルオロメチル、アミノ、Ｎ―低級アルカノイルア
ミノ、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルアミノ、Ｎ―低級
アルカノイル―Ｎ―低級アルキルアミノ、４―低
級アルコキシ、―３―ハロまたは４―低級アルコ
キシ―３―低級アルキル）で、R1およびR2の少
なくとも一方は該置換フエニルまたはR1および
R2の一方が３，４―ジ低級アルコキシフエニ
ル；ｎは０、１または２；ただし、ｎが０であつ
てR1およびR2の一方がハロフエニルまたは低級
アルコキシフエニルである場合、他方は非置換フ
エニル、ハロフエニルまたは低級アルコキシフエ
ニル以外の基を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
付加塩である。
本発明の好ましい化合物は、R1およびR2が低
級アルコキシフエニルで、その低級アルコキシ基
が、各々、パラ位にある式（）（ｎは１または
２）で示される化合物である。
本発明のさらに好ましい化合物は、R1および
R2がｐ―メトキシフエニルである式（）（ｎは
１または２）の化合物、すなわち、５，６―ビス
（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールの１―オキサイドおよ
び１，１―ジオキサイドである。
本発明の他の好ましい化合物は、R1およびR2
が共に、ｐ―エトキシフエニル、ｐ―フルオロフ
エニルまたはｐ―メチルチオフエニルの式（）
（ｎは１または２）の化合物である。
本発明の化合物はつぎの反応式に従つて製造さ
れる。
この方法によると、α―ブロモデオキシベンゾ
インを２―アミノ―４，５―ジヒドロチアゾール
と反応させる。この反応は、好ましくは、無水極
性有機溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、メタノールのような低級アルカノ
ールまたはこれらの混合液中で行なわれる。こと
に、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのよう
な塩基の存在下、室温でアセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中で行なうことが好ましい。
別法として、本発明の化合物は、ジメチルホル
ムアミドまたは他の極性溶媒中、好ましくは、炭
酸カリウムのような求核性の乏しい塩基の存在
下、還流温度で、あるいは、水素化カリウムの存
在下、ほぼ室温で、４，５―ジフエニル―２―メ
ルカプトイミダゾールをエチレン―１，２―ジハ
ライドでアルキル化して製造される。所望の４，
５―ジフエニル―２―メルカプトイミダゾール
は、ピイ・エム・コツカージン〔P.M.
Kochergin，Zhur.Obshchei Khim.，31：1093
（1961），Chem.Abstr.，55：23503f〕記載の方法
と同様に、ジメチルホルムアミドまたはヘキサノ
ールのような高沸点極性溶媒中、ベンゾイルをチ
オウレアと縮合させて得られる。本発明の化合物
のうち、R1またはR2におけるフエニル置換基が
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、
Ｎ―低級アルカノイルアミノ、３，４―メチレン
ジオキシ、４―低級アルコキシ―３―ハロまたは
４―低級アルコキシ―３―低級アルキルのもの
は、この別法によつて製造される。
本発明のスルホキサイド化合物、すなわち、ｎ
が１の式（）の化合物は、対応する５，６―ジ
フエニル―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾールを、好ましくは、エヌ・ジエイ・
レオナルドおよびシイ・アール・ジヨンソン
〔N.J.LeonardおよびC.R.Johnson，J.Org.Chem.
，27：282（1962）〕の方法に従つて、水性メタノ
ール―塩化メチレン中、過ヨウ素酸ナトリウムで
酸化するか、あるいは、１当量の過化水素または
ｍ―クロロ過安息香酸のような有機過酸で酸化し
て製造される。
本発明のスルホン化合物、すなわち、ｎが２の
式（）の化合物は、対応する5.6―ジフエニル
―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チア
ゾールまたはそのスルホキサイド誘導体を、ハロ
ゲン化溶媒中、過剰のｍ―クロロ過安息香酸また
はアセトン中、30％過酸化水素で酸化して得られ
る。
別法として、該スルホキサイドおよびスルホン
化合物は、前記のような酸化剤を用いて２―アミ
ノ―４，５―ジヒドロチアゾールを酸化してＳ―
オキサイドおよびＳ―ジオキサイド化合物を得、
ついでα―ブロモデオキシベンゾインと反応させ
て製造される。
本発明の化合物製造の他の好ましい方法は後記
の実施例に示す。例えば、ヒドロキシフエニル化
合物は対応するメトキシフエニル化合物の脱メチ
ル化によつて製造される。
ある種の式（）の化合物は他の式（）の化
合物から都合よく製造される。低級アルカノイル
オキシおよびアリルオキシフエニル化合物は対応
するヒドロキシフエニル化合物のアシル化または
アルキル化によつて製造される。アミノフエニル
化合物は低級アルカノイルアミノフエニル化合物
の加水分解によつて製造される。Ｎ―低級アルカ
ノイル―Ｎ―低級アルキルアミノフエニル化合物
はＮ―低級アルカノイルアミノフエニル化合物を
アルキル化して製造され、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキ
ルアミノフエニル化合物はＮ―低級アルカノイル
―Ｎ―低級アルキルアミノフエニル化合物を加水
分解し、ついで得られたＮ―低級アルキルアミノ
フエニル化合物をアルキル化して製造される。
式（）の化合物の医薬上許容される酸付加塩
は公知の方法により、有機または無機の強酸また
は適当な強さの酸で形成される。例えば、該塩酸
を有機または無機酸と、エタノールのような水相
溶性の溶媒中で反応させ、溶媒を除去して塩を単
離するか、あるいは酸が溶解する場合は、エチル
エーテルまたはクロロホルムのような水非相溶性
溶媒中で反応させ、所望の塩を直接分離させる
か、溶媒を除去して単離する。本発明に包含され
る塩の例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、
乳酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩などが挙げられる。
前記の方法におけるα―ブロモデオキシベンゾ
イン出発物質は公知であるかデオキシベンゾイン
のブロム化により製造される。デオキシベンゾイ
ンは公知であるが、例えば、置換ベンゾニトリル
を置換ベンジルマグネシウムクロライドと反応さ
せて製造される。また、デオキシベンゾインはベ
ンゾインを、例えば、錫および塩酸を用いて還元
しても製造できる。ベンゾインおよびデオキシベ
ンゾインの製造方法はよく知られている〔例え
ば、Organic Reactions，巻、，５章The
Synthesis of Benzoins（John Wiley ＆
Sons，Inc.，New York，1948）参照〕。
本発明の化合物は関節炎の治療に有用である。
この作用は以下のテストによつて示される。
本発明の１日の用量約12.5〜100mg／Kgの経口
投与により、ラツトの足浮腫の軽量で測定される
ようなラツトにおけるアジユバント誘発多発関節
炎を抑制する。このテストにおいては、ラツトの
左後足肉趾にマイクロバクテリウム・ブチリカム
（Mycrobacterium butyricum）0.75mgの白色パラ
フイン油中懸濁液を１回皮内に注射してアジユバ
ント誘発関節炎を起こさせる。注射した足は炎症
を起こし（はれる）、３〜５日の間にはれが最高
に達する（第１次病変）。ラツトは、このはじめ
の期間に体重増加の減少を示す。アジユバント誘
発関節炎（第２次病変）は約10日後に起こり、注
射しない右後足の炎症、体重の減少、注射をした
左後足がさらにはれることにより特徴づけられ
る。テスト化合物は、アジユバントを注射した日
から17日間、第４日、５日、11日および12日目を
除いて毎日投与する。抗関節炎作用は、アジユバ
ント誘発関節炎の第１次および第２次病変の進行
からラツトを保護する能力によつて示される。
カラギーナン誘発ラツト足浮腫テストにおい
て、本発明の化合物は約25〜100mg／Kgの用量の
経口投与により抗炎症作用を示す。
さらに、該化合物はリウマチ様関節炎の治療に
有用な免疫調整作用を有する〔Stiller et al.，
Annals of Internal Medicine，82：405〜410
（1975）；Forland et al.，Scandinavian J.
Immunol.，３：223〜228（1974）；The
Lancet，January 11，1975，P111〕。本発明の化
合物、ことに本発明の好ましい化合物である５，
６―ビス（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒドロイ
ミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールの１―オキサイ
ドおよび１，１―ジオキサイドは、マウスの足で
測定するオキサゾロン誘発接触敏感性テストのご
とき方法で示されるように、細胞伝達免疫性の調
整能力を示すことが伴明した。この方法はグリス
ウオールドら〔Griswold et al.，Cellular
Immunology，11：198〜204（1974）〕によつて
記載されている。該オキサゾロン誘発反応を抑制
するインドメタシン（indomethacin）のような
抗炎症剤やメトトレキサート（methotrexate）
およびシクロホスフアミド
（cyclophosphamide）のような免疫抑制剤とは逆
に、この好ましい化合物は、約12.5〜100mg／Kg
の用量の経口投与で、該オキサゾロン誘発反応を
抑制しないばかりか、該反応を強める。
例えば、後記実施例９，10，11，20，21，23お
よび24の化合物は前記ラツト―アジユバント誘発
関節炎テスト（用量：50mg／Kg）において、第３
日目（（左足）ゞに各々―16％、―24％、―11
％、―25％、―18％、―31％および―25％の％変
化を示し、第16日目（左足）に各々―12％、―29
％、―12％、―36％、―23％、―41％および―27
％の％変化を示し、第16日目（右足）に各々―17
％、―32％、―７％、―38％、―27％、―36％お
よび―19％の変化を示す。また、後記実施例９，
10，11，20，21，23および24の化合物は前記オキ
サゾロン誘発接触敏感性テスト（実施例10の化合
物については用量：10mg／Kg、その他は用量：25
mg／Kg）において、各々101％、76％、95％、73
％、16％、69％および117％の％変化を示す。
この好ましい化合物の薬理作用、すなわち、抗
炎症作用、抗関節炎作用および免疫調整作用か
ら、該化合物は、人間における非ステロイド系抗
炎症剤（アスピリン）、鎮静誘発剤（金ナトリウ
ムチオマレート）および免疫調整剤（レバミソー
ル）の作用を合せ持つと考えられる。
リウマチ様関節炎における有用性に加え、免疫
調整剤は細胞伝達免疫性が傷つけられる他の病気
においても有用である。これらの病気の例として
は、全身的紅斑性狼瘡や自己免疫性甲状腺炎が挙
げられる（前記Stiller et al.参照）。また、アト
ピー性皮膚炎、回帰性アフタ性潰瘍、子供におけ
る上気管感染症やインフルエンザ、肺ガンおよび
乳ガン、一時的顆粒球減少症およびアレルギー性
皮膚反応のような病気は、傷ついた細胞伝達免疫
反応を回復させる薬剤であるレバミソールにより
効果的に治療されている〔Symoens et al.，
Jurnal of the Reticuloendothelial Society，
21：175〜221（1977）〕。
本発明の化合物のいくつか、例えば、R1およ
びR2が共にｏ―メトキシフエニル（ｏ―アニシ
ル）、ｍ―メトキシフエニル（ｍ―アニシル）ま
たはｐ―ブトキシフエニルの式（）の化合物
（ｎは１または２）並びにR1およびR2が共にｐ―
トリル、ｐ―トリフルオロメチルフエニルまたは
ｐ―アセトアミドフエニルの式（）の化合物
（ｎは０、１または２）は、主に免疫調整作用の
テストの活性であり、すなわち、これらはオキサ
ゾロン誘発反応を強める。本発明の他の化合物、
例えば、R1およびR2が共にｐ―クロロフエニル
（ｎは１または２）または３，４―メチレンジオ
キシフエニルの化合物は、主に、ラツトにおける
アジユバント誘発多発関節炎の抑制テストにおい
て活性を示す。さらに、好ましい化合物である
５，６―ビス（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールの１―オキ
サイドおよび１，１―ジオキサイドのような他の
化合物は、これらの両方のテストならびにカラギ
ーナン誘発ラツト足浮腫テストにおいて活性を示
す。また、R1およびR2が共にｐ―エトキフエニ
ルもしくはｐ―フルオロフエニルの式（）（ｎ
は１または２）の化合物またはR1およびR2が共
にｐ―メチルチオフエニルの式（）（ｎは０、
１または２）の化合物はアジユバント誘発多発関
節炎テストおよびオキサゾロンテスト共に活性を
示す。これらの化合物は全て関節炎の治療に有用
であるが、ことに、両方のテストにおいて活性を
有する化合物が関節炎の治療に有利である。
本発明の化合物は、その抗関節炎作用を生ずる
のに充分な量と、標準的な医薬担体を、常法に従
つて合して製造される通常の投与形で投与され
る。これらの製法には、所望の剤形に適した成分
の混合、顆粒化および打錠または溶解が包含され
る。得られた医薬組成物も本発明範囲のものであ
る。
用いる医薬担体としては、例えば、固体でも、
液体でもよい。固体担体の例としては、乳糖、白
陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸などが挙げられる。液体担体の例として
は、シロツプ、落花生油、オリーブ油、水などが
挙げられる。同様に、担体または稀釈剤には、モ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸
グリセリルの単独またはワツクスと併用なような
遅延物質も包含される。
種々の剤形が採用できる。すなわち、固体担体
を用いる場合、錠剤、ハードゼラチンカプセル入
り粉末もしくは顆粒またはトローチもしくはロゼ
ンジとすることができる。固体担体の量は広範に
変えられるが、約25mg〜約１ｇの範囲が好まし
い。液体担体を用いる場合、シロツプ、乳液、ソ
フトゼラチンカプセル、アンプル入りのような滅
菌注射液または非水性懸濁液とすることができ
る。
安定な水溶性投与形を得るには、式（）の化
合物の医薬上許容される酸付加塩、好ましくは、
硫酸塩を、0.3Mコハク酸または、好ましくは、
クエン酸溶液のような有機または無機酸の水溶液
に溶解する。他の水溶性塩としては、メタンスル
ホン酸塩、リン酸塩および塩酸塩が挙げられる。
好ましくは、各投与単位には、該活性成分を約
25〜約200mg含有させる。
式（）の化合物を投与して抗関節炎作用を起
させる方法も本発明範囲のものである。式（）
の化合物は抗関節炎作用を生じさせるに充分な量
投与する。投与経路は経口でも非経口でもよい。
１日の用量は約75〜約600mgが好ましい。このよ
うに、本発明の方法を行なうと抗関節炎作用が生
じる。
本発明の化合物は、類縁の化合物（５，６―ビ
ス（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
［２，１―ｂ］チアゾール）LD50がラツトの経口
投与において2000mg／Kgであることからして前記
用量の上限においても毒性を示さないことは明ら
かである。
本発明の医薬組成物および方法において用いる
活性成分の決定は、該成分の活性および患者の大
きさにより決定できる。
本発明書で用いる「低級アルキル」および「低
級アルコキシ」なる語は炭素数１〜４の基を意味
する。
つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらに限定されもので
はない。
参考例 １ (a) デオキシ―ｐ―アニソイン180ｇをベンゼン
１（あらかじめ、1400mlから400mlを留去し
て乾燥）に懸濁させる。臭素113ｇを15分間を
要して加える。ついで、反応混合液を窒素で15
分間フラツシユし、真空下で蒸発させる。残渣
を塩化メチレン100mlおよびエーテル200mlで再
結晶させてα―ブロモデオキシ―ｐ―アニソイ
ンを得る。
(b) メタノール50ml中、２―アミノ―４，５―ジ
ヒドロチアゾール10.2ｇを窒素雰囲気下、α―
ブロモデオキシ―ｐ―アニソイン33.5ｇのアセ
トニトリル200ml中撹拌溶液に加える。室温で
２〜３日後、この溶液を真空下で蒸発させる。
残渣を塩化メチレン200mlおよび10％炭酸ナト
リウム水溶液の間で分配させる。この有機溶液
を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、過し、真空下で蒸発さ
せる。残渣をアセトニトリルから２回再結晶さ
せて５，６―ビス（ｐ―アニシル）―２，３―
ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを
得る。融点154.5〜156.5℃ 得られた塩基の塩化メチレン―無水エタノー
ル（３：１）中溶液に無水エタノール中、当モ
ル量の臭化水素を加える。混合液から溶媒を留
去し、残渣を少量の48％臭化水素を含む95％エ
タノールから再結晶させて５，６―ビス（ｐ―
アニシル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，
１―ｂ〕チアゾール臭化水素酸塩を得る。融点
205℃ 別法として、好ましくは、つぎの方法により
５，６―ビス（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得
る。
(c) α―ブロモデオキシ―ｐ―アニソイン145ｇ
（0.433モル）、２―アミノ―４，５―ジヒドロ
チアゾールの微粉末88.36ｇ（0.865モル）およ
び炭酸カリウム粉砕物179.5ｇ（1.3モル）のシ
ーブ乾燥（sieve dried）したアセトニトリル
1.0中懸濁液を窒素雰囲気下、25℃で３日間
撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を塩
化メチレンおよび５％炭酸ナトリウム水溶液で
処理する。有機層を分離し、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液で１回、水で３回洗浄し、炭酸カリウ
ム上で乾燥し、過し、真空下で蒸発させる。
残渣を塩化メチレンに溶解し、活性炭で処理
し、過し、ヘキサンを加える。沈殿を取
し、塩化メチレンから再結晶させて５，６―ビ
ス（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得る。
また、この生成物はつぎの別法によつても製
造される。
(d) ｐ―アニソイン108.8ｇ（0.4モル）およびチ
オウレア60.8ｇ（0.8モル）の１―ヘキサノー
ル500ml中懸濁液を撹拌しながら加熱還流さ
せ、水を連続的に共沸させて除去する。生じた
橙色溶液を2.5時間還流し、ついで25℃に冷却
する。懸濁液を過し、結晶をエーテルで洗浄
する。母液中に沈澱した第２の結晶を最初のも
のと合し、エタノール中で加熱し、冷却し、
過して４，５―ビス（ｐ―アニシル）―２―メ
ルカプトイミダゾールを得る。融点270℃ 得られたメルカプトイミダゾール４ｇ
（0.0128モル）、１，２―ジブロモエタン2.4ｇ
（0.0128モル）および炭酸カリウム2.65ｇ
（0.0192モル）のシーブ乾燥したジメチルホル
ムアミド50ml中混合液を、窒素雰囲気下、撹拌
しながら３時間加熱還流する。冷却後、水550
mlを加え、10％水酸化ナトリウム水溶液でPHを
11とする。沈澱を取し、水洗し、塩化メチレ
ンに溶解する。有機層を水で８回洗浄し、炭酸
カリウム上で乾燥し、過する。活性炭で２回
脱色し、過し、真空下で蒸発させる。残渣を
アセトニトリル、クロロホルム―ヘキサン、塩
化メチレン―ヘキサンおよび水性メタノールか
ら再結晶させて５，６―ビス（ｐ―アニシル）
―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チ
アゾールを得る。
実施例 １ 臭素30ｇを室温で、ｐ，p′―ジメチルデオキシ
ベンゾイン40ｇのベンゼン250ml中溶液に滴下す
る。20分間撹拌後、真空下で溶媒を除去し、得ら
れた固体をヘキサン―ベンゼンに溶解する。活性
炭で処理し、過し、冷却してｐ，p′―ジメチル
―α―ブロモデオキシベンゾインを得る。融点96
〜97℃ アセトニトリル60ml中、ｐ，p′ジメチル―α―
ブロモデオキシベンゾイン10ｇおよび２―アミノ
―４，５―ジヒドロチアゾール3.4ｇを室温で24
時間撹拌する。生じた沈澱を取し、エーテルで
洗浄し、乾燥し、エタノールから再結晶させて
５，６―ビス（ｐ―トリル）―２，３―ジヒドロ
イミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール臭化水素酸塩
を得る。融点258〜260℃ 実施例 ２ 前記参考例１の方法と同様に、デオキシ―ｐ―
アニソインの代りに、3′―メチル―２―（ｐ―ト
リル）アセトフエノン、2′―メチル―２―（ｐ−
トリル）アセトフエノン、2′―メチル―２―（ｍ
−トリル）アセトフエノン、を用い、各々、６―
（ｍ―トリル）―５―（ｐ―トリル）―２，３―
ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール、６
―（ｏ―トリル）―５―（ｐ―トリル）―２，３
―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール、
６―（ｏ―トリル）―５―（ｍ―トリル）―２，
３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾー
ル、を得る。
実施例 ３ 後記実施例５の方法と同様にして、 ｐ，p′―ジイソプロピルベンゾイン、 を還元して対応するデオキシベンゾインを得
る。
前記参考例１(a)の方法においてこれらのデオキ
シベンゾインを出発物質として用い、得られたブ
ロモデオキシベンゾインを前記参考例１(C)の方法
を用いて、 ５，６―ビス（ｐ―イソプロピルフエニル）―
２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾ
ール を得る。
実施例 ４ 後記実施例５と同様に、ｐ，p′―ジエチルベン
ゾインを錫および塩酸で還元してｐ，p′―ジエチ
ルデオキシベンゾインを得る。このデオキシベン
ゾインを前記参考例１(a)の方法で臭素化し、ｐ，
p′―ジエチル―α―ブロモデオキシベンゾインを
得る。
ｐ，p′―ジエチル―α―ブロモデオキシベンゾ
イン、２―アミノ―４，５―ジヒドロチアゾー
ル、炭酸カリウムおよびアセトニトリルの混合液
を室温で72時間撹拌する。前記参考例１(c)の方法
と同様にして、５，６―ビス（ｐ―エチルフエニ
ル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕
チアゾールを得る。
同様に、出発物質として ｐ，p′―ビス―sec―ブチルベンゾイン を用い、 ５，６―ビス（ｐ―sec―ブチルフエニル）―
２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾ
ール を得る。
実施例 ５ つぎに、出発物質であるベンゾインの一般的製
法を示す。
ベンズアルデヒド0.36モルをエタノール―水
（１：１）150ml中、シアン化カリウム0.07モルと
共に、反応が進行しなくなるまで（例えば、薄層
クロマトグラフイーまたはガスクロマトグラフイ
ーで追跡する）還流させる。この反応混合液を水
400mlで稀釈し、クロロホルムで抽出する。有機
抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、減圧下で蒸発させて粗ベ
ンゾインを得、蒸留または再結晶により精製す
る。
このベンゾイン0.075モルをアルコール80mlに
溶解し、錫（20メツシユ）20ｇを加える。この混
合液をおだやかに加熱し、濃塩酸28ml、無水硫酸
第二銅0.8ｇおよび水0.5mlを含有する溶液を加え
る。反応混合液を、薄層クロマトグラフイーで出
発物質が検出されなくなるまで還流する。粒状の
錫を去し、液を蒸発させ、得られた油を水で
400mlに稀釈し、クロロホルムで抽出する。有機
抽出液を５％炭酸ナトリウム水溶液（45ml×
３）、水（45ml×２）、ついで食塩水で洗浄する。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させてデ
オキシベンゾインを得る。
参考例 ２ ｐ，p′―ジエトキシデオキシベンゾイン5.2ｇ
（0.020モル）を四塩化炭素80mlに溶解し、四塩化
炭素30ml中、当量の臭素（1.0ml）をゆつくりと
加える。反応の進行が遅いときは275W太陽灯を
照射して反応を促進させる。臭素の添加完了後、
この溶液をさらに30分間撹拌し、減圧下で溶媒を
除去してｐ，p′―ジエトキシ―α―ブロモデオキ
シベンゾインを得る。
前記参考例１と同様に、得られたブロモデオキ
ジベンゾインを、アセトニトリル中、２―アミノ
―４，５―ジヒドロチアゾールおよび炭酸カリウ
ムと反応させて５，６―ビス（ｐ―エトキシフエ
ニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾールを得る。硫酸塩の融点214〜215℃ 実施例 ６ つぎのベンゾイン： ｍ，m′―ジメチルベンゾイン、ビス（３―フ
ルオロ―４―メトキシ）ベンゾイン、ビス（４―
メトキシ―３―メチル）ベンゾイン 0.020モルを、各々、チオウレア0.040モルと混
合し、ジメチルホルムアミド40ml中で2.5時間還
流させる。この熱反応混合液を氷水に注ぐ。沈澱
を取し、イソプロパノールから再結晶して、
各々、 ４，５―ビス（ｍ―トリル）―２―メルカプト
イミダゾール、４，５―ビス（３―フロオロ―４
―メトキシフエニル）―２―メルカプトイミダゾ
ール、４，５―ビス（４―メトキシ―３―メチル
フエニル）―２―メルカプトイミダゾール を得る。
得られたメルカプトイミダゾール0.007モル
を、各々、ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、
２―クロロエチルブロマイド0.010モルを加え
る。この溶液を1.5時間還流し、冷却し、無水炭
酸カリウム0.010モルを加え、得られた混合液を
２時間還流する。この混合液を氷水に注ぎ、沈澱
を取し、再結晶して、各々、つぎの生成物： ５，６―ビス（ｍ―トリル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール（融点118
〜119℃）、５，６―ビス（３―フルオロ―４―メ
トキシフエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾール（融点185〜187℃）、
５，６―ビス（４―メトキシ―３―メチルフエニ
ル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕
チアゾール（過塩素酸塩の融点221〜222℃） を得る。
実施例 ７ ｐ―ヒドロキシデオキシベンゾイン5.0ｇ
（0.023モル）を5N炭酸ナトリウム水溶液40mlに
溶解する。この溶液に硫酸ジメチル10mlを滴下す
る。溶液のPHを検査し、要すれば炭酸ナトリウム
を加えてPH９以上に保持する。沈澱を取し、メ
タノールから再結晶させてｐ―メトキシデオキシ
ベンゾインを得る。前記参考例２の方法により、
このデオキシベンゾインを臭素化し、２―アミノ
―４，５―ジヒドロチアゾールで処理して６―
（ｐ―アニシル）―５―フエニル―２，３―ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得る。
臭化水素酸塩の融点273〜274℃ 実施例 ８ 三臭化ホウ素50.0ｇ（0.199モル）のシーブ乾
燥した塩化メチレン200ml中溶液を、窒素雰囲気
下、―60℃で撹拌しながら、５，６―ビス（ｐ―
アニシル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕チアゾール39.92ｇ（0.118モル）および乾
燥塩化メチレン500mlの混合液に滴下する。この
混合液を室温で一夜撹拌した後、水250mlを滴下
し、反応混合液を水500mlに注ぐ。粗生成物を
取し、メタノール―エーテルから再結晶させて
５，６―ビス（ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，
３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール
臭化水素酸塩を得る。融点341〜350℃（分解） 実施例 ９ ５，６―ビス（ｐ―ヒドロキシフエニル）―
２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾ
ール2.5ｇ（８ミリモル）をピリジン25mlに溶解
し、無水酢酸５mlを加える。この溶液を室温で一
夜撹拌し、氷および稀塩酸25mlの混合液に注ぐ。
約25〜30分後、沈澱を取し、シリカゲル上でク
ロマドグラフイーに付し、エーテルで溶出させて
５，６―ビス（ｐ―アセトキシフエニル）―２，
３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール
を得る。融点172〜173℃ 実施例 10 ５，６―ビス（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール10.0ｇ
（0.03モル）のメタノール294mlおよび塩化メチレ
ン147ml中溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム7.1ｇ
（0.03モル）の水溶液60mlに、０℃で撹拌しなが
ら滴下する。ついで混合液を室温で数日間撹拌す
る。この混合液を等容量の水で処理し、塩化メチ
レンで数回抽出する。抽出液を濃縮し、アルミナ
の乾燥カラム上でクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム―酢酸エチル（１：1V／Ｖ）で展開
させる。生成物をアルミナからメタノールで抽出
し、このメタノール溶液を真空下で濃縮する。残
渣を塩化メチレンに溶解し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、液を蒸発させて５，６―ビス
（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾール―１―オキサイドを得
る。融点190〜191℃ 実施例 11 ５，６―ビス（ｐ―アニシル）―２，３―ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール8.0ｇ
（0.0238モル）の塩化メチレン80ml中溶液に撹拌
しながら、エタノール160ml中ｍ―クロロ過安息
香酸の85％（0.091モル）溶液を加える。この混
合液を47℃で２時間撹拌し、過する。得られた
固体物質をエタノールで洗浄し、アルミナの乾燥
カラム上でクロマトグラフイーに付し、テトラヒ
ドロフランで溶出させ、アセトニトリルから再結
晶させて５，６―ビス（ｐ―アニシル）―２，３
―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール―
１，１―ジオキサイドを得る。融点231〜232℃ 実施例 12 ｐ，p′―ジアセトアミドベンゾイン90ｇ
（0.276モル）およびチオウレア42ｇ（0.553モ
ル）のヘキサノール700ml中撹拌混合液を、窒素
雰囲気下、連続的に共沸させて水を除去しながら
3.5時間還流させる。一夜室温で冷却した後、沈
澱を取し、石油エーテルで洗浄し、冷メタノー
ルに懸濁させる。再び過し、メタノールおよび
石油エーテルで洗浄し、風乾して４，５―ビス
（ｐ―アセトアミドフエニル）―２―メルカプト
イミダゾールを得る。融点368〜382℃（分解） ４，５―ビス（ｐ―アセトアミドフエニル）―
２―メルカプトイミダゾール10.0ｇ（0.027モ
ル）および２―クロロエチルブロマイド4.9ｇ
（0.034モル）のシーブ乾燥したジメチルホルムア
ミド中混合液を、窒素雰囲気下、撹拌しながら75
分間還流させる。炭酸カリウム3.8ｇ（0.027モ
ル）を加え、この懸濁液を２時間還流させる。室
温まで冷却した後、水650mlに注ぐ。生成したガ
ム質を取し、熱メタノール50mlから結晶させ
る。この結晶を冷メタノールおよびエーテルで洗
浄し、風乾し、５，６―ビス（ｐ―アセトアミド
フエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕チアゾールを得る。融点285〜290℃ 実施例 13 前記実施例12で得られた５，６―ビス（ｐ―ア
セトアミドフエニル）―２，３―ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール25ｇ（0.064モル）
の6N塩酸250ml中懸濁液を、窒素雰囲気下、撹拌
しながら1.75時間還流させる。この溶液を冷却
し、10％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、過する。沈澱を少量のアセトニトリルで洗
浄し、活性炭で処理し、アセトニトリルから再結
晶させてて５，６―ビス（ｐ―アミノフエニル）
―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チア
ゾールを得る。融点205〜206.5℃ 実施例 14 ５，６―ビス（ｐ―アミノフエニル）―２，３
―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール
3.2ｇ（0.0104モル）、無水ピバル酸4.8ｇ（0.026
モル）およびピバル酸3.18ｇ（0.031モル）の撹
拌混合物を、窒素雰囲気下、195〜210℃で75分間
還流させる。室温まで冷却後、この混合物を熱ク
ロロホルムに溶解する。この溶液を５％炭酸ナト
リウム水溶液および水で洗浄する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、真空下で蒸発させ
る。残渣をメタノール―エーテル、ついでクロロ
ホルムから再結晶させて５，６―ビス（ｐ―ピバ
ルアミドフエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールを得る。融点210〜215
℃ 実施例 15 ５，６―ビス（ｐ―ヒドロキシフエニル）―
２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾ
ール臭化水素酸塩10.0ｇ（0.0256モル）、アリル
ブロマイド7.42ｇ（0.0614モル）および水素化ナ
トリウム3.69ｇ（50％油中分散液、0.0768モル）
のシーブ乾燥したジメチルホルムアミド100ml中
混合液を、窒素雰囲気下、60〜75℃で１時間加熱
する。この懸濁液を水500mlに注ぐ。この混合液
を10％水酸化ナトリウム水溶液でPH11に調整し、
塩化メチレンで３回抽出する。有機溶液を水洗
し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を石
油エーテルでトリチユレートして結晶固体を得
る。この固体をアルミナ上でクロマトグラフイー
に付し、エーテル―塩化メチレン―石油エーテル
（１：１：１）で溶出させる。主フラクシヨンを
真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンおよびヘキ
サンから再結晶させて５，６―ビス（ｐ―アリル
オキシフエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールを得る。融点135〜
137.5℃ 実施例 16 トリフルオロメタンスルホニルクロライド（新
たに蒸留）52.6ｇ（0.312モル）の塩化メチレン
（水素化カルシウムと共に蒸留）65ml中撹拌溶液
（―58℃）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン
（水酸化カリウムで乾燥）32.6ｇ（0.322モル）お
よびトリフルオロエタノール（新たに蒸留）32.2
ｇ（0.322モル）を滴下し、一夜放置して室温と
する。この塩化メチレン溶液を５％塩酸で１回、
水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
留する。得られたトリフルオロメタンスルホン酸
２，２，２―トリフルオロエチルエステルを集め
る。沸点92〜93℃ 水素化ナトリウム6.14ｇ（50％油中分散液、
0.128モル）のテトラヒドロフラン（水素化リチ
ウムアルミニウムで蒸留）150ml中撹拌懸濁液
（０℃）に、窒素雰囲気下、５，６―ビス（ｐ―
ヒドロキシフエニル）―２，３―ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール臭化水素酸塩10.0ｇ
（0.0256モル）を加える。30分後、温度を０℃以
下に保持して、トリフルオロメタンスルホン酸
２，２，２―トリフルオロエチルエステル17.82
ｇ（0.0768モル）を加える。室温で一夜撹拌後、
この懸濁液を窒素雰囲気下で氷水500mlに、少し
づつ加え、塩化メチレンで３回抽出する。有機層
を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮
する。残渣を塩化メチレン―ヘキサンから再結晶
させ、５，６―ビス〔ｐ―（２，２，２―トリフ
ルオロエトキシ）フエニル〕―２，３―ジヒドロ
イミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得る。融点
163〜164℃ 実施例 17 ｐ，p′―ビス（トリフルオロメチル）―α―フ
エニル桂皮酸15ｇ（0.042モル）およびチオニル
クロライド60mlのベンゼン100ml中溶液を２時間
還流する。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を
アセトン50mlに溶解する。このアセトン溶液を、
ナトリウムアジド2.7ｇ（0.042モル）の水20ml中
溶液（10〜15℃）に、撹拌しながら滴下する。１
時間後、この冷溶液をベンゼンで抽出し、ベンゼ
ン抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。混合液を過し、得られた酸アジド溶液を30
分間還流させる。減圧下でベンゼンを除去し、残
つた酸イソシアネートを65℃で、酢酸―水（２：
１）75mlで１時間処理する。生じた沈澱を集め、
水洗し、エタノールから再結晶させてｐ，p′―ジ
（トリフルオロメチル）デオキシベンゾインを得
る。融点113〜115℃ 臭素6.2ｇ（0.039モル）のベンゼン20ml中溶液
を、ベンゼン100ml中、ｐ，p′―ジ（トリフルオ
ロメチル）デオキシベンゾイン8.3ｇ（0.025モ
ル）に滴下する。はじめに赤外ランプを用いて臭
素化を起させる。20分後、減圧下で溶媒を除去
し、ｐ，p′―ジ（トリフルオロメチル）―α―ブ
ロモデオキシベンゾインを得る。融点59〜60℃
（ヘキサンから） このブロモデオキシベンゾインをアセトニトリ
ル100mlに溶解し、２―アミノ―４，５―ジヒド
ロチアゾール2.6ｇ（0.025モル）および炭酸カリ
ウム7.0ｇ（0.05モル）を加え、この混合液を室
温で60時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残
渣をクロロホルム300mlに溶解する。このクロロ
ホルム溶液を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、減
圧下で溶液を除去し、６―ヒドロキシ―５，６―
ビス（ｐ―トリフルオロメチルフエニル）―２，
３，５，６―テトラヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾールを得る。融点175〜177℃ ６―ヒドロキシ―５，６―ビス（ｐ―トリフル
オロメチルフエニル）―２，３，５，６―チトラ
ヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール2.9ｇ
（6.7ミリモル）のトルエン200ml中溶液を、生成
した水を連続的に共沸蒸留させながら還流する。
減圧下で溶媒を除去し、残渣をエタノールに溶解
し、48％水性臭化水素酸で処理する。この溶液を
蒸発乾固させ、熱ベンゼン40mlで処理する。固体
を取し、乾燥して５，６―ビス（４―トリフル
オロメチルフエニル）―２，３―ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール臭化水素酸塩を得
る。融点314〜315℃ 実施例 18 塩化アルミニウム42.8ｇ（0.32モル）を少しづ
つ、ホモベラトリルクロライド45.9ｇ（0.2モ
ル）およびベンゼン25mlの塩化メチレン300ml中
溶液に加える。ついでこの混合液を1.5時間還流
し、冷却し、氷300ml、水100mlおよび濃塩酸225
mlの混合液に注ぐ。有機層を分離し、水性層をク
ロロホルムで抽出する。有機層を合し、水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、過する。減圧下で
溶媒を除去し、得られた油をアルミナ上、酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフイーに付し（２
×）、ついでエーテルで処理して3′，4′―ジメト
キシデオキシベンゾインを得る。融点80〜81℃ ジメチルホルムアミド50ml中、3′，4′―ジメト
キシデオキシベンゾイン15.4ｇ（0.06モル）を、
トリメチルシリルクロライド7.8ｇ（0.07モル）
およびトリエチルアミン14.6ｇ（0.14モル）のジ
メチルホルムアミド25ml中溶液に加える。この混
合液を11時間還流し、冷却し、石油エーテル200
mlで稀釈する。これを、５％重炭酸ナトリウム水
溶液、1.5M塩酸ついで５％重炭酸ナトリウム水
溶液で連続的に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。過後、減圧下で溶媒を除去し、該エノー
ルエーテルを得る。これを四塩化炭素４mlに溶解
し、０℃に冷却する。四塩化炭素40ml中、臭素
5.8ｇ（0.036モル）を滴下し、減圧下で揮発性物
質を除去して3′，4′―ジメトキシ―α―ブロモデ
オキシベンゾインを得る。これをアセトニトリル
40mlに溶解し、炭酸ナトリウム0.5ｇ（0.09モ
ル）および２―アミノ―４，５―ジヒドロチアゾ
ール4.6ｇ（0.045モル）を加える。一夜撹拌後、
得られた黄色固体を集め、水洗する。これを最少
量のジメチルホルムアミドに溶解し、冷却し、
過し、結晶をエーテルで洗浄して５―（３，４―
ジメトキシフエニル）―６―フエニル―２，３―
ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得
る。融点176〜177.5℃ この遊離塩基をエタノールに溶解し、48％水性
臭化水素酸で処理し５―（３，４―ジメトキシフ
エニル）―６―フエニル―２，３―ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール臭化水素酸を得
る。融点244〜245℃ 実施例 19 ３，４―ジメトキシ―α―ブロモデオキシベン
ゾイン6.7ｇ（0.02モル）および２―アミノ―
４，５―ジヒドロチアゾール9.2ｇ（0.09モル）
のアセトニトリル75ml中溶液を室温で24時間撹拌
する。減圧下で溶媒を除去する。残渣をメタノー
ルに溶解し、48％水性臭化水素酸を加え、冷却し
て５―フエニル―６―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾール臭化水素酸塩を得る。融点221〜
223℃ 実施例 20 チオウレア15ｇ（0.2モル）およびｐ，p′―ジ
（メチルチオ）ベンゾイン29.3ｇ（0.1モル）のヘ
キサノール300ml中溶液を、水を連続的に共沸除
去しながら３時間還流させる。この溶液を０℃に
冷却し、生じた黄色結晶を取してエタノールで
洗浄し、風乾して４，５―ビス（ｐ―メチルチオ
フエニル）―２―メルカプトイミダゾールを得
る。融点280℃ ４，５―ビス（ｐ―メチルチオフエニル）―２
―メルカプトイミダゾール19.5ｇ（0.06モル）、
１，２―ジブロモエタン10.7ｇ（0.06モル）およ
び炭酸カリウム7.9ｇ（0.06モル）のジメチルホ
ルムアミド250ml中混合液を３時間還流させる。
ついで、この混合液を氷水１に注ぎ、生じた黄
色沈澱を集め、水洗する。これをクロロホルムに
溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧下で溶媒を除去する。残渣をクロロホルム―エ
ーテルで処理し、５，６―ビス（ｐ―メチルチオ
フエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕チオールを集める。ついで、これをメタノ
ールに溶解し、水性臭化水素酸で処理する。過
し、メタノールから再結晶させて５，６―ビス
（ｐ―メチルチオフエニル）―２，３―ジヒドロ
イミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール臭化水素酸を
得る。融点270℃ 実施例 21 ピペロイン10.9ｇ（0.036モル）およびチオウ
レア5.5ｇ（0.072モル）のヘキサノール170ml中
溶液を、水を連続的に共沸除去しながら４時間還
流する。混合液を０℃に冷却し、固体を集め、エ
ーテルで洗浄し、乾燥する。ジメチルホルムアミ
ドから再結晶させて４，５―ビス（３，４―メチ
レンジオキシフエニル）―２―メルカプトイミダ
ゾールを得る。融点282〜283℃ ４，５―ビス（３，４―メチレンジオキシフエ
ニル）―２―メルカプトイミダゾール3.5ｇ
（0.01モル）、１，２―ジブロモエタン2.0ｇ（0.01
モル）および炭酸カリウム２ｇ（0.014モル）の
ジメチルホルムアミド45ml中スラリーを2.5時間
還流させ、ついで氷水500mlに注ぐ。沈澱を集
め、水洗し、乾燥し、クロマトグラフイー（アル
ミナ／クロロホルム）に付して５，６―ビス
（3.4―メチレンジオキシフエニル）―２，３―ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得
る。これをメタノールに溶解し、水性臭化水素酸
で処理する。溶媒を除去し、残渣をメタノールか
ら再結晶させて５，６―ビス（３，４―メチレン
ジオキシフエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾール臭化水素酸塩を得る。
融点278〜280℃ 実施例22 ５，６―ビス（ｐ―アセトアミドフエニル）―
２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾ
ール18.6ｇ（0.047モル）のシーブ乾燥したジメ
チルホルムアミド185ml中撹拌混合液（―10℃）
を、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム6.8ｇ（50
％油中分散液、0.142モル）で処理し、加温させ
る。25℃で、１時間後、この溶液を５℃に冷却
し、ブロモエタン11.4ｇ（0.105モル）の乾燥ジ
メチルホルムアミド10ml中溶液を加え、この混合
液を５℃で１時間撹拌する。混合液を室温まで昇
温させ、２時間撹拌し、窒素雰囲気下、撹拌しな
がら氷水１に注ぐ。得られた懸濁液を塩化メチ
レンで抽出し（３×250ml）、有機層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、過し、真空下で蒸発
させる。残渣をアルミナ上でクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチル―クロロホルム（２：１）で
溶出させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢
酸エチルから再結晶させて５，６―ビス（ｐ―
（Ｎ―エチル）アセトアミドフエニル）―２，３
―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール1/
２水化物を得る。融点170.5〜171.5℃ 実施例 23 ５，６―ビス（ｐ―（Ｎ―エチル）アセトアミ
ドフエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，
１―ｂ〕チアゾール5.4ｇ（0.012モル）および6N
水性塩酸80mlの混合液を、窒素雰囲気下、３時間
還流させ、冷却し、10％水酸化ナトリウム溶でア
ルカリ性とする。この混合液を塩化メチレンで抽
出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、過
し、真空下で蒸発させて５，６―ビス（ｐ―Ｎ―
エチルアミノフエニル）―２，３―ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得る。融点
167.5〜169℃ ５，６―ビス（ｐ―Ｎ―エチルアミノフエニ
ル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕
チアゾール3.64ｇ（0.01モル）、メタノール20ml
およびヨードメタン2.84ｇ（0.02モル）の撹拌溶
液を密封容器中、100℃で加熱する。24時間後、
真空下で溶媒を除去し、残渣を10％水酸化ナトリ
ウム水溶液で処理する。混合液を塩化メチレンで
抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、
過し、真空下で蒸発させる。残渣をアルミナ上で
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム―塩化
メチレン（１：１）で溶出させ、真空下で溶媒を
蒸発させて５，６―ビス（ｐ―Ｎ―メチル―Ｎ―
エチルアミノフエニル）―２，３―ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを得る。
実施例 24 ｍ―クロロ過安息香酸42ｇ（85％、35.7ｇ、
0.21モル）のクロロホルム400ml中溶液を、ｐ，
p′―ジ（メチルチオ）ベンゾイン30.4ｇ（0.1モ
ル）のクロロホルム500ml中スラリーに、０℃に
保持しながら滴下する。滴下完了後、この混合液
を室温まで昇温させ、過する。この溶液を５％
炭酸ナトリウム水溶液（３×100ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。過し、減圧下で
溶媒を除去してｐ，p′―ジ（メチルスルフイニ
ル）ベンゾインを得る。
チオウレア9.0ｇ（0.12モル）およびｐ，p′―
ジ（メチルスルフイニル）ベンゾイン20ｇ（0.06
モル）のヘキサノール150ml中溶液を、水を連続
的に共沸除去しながら３時間還流する。この溶液
を冷却し、沈澱を取し、エタノール、ついでエ
ーテルで洗浄し、風乾する。最少量の熱メタノー
ルから再結晶させて４，５―ビス（ｐ―メチルス
ルフイニルフエニル）―２―メルカプトイミダゾ
ールを得る。融点261〜262℃ 水素化カリウム0.64ｇ（15.9ミリモル）の鉱油
懸濁液３ｇに乾燥ジメチルホルムアミド20mlを加
え、撹拌しながら０℃に冷却する。４，５―ビス
（ｐ―メチルスルフイニルフエニル）―２―メル
カプトイミダゾール3.0ｇ（7.9ミリモル）のジメ
チルホルムアミド20ml中溶液を加え、ついで15分
後、ジメチルホルムアミド10ml中、１，２―ジブ
ロモエタン1.5ｇを加える。この混合液を一夜冷
所に保持し、ついで室温まで昇温させ、氷水600
mlに注ぐ。得られた混合液を塩化メチレン（４×
50ml）で抽出し、抽出液を合して水洗（２×100
ml）する。硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧下で溶媒を除去する。乾燥カラムクロマトグ
ラフイー（アルミナ／クロロホルム）に付して
５，６―ビス（ｐ―メチルスルフイニルフエニ
ル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕
チアゾールを得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R1およびR2は、同一または異なつ
    て、各々、非置換もしくは置換フエニル（置換基
    は、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフイニル、クロロ、フ
    ルオロ、ブロモ、２，２，２―トリフルオロエト
    キシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ
    イルオキシ、３，４―メチレンジオキシ、トリフ
    ルオロメチル、アミノ、Ｎ―低級アルカノイルア
    ミノ、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルアミノ、Ｎ―低級
    アルカノイル―Ｎ―低級アルキルアミノ、４―低
    級アルコキシ―３―ハロまたは４―低級アルコキ
    シ―３―低級アルキル）で、R1およびR2の少な
    くとも一方は該置換フエニルまたはR1およびR2
    の一方は３，４―ジ低級アルコキシフエニル；ｎ
    は０、１または２；ただし、ｎが０であつてR1
    およびR2の一方がハロフエニルまたは低級アル
    コキシフエニルである場合、他方は非置換フエニ
    ル、ハロフエニルまたは低級アルコキシフエニル
    以外の基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩。 ２ R1およびR2が共にｐ―メトキシフエニル、
    ｐ―エトキシフエニルまたはｐ―フルオロフエニ
    ルで、ｎが１である前記第１項の化合物。 ３ R1およびR2が共にｐ―メトキシフエニルで
    ある前記第２項の化合物。 ４ R1およびR2が共にｐ―メチルチオフエニル
    で、ｎが０である前記第１項の化合物。 ５ 式： ［式中、R1およびR2は、同一または異なつ
    て、各々、非置換もしくは置換フエニル（置換基
    は、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフイニル、クロロ、フ
    ルオロ、ブロモ、２，２，２―トリフルオロエト
    キシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ
    イルオキシ、３，４―メチレンジオキシ、トリフ
    ルオロメチル、アミノ、Ｎ―低級アルカノイルア
    ミノ、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルアミノ、Ｎ―低級
    アルカノイル―Ｎ―低級アルキルアミノ、４―低
    級アルコキシ―３―ハロまたは４―低級アルコキ
    シ―３―低級アルキル）で、R1およびR2の少な
    くとも一方は該置換フエニルまたはR1およびR2
    の一方は３，４―ジ低級アルコキシフエニル；ｎ
    は０、１または２；ただし、ｎが０であつてR1
    およびR2の一方がハロフエニルまたは低級アル
    コキシフエニルである場合、他方は非置換フエニ
    ル、ハロフエニルまたは低級アルコキシフエニル
    以外の基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩と医薬担体からなることを特徴とする抗関
    節炎作用を有する医薬組成物。 ６ 投与単位形である前記第５項の医薬組成物。 ７ (a) 式： ［式中、R′1およびR′2は、同一または異なつ
    て、各々、非置換または置換フエニル（置換基
    は低級アルコキシ、低級アルキル、クロロ、フ
    ルオロ、ブロモ、２，２，２―トリフルオロエ
    トキシまたはトリフルオロメチル）で、R′1お
    よびR′2のうち少なくとも一方は該置換フエニ
    ルまたはR′1およびR′2のうち一方は３，４―ジ
    低級アルコキシフエニルを意味する］ で示されるα―ブロモデオキシベンゾインを
    式： で示される２―アミノ―４，５―ジヒドロチア
    ゾールと反応させ、所望により (b) 得られた後記ｎが０の式（）の化合物を酸
    化してｎが１の対応する式（）の化合物を得
    るか、あるいはｎが０または１の式（）の化
    合物を酸化してｎが２の対応する式（）の化
    合物を得ることを特徴とする式： ［式中、R1およびR2は、同一または異なつ
    て、各々、非置換もしくは置換フエニル（置換
    基は、低級アルコキシ、低級アルキル、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモ、２，２，２―トリフル
    オロエトキシまたはトリフルオロメチル）で、
    R1およびR2の少なくとも一方は該置換フエニ
    ルまたはR1およびR2の一方は３，４―ジ低級
    アルコキシフエニル；ｎは０、１または２；た
    だし、ｎが０であつてR1およびR2の一方がハ
    ロフエニルまたは低級アルコキシフエニルであ
    る場合、他方は非置換フエニル、ハロフエニル
    または低級アルコキシフエニル以外の基を意味
    する］ で示される化合物またはその医薬上許容される
    酸付加塩の製法。 ８ (a)の反応を、塩基の存在下、無水極性溶媒
    中、室温で行なう前記第７項の製法。 ９ (a)の反応を、炭酸カリウムの存在下、アセト
    ニトリルまたはジメチルホルムアミド中、室温で
    行なう前記第７項の製法。 １０ R1およびR2が共に、ｐ―メトキシフエニ
    ル、ｐ―エトキシフエニルまたはｐ―フルオロフ
    エニルで、ｎが１である式（）の化合物を得る
    前記第７項の製法。 １１ （a′） ４―R″1―５―R″2―２―メルカプ
    トイミダゾール（R″1およびR″2は、後記R1お
    よびR2と同じ、ただし、低級アルカノイルオ
    キシフエニルは除く）をエチレン―１，２―ジ
    ハライドと反応させ、所望により、 （b′） (イ)対応するヒドロキシフエニル化合物を
    アシル化もしくはアルキル化してフエニル置換
    基が低級アルカノイルオキシまたはアリルオキ
    シの後記式（）の化合物を得るか、(ロ)対応す
    るＮ―低級アルカノイルアミノ化合物を加水分
    解してフエニル置換基がアミノの後記式（）
    の化合物を得るか、(ハ)対応するＮ―低級アルカ
    ノイルアミノ化合物をアルキル化してフエニル
    置換基がＮ―低級アルカノイル―Ｎ―低級アル
    キルアミノの後記式（）の化合物を得るか、
    あるいは(ニ)Ｎ―低級アルカノイル―Ｎ―低級ア
    ルキルアミノ化合物を加水分解し、ついで得ら
    れたＮ―低級アルキルアミノ化合物をアルキル
    化してフエニル置換基がＮ，Ｎ―ジ低級アルキ
    ルアミノの化合物を得、さらに所望により、 （c′） 得られた後記ｎが０の式（）の化合物
    を酸化してｎが１の対応する式（）の化合物
    を得るか、あるいはｎが０または１の式（）
    の化合物を酸化してｎが２の対応する式（）
    の化合物を得ることを特徴とする式： ［式中、R1およびR2は、同一または異なつ
    て、各々、非置換もしくは置換フエニル（置換基
    は、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフイニル、クロロ、フ
    ルオロ、ブロモ、２，２，２―トリフルオロエト
    キシ、アリルオキシ、ヒドロキシ、低級アルカノ
    イルオキシ、３，４―メチレンジオキシ、トリフ
    ルオロメチル、アミノ、Ｎ―低級アルカノイルア
    ミノ、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルアミノ、Ｎ―低級
    アルカノイル―Ｎ―低級アルキルアミノ、４―低
    級アルコキシ―３―ハロまたは４―低級アルコキ
    シ―３―低級アルキル）でR1およびR2の少なく
    とも一方は該置換フエニルまたはR1およびR2の
    一方は３，４―ジ低級アルコキシフエニル；ｎは
    ０、１または２；ただしｎが０であつてR1およ
    びR2の一方がハロフエニルまたは低級アルコキ
    シフエニルである場合、他方は非置換フエニル、
    ハロフエニルまたは低級アルコキシフエニル以外
    の基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
    付加塩の製法。 １２ R1およびR2が共に、ｐ―メトキシフエニ
    ル、ｐ―エトキシフエニルまたはｐ―フルオロフ
    エニルでｎが１である式（）の化合物を得る前
    記第１１項の製法。 １３ R1およびR2が共にｐ―メチルチオフエニ
    ルで、ｎが０である式（）の化合物を得る前記
    第１１項の製法。
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