JPH05155759A - 口腔粘膜適用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 耐水性に優れており、従って唾液等による崩
壊または溶解が生じ難い粘膜貼付性基剤を有し、かつ口
腔粘膜に容易にかつ長時間にわたり接着することができ
る口腔粘膜適用製剤を得る。 【構成】 粘膜貼付性基剤が、水に可溶なビニルピロリ
ドン（共）重合体と、水膨潤性の（メタ）アクリル酸含
有吸水性ポリマーとを主成分とし、ビニルピロリドン
（共）重合体中のビニルピロリドン含有率が７０モル％
以上であり、該ビニルピロリドン（共）重合体と、該ア
クリル酸含有吸水ポリマーの配合比率が重量比で９５：
５〜７０：３０である、口腔粘膜適用製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビニルピロリドン
（共）重合体及び（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマ
ーを用いた口腔粘膜適用製剤に関し、特に、口腔粘膜に
容易に長時間接着させることができ、有効成分の口腔粘
膜及び唾液への放出を長時間持続することができ、ある
いは口腔内の損傷部や疾患部を保護するのに適した口腔
粘膜適用製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、口腔粘膜に接着させて薬剤等
の有効成分を口腔粘膜及び唾液へ投与する口腔粘膜用の
製剤や、口腔内の損傷部や疾患部を保護するための口腔
内バンデージが種々提案されている。この種の口腔粘膜
用の製剤及び口腔内バンデージでは、口腔粘膜に接着さ
せるために、種々の粘膜貼付性基剤が用いられている。
なお、本明細書では、上記口腔粘膜用の製剤及び口腔内
バンデージの双方を含ませるものとして口腔粘膜適用製
剤なる表現を用いることとする。

【０００３】例えば、特公昭５８−７６０５号公報に
は、粘膜貼付性基剤として、ヒドロキシプロピルセルロ
ースとアクリル酸（共）重合体またはその塩とからなる
組成のものが、特開昭５９−１８６９１３号には、ゼラ
チンもしくは寒天、グルテン、カルボキシビニルポリマ
ー及び酢酸ビニル樹脂もしくはガム類からなる組成のも
のが、特開昭６１−２４９４７３号には、ポリカルボン
酸及びポリ無水カルボン酸並びに酢酸ビニル重合体から
なる組成のものが開示されている。これらの先行技術に
記載されている粘膜貼付性基剤は、いずれも親水性高分
子を主成分とし、唾液等の少量の水分により口腔粘膜へ
の付着性を発現するように構成されていた。

【０００４】しかしながら、上記親水性高分子からなる
従来の粘膜貼付性基剤では、多量の水分により膨潤し、
崩壊または溶解するため、耐水性の点で難があった。そ
こで、粘膜貼付性基剤の耐水性を高めるために、上記の
ような親水性高分子に酢酸ビニルまたはゴム等の水不溶
性高分子をブレンドした組成のものが提案されている。
しかしながら、親水性高分子と水不溶性高分子との間の
親和性が良好でなく、相互作用も少ないため、やはり十
分な耐水性を発現させることはできなかった。

【０００５】また、特開昭６０−２４８６０９号には、
水溶性ポリビニルピロリドン、アルギン酸及びその薬学
的に許容される塩、並びに無水マレイン酸−メチルビニ
ルエーテル共重合体からなる群より選択した１種または
２種以上のポリマーと、ポリアクリル酸及びその薬学的
に許容される塩とからなる組成のものが提案されてい
る。しかしながら、ポリアクリル酸及びその薬学的に許
容される塩と、水溶性ポリビニルピロリドンとの組み合
わせでは、それぞれを単独で使用した場合と比較する
と、耐水性は高められるものの、両成分が共に水溶性で
あるため、やはり十分な耐水性を実現することはできな
かった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、耐水
性に優れ、唾液等による崩壊または溶解が生じ難い粘膜
貼付性基剤を有し、口腔粘膜に容易にかつ長時間に渡り
接着させることができ、あるいは口腔内の損傷部や疾患
部を長時間確実に保護することを可能とする口腔粘膜適
用製剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明にかかる口腔粘膜
適用製剤は、粘膜貼付性基剤が水に可溶なビニルビロリ
ドン（共）重合体と、水膨潤性の（メタ）アクリル酸含
有吸水性ポリマーとを主成分として含有することに特徴
を有する。ビニルピロリドン（共）重合体は口腔粘膜に
対する貼付性に優れた基剤を与えることはわかっていた
が、前述したように、ビニルピロリドン（共）重合体単
独では耐水性が不足するという問題があった。本発明者
らは、この問題を解決すべく鋭意検討した結果、ビニル
ピロリドン（共）重合体と（メタ）アクリル酸含有吸水
性ポリマーとを併用すれば、上記課題を達成し得ること
を見出し、上記本発明をなすに至ったものである。

【０００８】なお、本発明の口腔粘膜適用製剤は、上記
粘膜貼付性基剤を有することを特徴とするものである
が、粘膜貼付性基剤に後述の各種の薬剤を含有させた、
いわゆる口腔粘膜用の製剤だけでなく、口腔内の損傷部
や疾患部を保護するのに用いられる口腔内バンデージを
も包含するものとする。ビニルピロリドン（共）重合体
及び（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマーの双方を含
む粘膜貼付性基剤は、以下のような優れた効果を発揮す
る。

【０００９】唾液あるいは分泌液を吸収して局所に付
着し、膨潤した際にも優れた局所付着作用を持続する。
従って、口腔内または周辺疾患部位に薬剤を直接かつ局
部的に確実に作用させたり、あるいは口腔内の損傷部位
や患部を効果的に保護することが可能となる。 唾液あるいは分泌液を吸収し、徐々に薬物を放出する
ことにより、長時間に渡り適用疾患部位または吸収部位
に薬物を投与し続けたり、あるいは患部を保護したりす
ることが可能となる。

【００１０】唾液あるいは分泌液を吸収しても耐水性
が高いため、溶解して流れ出すことがなく、膨潤した後
も保形性に優れている。 薬物を含有させた場合、薬物の少なくとも一部は粘膜
貼付性基剤中に溶解して存在することになるため、粘膜
貼付性基剤中に薬物が分散しているだけの場合と比較し
て、薬物の初期放出性が優れている。

【００１１】もっとも、上記のような優れた効果を発揮
させるには、ビニルピロリドン（共）重合体と（メタ）
アクリル酸含有吸水性ポリマーの配合比率が、９５：５
〜７０：３０重量％の範囲であることが必要である。
（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマーの配合比が５重
量％未満では、耐水性を十分に高める効果が得られない
からであり、３０重量％を超えるとビニルピロリドン
（共）重合体の長所である湿潤面への貼付性を損なうか
らである。好ましくは、（メタ）アクリル酸含有吸水性
ポリマーの上記配合比率は、１０〜２０重量％の範囲と
される。

【００１２】ビニルピロリドン（共）重合体 本発明で用いられるビニルピロリドン（共）重合体とし
ては、例えば、ビニルピロリドンホモポリマー、あるい
はビニルピロリドンと（メタ）アクリル酸、（メタ）ア
クリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸エチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル、無水マレイン酸、ビニルアルコールもしくは酢酸ビ
ニル等の１種または２種以上との共重合体が挙げられ
る。このようなビニルピロリドン（共）重合体は、唾液
等の少量の水分が付与されると粘着性を発現するもので
あることが必要である。従って、本発明で用いられるビ
ニルピロリドン（共）重合体は、水に可溶であることが
必要である。

【００１３】ビニルピロリドン共重合体を用いる場合、
ビニルピロリドンの優れた特性、すなわち、粘膜への
良好な貼付性、皮膚への無刺激性、及び（メタ）ア
クリル酸含有吸水性ポリマーをブレンドすることにより
耐水性を高めることを実現するために、共重合体中のビ
ニルピロリドン含有率は７０モル％以上とすることが必
要であり、好ましくは９０モル％以上とされる。

【００１４】（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマー 本発明に使用される（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリ
マーは、水（純水）に接触すると急速に水和・膨潤し、
自重の２倍から千倍程度の重量となるものを言う。しか
しながら、唾液等の塩類溶液では、純水と比較してその
吸水量は減少する。本発明で用いられる（メタ）アクリ
ル酸含有吸水性ポリマーとしては、デンプンに（メタ）
アクリル酸塩をグラフト重合したもの；カルボキシメチ
ルセルロースに（メタ）アクリル酸塩をグラフト重合し
たもの；（メタ）アクリル酸ホモポリマーをＮａ、Ｋ等
のアルカリ金属塩で中和したもの；（メタ）アクリル酸
の１種または２種と、ビニルアルコール及び／もしくは
アクリルアミドとの共重合体が挙げられる。

【００１５】（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマーの
添加により、本発明の口腔粘膜適用製剤の耐水性が顕著
に高められる理由は必ずしも明確ではないが、（メタ）
アクリル酸含有吸水性ポリマー中の（メタ）アクリル酸
のカルボン酸と、ビニルピロリドン（共）重合体のピロ
リドン環とが予想外の相互作用をすることによると考え
られる。

【００１６】製造 本発明の口腔粘膜適用製剤の製造方法は、特に限定され
ないが、例えば以下の第１及び第２の製造方法を例示す
ることができる。第１の製造方法は、ビニルピロリドン
（共）重合体をメタノールと適当な有機溶媒に溶解し、
該溶液に（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマーを均一
に分散させた後、流延し、乾燥させる各工程を備え、そ
れによって薄膜状の粘膜貼付性基剤が得られる。この場
合、口腔粘膜及び唾液等に薬剤を作用させたい場合に
は、上記ビニルピロリドン（共）重合体を有機溶媒に溶
解させるに際し、治療効果を発揮させるための薬剤を併
せて添加すればよい。さらに、必要に応じて、薬剤の吸
収促進剤、可塑剤または矯味・矯臭剤等を添加してもよ
い。上記第１の製造方法によれば、（メタ）アクリル酸
含有吸水性ポリマーが、ビニルピロリドン（共）重合体
フィルム中に均一に分散された粘膜貼付性基剤が構成さ
れる。

【００１７】他方、第２の製造方法は、ビニルピロリド
ン（共）重合体及び（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリ
マーを十分に混合し、混合物の適量をパンチ、ダイス及
びプレスを用いて直接加圧成形する方法であり、それに
よって所望の形状の粘膜貼付性基剤が得られる。第２の
方法においても、薬剤を口腔粘膜または唾液等に作用さ
せたい場合には、上記ビニルピロリドン（共）重合体及
び（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマーのポリマー成
分に加えて、治療効果を発揮させるための薬剤を添加
し、混合すればよい。さらに、必要に応じて、薬剤以外
に、薬剤の吸収促進剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸
マグネシウム）、結合剤、賦形剤（例えば、乳糖）、矯
味矯臭剤等の１種または２種以上を混合してもよい。第
２の製造方法によれば、ビニルピロリドン（共）重合体
及び（メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマーのブレンド
ポリマーからなる粘膜貼付性基剤が得られる。

【００１８】薬剤 本発明の口腔粘膜適用製剤において含有させ得る薬剤と
しては、特に限定はされない。また薬剤の種類数につい
ても限定されず、必要に応じて１種または２種以上の薬
剤を適宜配合することができる。使用し得る薬剤として
は、例えば、解熱性消炎鎮痛剤、鎮痛剤、ステロイド系
抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧剤、不整脈剤、血圧降下
剤、鎮咳去たん剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻
アレルギー治療剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮痙
剤、脳循環・代謝改善剤、抗うつ・抗不安剤、ビタミン
Ｄ製剤、経口血糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物
質、抗菌剤、殺菌剤等が挙げられる。

【００１９】解熱性消炎鎮痛剤としては、インドメタシ
ン、サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェノン、
ジクロロフェナックＮａ、イブプロフェン、スリンダッ
ク、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、
イブフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナッ
ク、フェニルブタゾン、メヘナム酸、ベンザタック、ピ
ロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、塩酸
ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール等が挙げら
れる。

【００２０】ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコ
ルチゾン、プロドニゾロン、フルオロシノロンアセトニ
ド、フルドキシコルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸
ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキ
サメタゾン、酢酸ヘタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロ
ン、プロピオンクロヘタゾール、フルオシノニド等が挙
げられる。血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ベラパ
ミル、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピダモール、硝
酸イソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセリン等が
挙げられる。

【００２１】高血圧剤・不整脈剤としては、プロパノー
ル、アテノロール、ピンドロール、硫酸ジキニン、アジ
マリン、塩酸アルプレノロール、酒石酸メトロプロロー
ル、ナドロール、マレイン酸チモロール、ジソピラミド
等が挙げられる。血圧降下剤としては、塩酸クロニジ
ン、カプトプリル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブトロー
ル、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸プナ
ゾシン、マレイン酸エナラプリル、塩酸アロチロール、
塩酸ブニトロロール等が挙げられる。

【００２２】鎮咳去たん剤としては、塩酸プロカテロー
ル、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フェノテロール、塩
酸ツロブテロール、塩酸アンブロキソール、塩酸ピルブ
テイロール、塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロー
ル、塩酸トリメトキノール、フマル酸フォルモテロール
等が挙げられる。抗潰瘍剤としては、５−フルオロウラ
シル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ
ウラシル、マイトマトシＣ等が挙げられる。局所麻酔剤
としては、ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、テ
トラカイン等が挙げられる。

【００２３】ホルモン剤としては、エストロゲン、エス
トラジオール、テストステロン、プロゲステロン、プロ
スタグランジン、インスリン等が挙げられる。喘息・鼻
アレルギー治療剤としては、フマル酸ケトチフェン、塩
酸アゼラスチン、クロモグリク酸Ｎａ等が、抗ヒスタミ
ン剤としては、塩酸シクロペプタジン、塩酸ジフェンヒ
ドラジン、フェンベンザミン、メキタジン等が挙げられ
る。抗凝血剤としてはヘパリン等が、鎮痙剤としてスコ
ポラミン、クロフルペロール等が挙げられる。

【００２４】脳循環代謝改善剤としては、ピンポセチ
ン、塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、フマル酸ブ
ロビンカミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石
酸イフェンプロジルン、塩酸イソクスプリン等が挙げら
れる。抗うつ・抗不安薬としては、塩酸マプロチリン、
エチゾラム、ジアゼパム、ブロアゼパム、塩酸アミトリ
プチリン、塩酸ミアンセリン等が挙げられる。ビタミン
Ｄ剤としては、アルファカルシドール、エルゴカシフェ
ロール等が、経口血糖降下剤としては、グリベンクラミ
ド、グリクラジド等が挙げられる。

【００２５】抗潰瘍剤としては、リンゴ酸グレポブリ
ド、ファモチジン、臭化グリコピロニウム等が挙げられ
る。睡眠薬としては、フェノバルビタール、アモバルビ
タール等が、抗生物質としてはテトラサイクリン、クロ
ランフェニコール等が挙げられる。これらの薬物の配合
量は、薬物の種類、貼付剤の使用目的等により異なる
が、通常、口腔粘膜適用製剤中に０．１〜４０重量％の
割合で含有される。

【００２６】口腔粘膜適用製剤の形態 本発明の口腔粘膜適用製剤は、粘膜貼付性基剤単独で用
いることができるが、その場合、前記第１の製造方法で
得られる薄膜状の粘膜貼付性基剤の厚みは１０μｍ以
上、５０００μｍ以下であることが好ましく、より好ま
しくは３０μｍ以上５００μｍ以下である。また、前記
第２の製造方法で得られる粘膜貼付性基剤の形状、面
積、厚み等は適宜選ばれる。

【００２７】また、本発明にかかる口腔粘膜適用製剤
は、粘膜貼付性基剤の片面に、支持層を積層した形態と
してもよい。支持層としては、水不溶性あるいはこれに
類似した粘膜非貼付性基材層を用いることができる。上
記のような支持層を構成する材料の例としては、天然高
分子、半合成高分子、合成高分子、金属箔またはこれら
の複合体が挙げられる。上記支持層を口腔粘膜適用製剤
の片面に積層することにより、口腔粘膜に適用した場
合、口腔粘膜とは反対側の面からの単位時間当たりの唾
液の浸透量を減少させることができ、かつ口腔内の物理
的刺激による粘膜貼付性基剤の崩壊も抑制される。従っ
て、粘膜貼付性基剤単独で使用した場合に比べれば、耐
水性及び耐久性をより一層高めることができ、より長時
間にわたり口腔内に接着させることが可能となる。

【００２８】なお、上記支持層としては、必ずしも水不
溶性あるいは難溶性の性質を有するものを用いる必要は
なく、水分を吸収しても粘着性を発現しない材料からな
る支持層を用いてもよい。このような水分吸収性の支持
層を積層した場合であっても、水分を吸収した場合に粘
着性を発現しない限り、口腔内に貼付した際に指等に口
腔粘膜適用製剤が付着する現象を防止することができ、
従って貼付作業を容易とすることができる。上記支持層
の厚みは、１μｍ以上、１００μｍ以下が好ましく、よ
り好ましくは５μｍ以上、５０μｍ以下である。上記支
持層を粘膜貼付性基剤に積層する方法としては、加熱、
加圧または他の適当な機械的方法；接着剤により接着す
る方法；支持層成分の高分子を適当な揮発性溶媒に溶解
し、粘膜貼付性基剤に貼付し、乾燥することにより支持
層を形成する方法等を採用することができる。

【００２９】

【作用】本発明の口腔粘膜適用製剤では、粘膜貼付性基
剤中のビニルピロリドン（共）重合体が、唾液あるいは
分泌液を吸収して口腔内の局所に付着させる働きを有す
る。従って、口腔内または周辺疾患部へ薬物を直接かつ
局部的に作用させたり、あるいは患部を保護したりする
ことができる。

【００３０】また、貼付後には、唾液あるいは分泌液を
吸収し、ビニルピロリドン（共）重合体と（メタ）アク
リル酸含有吸水性ポリマーとが相互作用してゲル状とな
って膨潤し、薬物を徐々に放出する。従って、薬物を長
時間にわたり適用疾患部位または吸収部位に投与し続け
たり、患部を保護したりすることが可能となる。さら
に、上記ゲル状体は、耐水性に優れているため、溶解し
て流れ出すことがなく、膨潤状態において柔軟性を有し
かつ保形性においても優れている。従って、上記ゲル状
体が長時間口腔粘膜に存在していた場合であっても、患
者に異物感を与えることがない。

【００３１】

【実施例】以下、本発明の実施例及び比較例を挙げるこ
とにより、本発明を具体的に説明する。実施例１ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０）８５重量部をエタノール２
００重量部に均一に溶解し、無色透明な粘着剤溶液を得
た。上記粘着剤溶液に、硝酸イソソルビド１０重量部を
均一に溶解した後、デンプン−アクリル酸塩グラフト重
合体（三洋化成社製、商品名；サンウエットＩＭ−１０
００ＭＰＳ）５重量部をディゾルバーで攪拌しつつ均一
に分散させた。上記デンプン−アクリル酸塩グラフト重
合体が分散された粘着剤溶液を、厚みが７５μｍとなる
ように表面をシリコーンで処理したポリエチレンテレフ
タレート（以下、ＰＥＴ）剥離紙上に塗工し、６０℃の
温度で１時間乾燥し、フィルム状の口腔粘膜適用製剤を
得た。

【００３２】比較例１ ビニルピロリドンホモポリマーの配合量を８５重量部か
ら９０重量部に変更し、デンプン−アクリル酸塩グラフ
ト重合体５重量部を分散させなかったことを除いては、
実施例１と同様にして、フィルム状の口腔粘膜適用製剤
を得た。

【００３３】実施例２ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０）６０重量部及びビニルピロ
リドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品名；Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ３０）１５重量部をエタノール３００重量部に
均一に溶解し、無色透明な粘着剤溶液を得た。上記粘着
剤溶液に、インドメタシン１０重量部を均一に溶解した
後、アクリル酸−ビニルアルコール共重合体（住友化学
社製、商品名；スミカゲルＳＰ−５１０）１５重量部を
ディゾルバーで攪拌しつつ均一に分散させた。上記のよ
うにアクリル酸−ビニルアルコール共重合体が均一に分
散された粘着剤溶液を、厚み５０μｍとなるように表面
をシリコーンで処理されたＰＥＴ剥離紙上に塗工し、６
０℃の温度で１時間乾燥してフィルム状の口腔粘膜適用
製剤を得た。

【００３４】比較例２ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０）７２重量部及びビニルピロ
リドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品名；Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ３０）１８重量部を用い、かつアクリル酸−ビ
ニルアルコール共重合体を分散させなかったことを除い
ては、実施例２と同様にして、フィルム状の口腔粘膜適
用製剤を得た。

【００３５】実施例３ ビニルピロリドン９５重量部、アクリル酸−２−エチル
ヘキシル５重量部を、溶媒としてエタノールを使用し、
重合触媒としてラウロイルパーオキシド０．３重量部を
加えて、６０℃で重合を行った。その結果、重量平均分
子量５．５×１０⁵ 、固形分３５重量％のビニルピロリ
ドン−アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体を含む
溶液を得た。上記共重合体溶液２２８．６重量部に、エ
ストラジオール１０重量部を均一に溶解した後、ポリア
クリル酸塩（三洋化成社製、商品名；サンウエットＩＭ
＝５０００ＭＰＳ）１０重量部をディゾルバーで攪拌し
つつ均一に分散させた。上記ポリアクリル酸塩が分散さ
れた粘着剤溶液を、厚みが７０μｍとなるように、表面
がシリコーンで処理されたＰＥＴ剥離紙上に塗工し、６
０℃で１時間乾燥し、フィルム状の口腔粘膜適用製剤を
得た。

【００３６】比較例３ 実施例３で得られたビニルピロリドン−アクリル酸−２
−エチルヘキシル共重合体溶液２５７．１重量部に、エ
ストラジオール１０重量部を均一に溶解した。しかる
後、この粘着剤溶液を用いて、実施例３と同様にしてフ
ィルム状の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００３７】実施例４ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０）７０重量部及びビニルピロ
リドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品名；Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ３０）１５重量部をエタノール３００重量部に
均一に溶解し、無色透明な粘着剤溶液を得た。上記粘着
剤溶液に、ニフェジピン５重量部を均一に溶解した後、
ポリアクリル酸塩（住友化学社製、商品名；スミカゲル
ＮＰ−１０１０）５重量部をディゾルバーで攪拌しつつ
均一に分散させた。上記ポリアクリル酸塩が分散された
粘着剤溶液を、厚み１００μｍとなるように、表面がシ
リコーンで処理されたＰＥＴ剥離紙上に塗工し、６０℃
の温度で１時間乾燥して、フィルム状の口腔粘膜適用製
剤を得た。

【００３８】比較例４ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０）７４．１重量部と、ビニル
ピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品名；Ｋｏ
ｌｌｉｄｏｎ３０）１５．９重量部用いたこと、並びに
ポリアクリル酸塩を分散させなかったことを除いては実
施例４と同様にして、フィルム状の口腔粘膜適用製剤を
得た。

【００３９】実施例５ メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル共重合体（Ｒｏ
ｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製、商品名；Ｅｕｉｄｒａｇｉｔ
Ｌ）５０重量部、ポリエチレングリコール６００（日
本油脂社製）２５重量部を、エタノール３００重量部に
均一に溶解した。得られた溶液を、乾燥後の厚みが２０
μｍとなるように表面がシリコーンで処理されたＰＥＴ
剥離紙上に塗工し、６０℃の温度で２時間乾燥して、フ
ィルム状の粘膜非貼付性基材を得た。上記粘膜非貼付性
基材と、実施例４の口腔粘膜適用製剤とを熱圧着してフ
ィルム状の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００４０】実施例６ ビニルピロリドンホモポリマーＢＡＳＦ社製、商品名；
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０）８５重量部をエタノール２００
重量部に均一に溶解して、無色透明な粘着剤溶液を得
た。上記粘着剤溶液に、デンプン−アクリル酸塩グラフ
ト重合体（三洋化成社製、商品名；サンウエットＩＭ−
１０００ＭＰＳ）５重量部をディゾルバーで攪拌しなが
ら均一に分散させた。上記デンプン−アクリル酸塩グラ
フト重合体が均一に分散された粘着剤溶液を、厚みが５
０μｍとなるように表面がシリコーンで処理されたＰＥ
Ｔ剥離紙上に塗工し、６０℃の温度で１時間乾燥して、
フィルム状の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００４１】比較例５ ビニルピロリドンホモポリマーＢＡＳＦ社製、商品名；
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０）１００重量部を用いたこと、及
びデンプン−アクリル酸グラフト重合体を用いなかった
ことを除いては、実施例６と同様にしてフィルム状の口
腔粘膜適用製剤を得た。

【００４２】実施例７ 実施例５で得られた粘膜非貼付性基材と、実施例６の口
腔粘膜適用製剤とを熱圧着してフィルム状の口腔粘膜適
用製剤を得た。実施例８ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ）４５重量部、ポリアクリ
ル酸塩（三洋化成社製、商品名；サンウエットＩＭ−５
０００ＭＰＳ）５重量部、乳糖１０重量部、ステアリン
酸マグネシウム０．２重量部及び硝酸イソソルビド６重
量部を秤量し、均一に混合し、しかる後、打錠して重量
９０ｍｇ及び厚さ０．９ｍｍ、直径１０．０ｍｍの錠剤
型の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００４３】比較例６ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ）を５０重量部配合したこ
と、及びポリアクリル酸塩を配合しなかったこと以外
は、実施例８と同様にして、錠剤の口腔粘膜適用製剤を
得た。比較例７ ポリアクリル酸塩（三洋化成社製、商品名；サンウエッ
トＩＭ−５０００ＭＰＳ）に代えて、ポリアクリル酸
（日本純薬社製、商品名；ジュンロン１１０）５重量部
を用いたこと以外は、実施例８と同様にして、錠剤の口
腔粘膜適用製剤を得た。

【００４４】実施例９ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ）４７．５重量部、デンプ
ン−アクリル酸塩グラフト共重合体（三洋化成社製、商
品名；サンウエットＩＭ−１０００ＭＰＳ）２．５重量
部、乳糖１０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５
重量部、及びインドメタシン５重量部を秤り取り、均一
に混合した後、打錠して重量１００ｍｇ、厚さ１．０ｍ
ｍ、直径１０．０ｍｍの錠剤の口腔粘膜適用製剤を得
た。比較例８ ビニルピロリドンホモポリマーの配合割合を５０重量部
に変更したこと、デンプン−アクリル酸塩グラフト共重
合体を配合しなかったこと以外は、実施例９と同様にし
て錠剤の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００４５】実施例１０ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ）５０重量部、アクリル酸
−ビニルアルコール共重合体（住友化学社製、商品名；
スミカゲルＳＰ−５１０）１０重量部、ステアリン酸マ
グネシウム０．５重量部及びエストラジオール５重量部
を秤り取り、均一に混合した後打錠し、重量１００ｍ
ｇ、厚さ１．０ｍｍ及び直径１０．０ｍｍの錠剤の口腔
粘膜適用製剤を得た。比較例９ ビニルピロリドンホモポリマーの配合量を６０重量部と
したこと、アクリル酸−ビニルアルコール共重合体を配
合しなかったこと以外は、実施例１０と同様にして、錠
剤の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００４６】実施例１１ 実施例３で得たビニルピロリドン−アクリル酸−２−エ
チルヘキシル共重合体溶液を、水で１重量％溶液に希釈
した後、スプレードライ法により微粉末を得た。上記ビ
ニルピロリドン−アクリル酸−２−エチルヘキシル共重
合体微粉末４７．５重量部、デンプン−アクリル酸塩グ
ラフト共重合体（三洋化成社製、商品名；サンウエット
ＩＭ−１０００ＭＰＳ）２．５重量部、乳糖５重量部、
ステアリン酸マグネシウム０．３重量部及びニフェジピ
ン１０重量部を秤りとり、均一に混合した後打錠し、重
量１０５ｍｇ、厚さ１．０５ｍｍ及び直径１０．０ｍｍ
の錠剤の口腔粘膜適用製剤を得た。比較例１０ ビニルピロリドン−アクリル酸−２−エチルヘキシル共
重合体微粉末の配合割合を５０重量部としたこと、及び
デンプン−アクリル酸塩グラフト共重合体を配合しなか
ったことを除いては、実施例１１と同様にして錠剤の口
腔粘膜適用製剤を得た。

【００４７】実施例１２ ビニルピロリドンホモポリマー（ＢＡＳＦ社製、商品
名；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ）４５重量部、ポリアクリ
ル酸塩（三洋化成社製、商品名；サンウエットＩＭ−５
０００ＭＰＳ）５重量部、乳糖１０重量部及びステアリ
ン酸マグネシウム０．２重量部を秤りとり、均一に混合
した後打錠し、重量９０ｍｇ、厚さ０．９ｍｍ及び直径
１０．０ｍｍの錠剤の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００４８】実施例１３ メタアクリル酸−メタアクリル酸メチル共重合体（Ｒｏ
ｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製、商品名；Ｅｕｉｄｒａｇｉｔ
Ｌ）２０重量部及びポリエチレングリコール６０００
（日本油脂社製）２重量部をエタノール２５０重量部に
均一に溶解した。得られた溶液を、実施例１２で得られ
た錠剤の片面に均一にスプレーした後、６０℃で３０分
間乾燥し、重量９０ｍｇ、厚さ０．９ｍｍ及び直径１
０．０ｍｍの錠剤の口腔粘膜適用製剤を得た。実施例１４ 実施例１２で得られた錠剤の口腔粘膜適用製剤を錠剤Ｉ
として用意した。他方、乳糖５０重量部及びステアリン
酸マグネシウム０．２重量部を秤りとり均一に混合した
後、上記錠剤Ｉの上に載置して打錠し、重量１００ｍ
ｇ、厚さ１．０ｍｍ及び直径１０．０ｍｍの錠剤の口腔
粘膜適用製剤を得た。

【００４９】比較例１１ ビニルピロリドンホモポリマーの配合量を５０重量部と
し、ポリアクリル酸塩を配合しなかったことを除いては
実施例１２と同様にして錠剤の口腔粘膜適用製剤を得
た。比較例１２ ビニルピロリドンホモポリマーの配合量を４７．５重量
部としたこと、及びポリアクリル酸塩に代えてポリアク
リル酸（日本純薬社製、商品名；ジュンロン１１０）
２．５重量部を用いたこと以外は、実施例１２と同様に
して錠剤の口腔粘膜適用製剤を得た。

【００５０】評価 実施例１〜４及び実施例８〜１１並びに比較例１〜４及
び比較例６〜１０で得られた各口腔粘膜適用製剤につい
て、下記の実験１に示す手法により湿潤豚皮に対する貼
付試験を行った。実験１ 凍結乾燥豚皮（三井製薬工業社製、商品名；メタスキ
ン）を滅菌生理食塩水で再生し、ガーゼで余分な水分を
除去して、被着体の湿潤豚皮を得た。この湿潤豚皮を直
径１２ｍｍの円形に打ち抜いた。図１に示すように、打
ち抜かれた湿潤豚皮３を、重量１０ｇ、直径１２ｍｍの
ステンレス治具１及び１００×１００ｍｍのステンレス
台２の双方にシアノアクリレート接着剤で接着した。ス
テンレス台２上の湿潤豚皮上に、フィルム状口腔粘膜適
用製剤４については、直径１０ｍｍの円形に打ち抜い
て、錠剤の口腔粘膜適用製剤４についてはそのままで貼
付した。その上からステンレス治具１を静かに接触させ
て１０分間放置した後、引っ張り試験機を用いて２００
ｍｍ／分の速度でステンレス治具１とステンレス台２を
垂直方向に互いに遠ざかるように引っ張り、その際に生
じる負荷を測定し、繰り返し回数４回の平均を貼付力と
した。各口腔粘膜適用製剤の湿潤豚皮に対する貼付力を
表１に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】表１から明らかなように、実施例１と比較
例１、実施例２と比較例２、実施例３と比較例３、実施
例４と比較例４、実施例８と比較例６及び７、実施例９
と比較例８、実施例１０と比較例９、実施例１１と比較
例１０の各貼付力の比較から、実施例の口腔粘膜適用製
剤では、比較例のビニルピロリドン（共）重合体自身の
有する湿潤面への高い貼付性をほぼ保持していることが
わかる。次に、実施例１〜５及び実施例８〜１３並びに
比較例１〜４及び比較例６〜１０で得られた各口腔粘膜
適用製剤につき、下記の実験２に示す手法に従って耐水
性試験を行った。

【００５３】実験２ 図２に平面図で示したステンレス板５に、実験１と同様
にして用意した直径１２ｍｍの円形に打ち抜いた湿潤豚
皮をシアノアクリレート接着剤で接着した。この湿潤豚
皮上に、フィルム状口腔粘膜適用製剤については、直径
１０ｍｍの円形に打ち抜いて、錠剤の口腔粘膜適用製剤
についてはそのままで貼付した。その上から１０ｇ／
０．７８５ｃｍ² で１０分間の負荷をかけて貼付した。
なお、図２中の寸法ａ〜ｄは、それぞれ、ａ＝１００ｍ
ｍ、ｂ＝８０ｍｍ、ｃ＝６０ｍｍ、ｄ＝１０ｍｍであ
り、ステンレス板５の厚みは３ｍｍであり、ＳＩＳ３０
４からなるものを使用した。日本薬局方一般試験法の溶
出試験法第２法により、このステンレス板５を、試験液
として生理食塩水６００ｍｌを入れた容器の底に製剤が
上になるように沈め、毎分１００回転で試験を行い、
１，６，２４時間後の製剤の性状を観察した。各口腔粘
膜適用製剤の各時間における性状を表２に示す。

【００５４】

【表２】

【００５５】表２から明らかなように、実施例１と比較
例１、実施例２と比較例２、実施例３と比較例３、実施
例４と比較例４、実施例８と比較例６及び７、実施例９
と比較例８、実施例１０と比較例９、実施例１１と比較
例１０のそれぞれの耐水性の比較から、実施例の口腔粘
膜適用製剤の耐水性が非常に高く、バトルの回転下でポ
ンプに付着していることから耐久性に優れており、長時
間湿潤面に対する貼付が可能であることがわかる。ま
た、実施例４と実施例５との比較、並びに実施例１２と
実施例１３との比較により、粘膜貼付性基剤に水不溶性
あるいは難溶性の高分子からなる支持層を積層すれば、
耐水性及び耐久性がより一層高められることがわかる。

【００５６】実施例１〜４及び実施例８〜１１並びに比
較例１〜４及び比較例６〜１０で得られた各口腔粘膜適
用製剤について、下記の実験３に示す手法に従って、ヘ
アレスマウスの摘出皮膚に対する薬物の透過試験を行っ
た。実験３ まず、図３に示す拡散セル６を準備した。拡散セル６
は、上側のドナー槽７と下側の有底円筒状のレセプター
槽８からなる。ドナー槽７の底壁中央には開口部９が設
けられ、また、ドナー槽７の下端及びレセプター槽８の
上端には、それぞれ、上側フランジ１０及び下側フラン
ジ１１とを対向するように両者を重ね合わせることによ
って、ドナー槽７とレセプター槽８が気密状に、かつ同
心状に積み重ねられている。レセプター槽８にはその側
部に側方に突出したサンプリング口１２が取り付けられ
ており、レセプター槽８の内部にはマグネット攪拌子１
３が投入されている。

【００５７】ヘアレスマウス（８週令、雄）を頸椎脱き
ゅうにより屠殺した後、直ちに皮膚を剥離して皮下脂肪
を除去し、約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片を得た。この皮膚
片１４を拡散セル６の上側フランジ１０と下側フランジ
１１の間に装着して、ドナー槽７の開口部９を皮膚片１
４にて完全に閉じるようにした。皮膚片１４の上に、フ
ィルム状口腔粘膜適用製剤については直径１０ｍｍに打
ち抜いて、錠剤の口腔粘膜適用製剤についてはそのまま
を試験片１５として貼付した。レセプター槽８には、下
記の方法により調製したレセプター液を満たした。

【００５８】次いで、拡散セル６を温度３７℃に保たれ
た恒温槽内に設置し、マグネット攪拌子によりレセプタ
ー液の攪拌を行った。試験開始後、サンプリング口１２
からレセプター液１ｍｌを採取し、各貼付剤についての
透過量測定値を表３に示す。レセプター液の調製法 ＮａＨ₂ ＰＯ₄ （５×１０^-4モル）、Ｎａ₂ ＨＰＯ
₄ （２×１０^-4モル）、ＮａＣｌ（１．５×１０^-4モ
ル）及びゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５００ｍｌに
溶かし、得られた溶液のｐＨを０．１規定ＮａＯＨ水溶
液で７．２に調整した後、その容量を蒸留水で１０００
ｍｌとした。

【００５９】

【表３】

【００６０】表３から明らかなように、実施例１と比較
例１、実施例２と比較例２、実施例３と比較例３、実施
例４と比較例４、実施例８と比較例６及び７、実施例９
と比較例８、実施例１０と比較例９、実施例１１と比較
例１０の皮膚透過量の比較から、実施例の口腔粘膜適用
製剤では、ビニルピロリドン（共）重合体単独の場合に
比べて良好な薬物放出性が認められる。これは、ビニル
ピロリドン（共）重合体単独の場合に比べて、実施例の
口腔粘膜適用製剤では、水分を吸収した場合の膨潤度が
高く、薬物が粘膜貼付性基剤中を拡散し易くなるためと
考えられる。

【００６１】実施例６，７及び実施例１２〜１４並びに
比較例５及び比較例１１，１２で得られた各口腔粘膜適
用製剤について、下記の実験４に示す手法に従って人に
対する貼付性試験を行った。実験４ フィルム状口腔粘膜適用製剤については、直径１０ｍｍ
に打ち抜いて、錠剤の口腔粘膜適用製剤についてはその
ままで、５人の被験者の口腔粘膜に貼付して剥離時間を
測定し、また、異物感についても評価した。各口腔粘膜
適用製剤の剥離するまでの時間の平均を表４に示す。

【００６２】

【表４】

【００６３】表４から明らかなように、実施例６，７の
各口腔粘膜適用製剤は、比較例５，１１，１２の口腔粘
膜適用製剤に比べて長時間付着しており、従って良好な
貼付性、耐水性及び耐久性を有していることがわかる。
また、実施例７及び実施例１３の口腔粘膜適用製剤は、
実施例６，１２の口腔粘膜適用製剤に対してそれぞれ長
時間付着しており、従って粘膜貼付性基剤に水不溶性あ
るいは難溶性の高分子からなる支持層を積層することに
より、耐水性及び耐久性が高められることがわかる。

【００６４】さらに、実施例１２に比べて、実施例１４
では、口腔内へ貼付する際に指にまったく付着現象が認
められず、貼付作業を容易に行うことができた。なお、
各実施例の口腔粘膜適用製剤では、異物感については貼
付初期に少し認めれたが、すぐに水分を吸収して膨潤す
るためか、患者に特別な異物感を与えなかった。

【００６５】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、ビニル
ピロリドン（共）重合体が粘着性基剤に配合されている
ために、唾液あるいは分泌液を吸収することにより口腔
粘膜の局所に確実に付着することができる。従って、口
腔内または周辺疾患部へ薬物を直接かつ局部的に確実に
作用させたり、あるいは患部を効果的に保護したりする
ことが可能になる。また、本発明ではビニルピロリドン
（共）重合体に加えて（メタ）アクリル酸含有吸水性ポ
リマーが配合されているため、唾液あるいは分泌液を吸
収すると、ビニルピロリドン（共）重合体と（メタ）ア
クリル酸含有吸水性ポリマーとが相互作用によりゲル状
となって膨潤する。その結果、薬物が徐々に放出される
ため、長時間にわたり、適用疾患部位または吸収部位に
薬物を投与し続けたり、患部を保護したりすることがで
きる。

【００６６】さらに、上記ゲル状体は、耐水性及び耐久
性に優れているため、溶解して流れ出すこともない。よ
って、膨潤下において、十分な柔軟性を有し、かつ保形
性においても優れているため、長時間口腔内に本発明の
口腔粘膜適用製剤を付着させた場合であっても異物感を
与えることもない。

【図面の簡単な説明】

【図１】実験１（湿潤豚皮に対する貼付試験）に用いた
試験装置を示す斜視図。

【図２】実験２（耐水性試験）で用いられたステンレス
板を示す平面図。

【図３】実験３（ヘアレスマウスの摘出皮膚に対する薬
物の透過試験）で用いた試験装置を示す斜視図。

【符号の説明】

１…ステンレス治具 ２…ステンレス材 ３…湿潤豚皮 ４…口腔粘膜適用製剤 ５…ステンレス板 ６…拡散セル ７…ドナー槽 ８…レセプター槽 ９…開口部 １０…上側フランジ １１…下側フランジ １２…サンプリング口 １３…攪拌子 １４…皮膚片 １５…試験片

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粘膜貼付性基剤が、水に可溶なビニルピ
   ロリドン（共）重合体と、水膨潤性の（メタ）アクリル
   酸含有吸水性ポリマーとを含む材料からなる口腔粘膜適
   用製剤であって、該ビニルピロリドン（共）重合体の
   （共）重合体中のビニルピロリドン含有率が７０モル％
   以上であり、該ビニルピロリドン（共）重合体と、該
   （メタ）アクリル酸含有吸水性ポリマーの配合比率が９
   ５：５〜７０：３０重量％であることを特徴とする、口
   腔粘膜適用製剤。