JPH1129496A - 新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】生理活性物質を効果的に皮膚を通して吸収さ
せ、充分な薬理効果を与えることができると共に、安全
で皮膚刺激性のない外用剤組成物を提供することにあ
る。 【解決手段】生理活性物質を含む外用剤組成物にメント
−ルメチルチオメチルエ−テルを含有させることを特徴
とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は外用剤組成物、詳し
くは新規な経皮吸収促進剤を含有する外用剤組成物に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】薬物の投与方法としては、従来から経口
投与、皮下投与、皮内投与、直腸投与が通常行われてお
り、中でも経口投与が広く用いられている。しかし、経
口投与は、悪心や吐き気を伴う患者には投与しにくく、
幼児や子供は薬を飲むことを嫌がることが少なくない。
また、薬剤は消化管を経由するため消化管障害を引き起
こす場合がある。更に、長期に亘って投与すれば、肝臓
で初回通過効果により代謝されるため、肝臓への刺激、
負担の原因となり肝機能障害を引き起こす原因にもなり
うる。一方、皮下投与、皮内投与は消化管障害、肝機能
障害は伴わないものの、投与時に注射針を刺すため、痛
みを伴い、幼児や子供は投与を恐がるなどの欠点があ
る。直腸投与においては、注射のような痛みは伴わない
ものの、肛門、膣への投与は幼児、老人、けが人、障害
者に限らず容易でないことは言うまでもない。更にこれ
らの投与方法だと、血中濃度を維持するために一日に何
度も投与する必要があり、医師や看護婦らの煩わしさを
伴い、患者は煩わしさに加えて苦痛を何度も味わわなけ
ればならない。近年、かかる問題を解決する目的で、消
化管障害や肝機能障害等の副作用を軽減させ十分な薬理
効果を得られるものとして、経皮投与による外用剤の開
発が行われている。

【０００３】しかしながら、皮膚、特にその最外層を形
成する角質層は、物質の透過に対して強固なバリヤ−の
性質を持つために、外用剤における薬効成分の経皮吸収
性は未だ不十分な場合が多い。そこで、角質層における
薬物の透過性を高める目的で、経皮吸収促進剤を基剤に
配合することが一般に行われている。このような経皮吸
収促進剤として、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォ
ルムアミド、メチルデシルスルホキシドなどのアミノ化
合物、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなど
のアザシクロアルカン−２−オン誘導体、ミリスチン酸
イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸
ジイソプロピルなどの有機酸エステル類、メント−ル、
シネオ−ル、リモネンなどのテルペン類などが知られて
いる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の経皮吸収促進剤を用いても皮膚を通しての生理活性物
質の吸収量は必ずしも十分であるとは言えない。従来の
外用剤では、製剤中の生理活性物質により生体に対し十
分な薬理効果を与えるためには、これらの経皮吸収促進
剤をかなりの量配合しなければならず、製剤化しにくい
ばかりか、それに伴う皮膚刺激の増大、あるいは生理活
性物質や製剤全体の安定性の低下を招き易く、製剤的に
十分に満足されるものではなかった。本発明は、外用剤
中の生理活性物質を効果的に皮膚を通して吸収させ、生
体に対し生理活性物質のもつ薬理効果を効率的かつ充分
に与えることができると共に、安全で、皮膚に対する刺
激性を軽減することができる、外用剤組成物を提供する
ことを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、従来、経皮吸収促進剤として用いられてきたテル
ペン類であるメント−ルと分子内にＳ原子を含むジメチ
ルスルホキシドに注目し、種々のメント−ル誘導体の中
から経皮吸収効果のある物質についてスクリ−ニングを
行った。その結果、メント−ルメチルチオメチルエ−テ
ルに薬物等生理活性物質の経皮吸収性を著しく増大させ
る効果のあることを見い出し、これを生理活性物質とと
もに経皮投与すれば薬理効果を良好且つ安全に発揮させ
うることを見い出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は下記構造式（Ｉ）で示
されるメント−ルメチルチオメチルエ−テルと生理活性
物質を含有することを特徴とする外用剤組成物に関する
ものである。

【０００７】

【化１】

【０００８】本発明におけるメント−ルメチルチオメチ
ルエ−テルは、上記構造式（Ｉ）に示すとおり、分子内
にＳ原子を含むメント−ル誘導体である。一般にメント
−ルは室温以下の低温になると、凝固したり析出したり
するが、メント−ルメチルチオメチルエ−テルは５°Ｃ
でも澄明の液体である。従って、製剤調製においても汎
用性が高く、また液体であることから生理活性物質の溶
解剤又は溶解助剤ともなりうる。

【０００９】しかも、他の経皮吸収促進剤に比べ、極め
て僅かな配合量でも生理活性物質の経皮吸収を良好に促
進するので、皮膚刺激性の極めて低い製剤を得ることが
できる。

【００１０】本発明において、メント−ルメチルチオメ
チルエ−テルの外用剤組成物への配合量は、生理活性物
質の種類、量及び製剤により特に限定されるものではな
いが、外用剤組成物全量の０．０１〜１０重量％を配合
するのが好ましい。

【００１１】本発明に用いられる生理活性物質として
は、例えば次のものがあげられるが、これらに限定され
るものではなく、またこれらの２種類以上を配合し合剤
として用いることもできる。

【００１２】ジクロフェナックナトリウム、インドメタ
シン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エテンザミ
ド、アスピリン、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトル
ファノ−ル、臭化水素酸エプタゾシン、アセトアミノフ
ェン等の解熱消炎鎮痛剤。

【００１３】トリアゾラム、ミダゾラム、ブロチゾラ
ム、エスタゾラム、ハロキゾラム、フェノバルビタ−ル
等の睡眠・鎮静剤。

【００１４】ブロムワレリル尿素、アモバルビタ−ル、
ニトラゼパム、フルラゼパム、ヒドロキシジン、エチゾ
ラム、クロチアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ア
ルプラゾラム、ブロマゼパム、オキサゼパム、フルジア
ゼパム、メキサゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキ
シド、メタゼパム、オキサゾラム、フルトプラゼパム、
ロフラゼプ酸エチル、プラゼパムなどの抗不安薬。

【００１５】塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩
酸マプロチリン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチ
リン、マレイン酸トリミプラミン、マレイン酸レボメプ
ロマジン等の抗精神病薬、塩酸クロミプラミン、塩酸ロ
フェプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸トラゾドン、塩酸
ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、塩酸サフラジ
ン等の抗うつ薬。炭酸リチウム等の抗そう薬。

【００１６】ジメンヒドリナ−ト、塩酸メクリジン、塩
酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン
（ｄ体、ｄｌ体）、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペ
ンジル、塩酸プロメタジン、メキタジン、塩酸ジフェニ
ルピラリン、フマル酸クレマスチン、塩酸イプロヘプチ
ン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロヘプタジ
ン、テオクル酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジ
ン等の抗ヒスタミン薬。

【００１７】フェニトイン、フェノバルビタ−ル、フェ
ノバルビタ−ルナトリウム、メタルビタ−ル、プリミド
ン、ヒダント−ルＤ，Ｅ，Ｆ、カルバマゼピン、バルプ
ロ酸ナトリウム、エトトイン、トリメタジオン、エトク
スシミド、アセチルフェネトライド、スルチアム、クロ
ナゼパム、ゾニサミド、ビタミンＢ₆ 、アセタゾラミド
等の抗てんかん薬。

【００１８】塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウム、
塩化スキサメトニウム、臭化ベクロニウム、ダントロレ
ンナトリウム、アフロファロン、塩酸エペリゾン、カル
バミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、塩酸チザニ
ジン、メシル酸プリジノ−ル、塩酸トルペリゾン、フェ
ンプロバメ−ト、メトカルバモ−ル等の筋弛緩薬。

【００１９】塩酸ベタネコ−ル、塩化カルプロニウム、
塩化アセチルコリン、ネオスチグミン、臭化ピリドスチ
グミン、塩化アンベノニウム、臭化ジスチグミン、塩化
エドホロニウム、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラ
ミン、臭化ブチルスコポラミン、メチル硫酸Ｎ−メチル
スコポラミン、臭化メチルアニソトロピン、塩酸パパベ
リン、ヨウ化オキサピウム、臭化バレタメ−ト、塩酸ピ
ペリベ−ト、ロ−トエキス、臭化ブトロピウム、トレピ
プドン、エトミドリン、臭化メチピジウム、臭化チキジ
ウム、臭化プリフィニウム、臭化エチルピペタネ−ト、
ヨウ化チエモニウム、臭化メチルベナクチジウム、臭化
プロパンテリン、塩酸ジシクロベリン、フロプロピオ
ン、臭化グルコピロニウム、マレイン酸エルゴメトリ
ン、トフィソパム等の自律神経作用薬及び鎮けい薬。

【００２０】シチコリン、アデノシン三リン酸二ナトリ
ウム、ガンマ−アミノ酪酸、ガンマ−アミノ−ベ−タ−
ヒドロキシ酪酸、ガンマ−オリザノ−ル、ホパンテン酸
カルシウム、イデベノン、塩酸メクロフェノキサ−ト、
塩酸ビフェメラン、塩酸インデロキサジン、マレイン酸
リスリド、アニラセタム、塩酸チアプリド、酒石酸イフ
ェンプロジル、フマル酸ベンシクラン、マレイン酸シネ
パシド、ビンポセチン、ニセルゴリン、プロペントフィ
リン、フマル酸ブロビンカミン、ペントキシフィリン、
塩酸フルナリジン、塩酸モキシシリト、メシル酸ジヒド
ロエルゴトキシン、オザグレルナトリウム、フマル酸ニ
ゾフェノン等の脳循環・代謝改善薬。

【００２１】ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキ
シン、デスラノシド、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、
ドカルパミン、デノパミン、エピネフィリン、ノルエピ
ネフィリン、塩酸イソプレナリン、アムノリン、カルペ
リチド、アミノフィリン、ジプロフィリン、ベスナリノ
ン、ピモベンダン、クラテグスエキス、トランス・パイ
オキソカンファ−、ユビテカレノン、アミノ酸エチルス
ルホン酸等の強心薬。

【００２２】ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イ
ソソルビト、一硝酸イソソルビト、ニフェジピン、塩酸
ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレン
ジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸バルニ
ジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸エホニジピン、フ
ェロジピン、シルニジピン、塩酸ベラパルミン、塩酸ジ
ルチアゼム、塩酸エタフェノリン、ジピリダモ−ル、ト
ラピジル、塩酸トリメタジジン、ニコランジル、塩酸ジ
ラゼブ等の抗狭心症薬。

【００２３】硫酸キニジン、塩酸プロカインアミド、ジ
ゾピラミド、コハク酸ジベンゾリン、塩酸ベプリジル、
塩酸ピルメノ−ル、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチ
ン、塩酸アプリンジン、酢酸フレカイニド、塩酸ピルジ
カイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸アミオダロン、ブ
レチニウム、塩酸プロプラノ−ル、塩酸ブフェトロ−
ル、塩酸ブプラノロ−ル、塩酸ブクモロ−ル、マレイン
酸チモロ−ル、ナドロ−ル、ピンドロ−ル、マロン酸ポ
ピンドロ−ル、塩酸オクスプレノ−ル、塩酸アルプレノ
ロ−ル、塩酸インデノロ−ル、塩酸カルテオロ−ル、硫
酸ペンブトロ−ル、塩酸ブニトロロ−ル、酒石酸メトプ
ロロ−ル、アテノロ−ル、フマル酸ビソプロロ−ル、塩
酸ベタキソロ−ル、塩酸セリプロロ−ル、塩酸ラベタロ
−ル、塩酸アロチノロ−ル、塩酸アモスラロ−ル、カル
ベジロ−ル、ニプラジロ−ル、塩酸チリソロ−ル、塩酸
ベバンドロ−ル等の不整脈用薬。

【００２４】塩酸クロニジン、メチルドパ、酢酸グアナ
ベンズ、塩酸グアンファシン、レセルピン、レシナミ
ン、硫酸グアンファンシン、硫酸グアネチジン、臭化ヘ
キサメトニウム、カンシル酸トリメタファン、塩酸プラ
ゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ド
キサゾシン、塩酸ヒドラジン、カプトプリル、マレイン
酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラ
ザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリン、塩酸イミ
ダプリル、塩酸テモカプリル等の降圧薬、シクランデレ
−ト、イノシト−ルヘキサニコチネ−ト、シンナリジ
ン、ヘプロニカ−ト、塩酸ヒドララジン、ブドララジ
ン、塩酸トトララジン、カドララジン、塩酸トラゾリ
ン、塩酸イソクスプリン、硫酸バメタン等の血圧降下
薬。

【００２５】シクランデレ−ト、イノシト−ルヘキサニ
コチネ−ト、シンナリジン、ヘプロニカ−ト、塩酸ヒド
ララジン、ブドララジン、塩酸トドララジン、塩酸イソ
クスプリン、硫酸バメタン等の血管拡張薬。

【００２６】クロフィブラ−ト、クロフィブラ−トアル
ミニウム、クリノフィブラ−ト、シンフィブラ−ト、ベ
ザフィブラ−ト、ニコモ−ル、ニセリト−ル、ニコチン
酸トコフィロ−ル、コレスチラミン、プロブコ−ル、プ
ラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、大豆油不け
ん化物、精製大豆レシチン、ガンマ−オリザノ−ル、オ
キシメトロン、リノ−ル酸エチル、デキストラン酸ナト
リウム、エスタラ−ゼ、メリナミド等の高脂血症治療
薬。

【００２７】塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパ
ミン、デノパミン、塩酸フェニレフィリン、エピネフィ
リン、ノルエピネフィリン、塩酸イソプレナリン、ブク
ラデシンナトリウム、酒石酸水素メタラミノ−ル、塩酸
メトキサミン、塩酸ノルフェネフィリン、塩酸エチレフ
リン、メシル硫酸アメジニウム、塩酸ミドドリン等の昇
圧薬。

【００２８】ジモルホラミン、塩酸ジメフリン、塩酸ド
キサプラム、メドロキシプロゲステロン、レバロルファ
ン、塩酸ナロキソン、テオフィリン、ジプロフィリン、
塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテロ−ル、塩酸エフ
ェドリン、塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフ
ェドリンサッカリネ−ト、塩酸メトキシフェナミン、硫
酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリ
メトキノ−ル、硫酸サルブタモ−ル、硫酸テルブタリ
ン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロ−
ル、塩酸ツロブテロ−ル、ツロブテロ−ル、臭化水素酸
フェノテロ−ル、塩酸ブロテカロ−ル、塩酸クレンブテ
ロ−ル、塩酸マブテロ−ル、ジゴキシン、ジギドキシ
ン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、
プロスシラリジン等の呼吸促進薬。

【００２９】塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテロ−
ル、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ
−メチルエフェドリンサッカリネ−ト、塩酸メトキシフ
ェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリ
ン、塩酸トリメトキノ−ル、硫酸サルブタモ−ル、硫酸
テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォル
モテロ−ル、塩酸ツロブテロ−ル、ツロブテロ−ル、臭
化水素酸フェノテロ−ル、塩酸プロテカロ−ル、塩酸ク
レンブテロ−ル、塩酸マブテロ−ル、サルブタモ−ル、
テルブタリン、ツロブテロ−ル、フェノテノ−ル、プロ
カテロ−ル、クレンブテロ−ル、テオフィリン、アミノ
フィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、クロ
モグリル酸ナトリウム、トラニラスト、ペミノラスト、
フマル酸ケトチフェン、アゼラスチン、プロピオン酸ベ
クロメタゾン、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピ
ウム、臭化オキシトロピウム、ニフェジピン、塩酸ニカ
ルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸バルニジピ
ン、ベシル酸アムロジピン、塩酸エホニジピン、フェロ
ジピン、シルニジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチア
ゼム等の気管支拡張薬・喘息治療薬。

【００３０】リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイ
ン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チ
ペピジン、クエン酸オキセラジン、グアイフェネシン、
臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキ
シベリン、塩酸エプラジノン、塩酸ホミノベン、クロペ
ラスチン、塩酸クロフェダノ−ル、桜皮エキス、シャゼ
ンソウ、アスゲン、キョウニン水、塩酸Ｌ−メチルシス
テイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン、カルボシステイン、塩酸ブロムヘキシ
ン、塩酸アンブロキソ−ル、セミアルカリプロテナ−
ゼ、セラペプタ−ゼ、ブロメライン、プロナ−ゼ、塩化
リゾチ−ム、清肺湯、アンモニアウイキョウ精、セネ
ガ、チロキサポ−ル等の鎮咳去痰薬。

【００３１】シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジ
ン、オメプラゾ−ル、ランソプラゾ−ル、塩酸ピレンゼ
ピン、プログルミド、セレクチン、ウロガストン、酸化
マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミ
ニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成
ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルシト等の消化性潰
瘍治療薬。

【００３２】硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、クエ
ン酸マグネシウム、人工カルルス塩、カルメロ−スナト
リウム、ヒマシ油、ビザコジル、ピコスルファ−トナト
リウム、フェノバリン、センナエキス、センノシド等の
緩下薬。

【００３３】塩酸ロペラミド、次硝酸ビスマス、タンニ
ン酸アルブミン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、タ
ンニン酸ベルベリン、天然ケイ酸アルミニウム、チラク
タ−ゼ、β−ガラクトシタ−ゼ、臭化メペンゾラ−ト、
アカメガシワ、サラゾスルファピリジン、ビフィズス
箘、カゼイ菌、酪酸菌、ラクトミン、耐性乳酸菌、乾燥
酵母、ジメチコン等の止痢・整腸薬。

【００３４】ヒメクロモン、アネト−ルトリチオン、オ
サルミド等の利胆薬。インスリン、トルブタミド、クロ
ルプロパミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、
トラザミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリブ
ゾ−ル、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン、アカルボ
−ス、ボグリボ−ス、エパルレスタット等の糖尿病用
薬。

【００３５】ソマトロピン、メカセルピン、酢酸テトラ
コサクチド、下垂体性ゴナドトロピン、血清性ゴナドト
ロピン、胎盤性ゴナドトロピン、バソプレシン、酢酸デ
スモプレシン、オキシトシン等の下垂体ホルモン薬。

【００３６】酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸
ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウ
ム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、
ブチル酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナ
トリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロ
プレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニ
ゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ト
リアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノ
ロンアセトミド、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾ
ンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、ベタメタ
ゾンとリン酸ベタメタゾンの合剤、ベタメタゾン、リン
酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸パラメタゾン、プロピ
オン酸ベクロメタゾン等の副腎皮質ホルモン薬。

【００３７】エストラジオ−ル、１７β−エストラジオ
−ル、安息香酸エストラジオ−ル、ジプロピオン酸エス
トラジオ−ル、エストリオ−ル、安息香酸エストリオ−
ル、結合型エストロゲン、ホスフェストロ−ル、プロゲ
ステロン、カプロン酸ゲストノロン、ノルエチステロ
ン、酢酸ノルエチステロン、プレグナンジオ−ル、酢酸
シプロテロン、メチルテストステロン、フルオキシメス
テロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テス
トステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン等の性ホル
モン薬または止血剤。

【００３８】アルプロスタジル、ベラプロストナトリウ
ム、ゲメプロスト、ジノプロストン、ジノプロスト、ジ
ノプロストトロメタミン等のプロスタグランジン薬。

【００３９】レボチロキシンナトリウム、リオチロニン
ナトリウム、乾燥甲状腺、チアマゾ−ル、プロピルチオ
ウラシル等の甲状腺機能異常治療薬。

【００４０】パルミチン酸レチノ−ル、アルファカシド
−ル、塩酸チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシ
ン、ニコチン酸、シアノコバラミン、葉酸、パントテン
酸カルシウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロ−ル、
ビチオン、フィトナジオン、その他複合ビタミン剤等の
ビタミン薬。

【００４１】複合型エストロゲン、ウロキナ−ゼ、チソ
キナ−ゼ、アルテプラ−ゼ、ナサルプラ−ゼ、バトロキ
ソビン、塩酸チクロピジン、シロスタゾ−ル、リマプロ
ストアルファデクス、アルガトロバン、イコサペント酸
エチル、塩酸サルポグレラ−ト、ヘパリンカルシウム、
ヘパリンナトリウム、硫酸プロタミン、ダルテパリンナ
トリウム、ワルファリンカルシウム、クエン酸ナトリウ
ム、乾燥濃縮縮人アンチトロピン３、エポエチンアルフ
ァ、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）、エポエチン
ベ−タ、レノグラスチム、フィルグラスチム、ナルトグ
ラスチム等の抗血栓薬。

【００４２】ベンジルペニシリンカルシウム、ベンジル
ペニシリンベンザリン、フェネチシリンカリウム、クロ
キサシリンナトリウム、フルクロキサシンナトリウム、
アンピシリン、アモキシシリン、塩酸タランピシリン、
チカルシリンナトリウム、スルベニシリンナトリウム、
カリンダシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム、
塩酸ビプメシリナム、トシル酸スルタミシリン、クラブ
ラン酸カリウム・アモキシシリン、フェノキシメチルペ
ニシリンカリウム、フェノキシメチルペニシリンベンザ
チン、アンピシリン、ジクロキサシリンナトリウム、オ
キサシリン、クロキサシリン、クラブラン酸カリウム、
チカルシリンナトリウム、スルバクタムナトリウム、ア
ンピシリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セフ
ァレキシン、セファマンド−ルナトリウム、セフロキシ
ナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフチゾキシ
ムナトリウム、セフタジジム、セフブペラゾンナトリウ
ム、ラタモキセフナトリウム、フロモキセナトリウム、
アズトレオナム、カルモナムナトリウム、メロペネム、
イミネペム、シラスタチンナトリウム、パニペネム、ベ
タニプロン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、
トブラマイシン、ホスホマイシン、塩酸バンコマイシ
ン、塩酸テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
クロラムフェニコ−ル、チアンフェニコ−ル、エリスロ
マイシン、キタサマイシン、ロキシスロマイシン、塩酸
リンコマイシン、クリンダマイシン等の抗生物質。

【００４３】スルファジアジン、スルファジアジン銀等
のサルファ剤。ピマリシン、アシクロビル、イドクスウ
リジン等の抗真菌薬。アシクロビル、アマンダシン、ビ
ダラビン、ジダノシン、ジドブシン、ガンシクロビル、
イノシンプラノベスク等の抗ウイルス薬。

【００４４】キニ−ネ、スルファドキシン、ピリメタミ
ン、メトロニダゾ−ル、チニダゾ−ル等の寄生虫・原虫
用薬。ジクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、
ムロモナブ−ＣＤ３、タクロリムス水和物、塩酸グスペ
リウム等の免疫抑制剤。ウシ等の動物の血液、臍帯、皮
膚組織、脳、脊髄、胸腺、胎盤、顎下腺等の抽出物。

【００４５】本発明の外用剤組成物には、その皮膚への
適用等を容易又は便ならしめるため医薬賦形剤を配合す
ることが好ましく、また、本発明の効果を損なわない範
囲で、各製剤に応じた基剤、安定剤、保存剤、香料、
水、有機溶媒、ゲル化剤、及び油分等を適宜添加するこ
とができる。

【００４６】医薬賦形剤は、通常医薬品又は化粧品に用
いられているような薬学的に許容されるものであればよ
く、特に限定されるものではないが、低級アルコ−ル、
多価アルコ−ル、水溶性高分子化合物のうちの１種又は
２種以上を用いることが好適である。

【００４７】低級アルコ−ルとしては、例えば、エタノ
−ル、メタノ−ル、ブタノ−ル、イソプロピルアルコ−
ル、８アセチル化しょ糖変性アルコ−ル等を挙げること
ができる。

【００４８】多価アルコ−ルとしては、例えば、プロピ
レングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、グリセリ
ン、１、３−ブチレングリコ−ル、ソルビト−ル等の水
溶性多価アルコ−ルを挙げることができる。

【００４９】また、水溶性高分子としては、例えば、ポ
リビニルアルコ−ル、カルボキシビニルポリマ−、ポリ
アクリル酸ナトリウム、α・β−不飽和カルボン酸共重
合体及び／又はその誘導体とα・β−不飽和カルボン酸
のアルカリ金属塩とからなる混合単量体を重合して得ら
れるポリカルボン酸系架橋共重合体、ゼラチン、エチレ
ン酢酸ビニルアセテ−ト共重合体樹脂、カラギ−ナン、
ファ−セレラン、ロ−カストビ−ンガム、ア−ネストガ
ム、グア−ガム、ジェランガム、サイリウム、シ−トガ
ム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロ−ス等を挙げることができる。

【００５０】本発明の外用剤組成物の形態は特に限定さ
れず、軟膏剤、クリ−ム剤、ゲル剤などの半固体製剤、
パップ剤、プラスタ−剤などの貼付剤、リニメント剤、
乳剤、ロ−ション剤等の液剤、そのほかエアゾ−ル剤等
の形態とすることができる。

【００５１】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００５２】［実施例１］カルボキシルビニルポリマ−
１．５重量％とトリエタノ−ルアミン２．０重量％を精
製水５１．５重量％中に溶解し、１２時間以上静置して
基剤を十分に膨潤させた。別にケトプロフェン３．０重
量％と、メント−ルメチルチオメチルエ−テル２．０重
量％をエタノ−ル４０．０重量％中に溶解または分散さ
せ、この溶液を膨潤した前記基剤中に徐々に加えて、マ
グネチックスタ−ラ−で約８時間攪拌することにより、
均一な外用ゲル製剤を調製した。

【００５３】［実施例２］メント−ルメチルチオメチル
エ−テルの配合量を０．５重量％とし、精製水の配合量
を５３．０重量％としたこと以外は実施例１と同様にし
て外用ゲル製剤を得た。

【００５４】［実施例３］ケトプロフェンをインドメタ
シンとしたこと以外は実施例１と同様にして、外用ゲル
製剤を得た。

【００５５】［実施例４］練合保存温度を４０°Ｃに設
定したミキサ−に精製水５３重量％、エデト酸ナトリウ
ム０．１重量％、軽質無水ケイ酸２重量％、酸化チタン
０．３重量％を順次添加し溶解分散した液に、カルボキ
シビニルポリマ−１重量％、カルボキシメチルセルロ−
スナトリウム１．０重量％を徐々に添加し１０分間攪拌
溶解した。次に、予めケトプロフェン３．０重量％をグ
リセリン１４重量％とメント−ルメチルチオメチルエ−
テル０．５重量％に溶解または分散した液を添加し、１
０分間攪拌溶解し、得られた糊液を４０°Ｃに加熱した
ニ−ダ−に移した。次いでこれに予め酒石酸１重量％を
精製水２重量％に溶解した液を加え５分間練合し、さら
に、予めグリセリン１６重量％に乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル０．１重量％、ポリアクリル酸部分中和物６重量
％を分散した液を徐々に添加し、４０分間連合し、得ら
れた組成物を支持体に展延してパップ剤を調製した。

【００５６】［実施例５］水３．６８６ｇに硫酸サルブ
タモ−ル０．１２４ｇを分散させ、メント−ルメチルチ
オメチルエ−テル０．０５ｇ、ポリビニルビロリドン
０．３５ｇを添加し混合する。この液をアクリル酸メチ
ル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体エマルジ
ョン１５．７９ｇに加えて混合し、得られた粘着性混合
物をポリエステルフィルム上に１００μｍの厚さを塗膏
し、乾燥させて、膏厚５５μｍのプラスタ−剤を得た。

【００５７】［実施例６］プロピレングリコ−ル２重量
％、ニッコ−ルＢＣ２０ＴＸを０．６重量％、ニツコ−
ルＳＯ−１０を１．４重量％、エタノ−ル４．５重量
％、メント−ルメチルチオメチルエ−テル０．５重量
％、水８５重量％を混合して外用液剤の基剤を調製し、
この基剤中にＤ−リモネン２．８重量％、ジメチルステ
アリルアミン１．２重量％、塩化カルプロニウム２重量
％をホモジナイザ−で激しく攪拌しながら加えた後、塗
布用スポンジ付きプラスチック容器に入れて外用液剤を
得た。

【００５８】［実施例７］ポリオキシエチレン硬化ひま
し油６０を５重量％、硬化ナタネ油３０重量％を加温、
溶解し、冷却後、ミリスチン酸イソプロピル５８重量％
を徐々に添加して十分に混和し、この混和物にエテンザ
ミド２重量％をメント−ルメチルチオメチルエ−テル
０．５重量％、イソプロパノ−ル４．５重量％に溶解し
た液を添加して、全質均等になるまで十分に練合し、軟
膏剤を得た。

【００５９】［実施例８］精製水３３．６重量％にメチ
ルパラベン０．３重量％を加温溶解し、吉草酸ベタメタ
ゾン２．０重量％とメント−ルメチルチオメチルエ−テ
ル０．５重量％、プロピレングリコ−ル１２．５重量％
を加え、次いでジメチルアセトアミド２重量％、ラウリ
ル硫酸ナトリウム１．５重量％を順次添加した液と、別
に白色パラフィン２５重量％、ステアリルアルコ−ル２
２．６重量％を加温溶解した液を混合、乳化し、冷却し
てクリ−ム剤を得た。

【００６０】［実施例９］オレイルアルコ−ル４．６５
重量％、ジメチルステアリルアミン２．８５重量％、ジ
クロフェナックナトリウム５重量％をメント−ルメチル
チオメチルエ−テル０．５重量％、ソルビタン脂肪酸エ
ステル５重量％、グリセリン脂肪酸エステル８２重量％
と共に混合し、７０°Ｃに加温溶解し攪拌した後、熱
時、砲弾型の型枠内に分注し、外部から冷却して、坐剤
を得た。

【００６１】［比較例１］メント−ルメチルチオメチル
エ−テル２．０重量％の代わりに、メント−ルメチルス
ルフィニルメチルエ−テル２．０重量％を配合したこと
以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製し
た。

【００６２】［比較例２］メント−ルメチルチオメチル
エ−テル２．０重量％の代わりに、メント−ルメチルス
ルホニルメチルエ−テル２．０重量％を配合したこと以
外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を調製した。

【００６３】［比較例３］メント−ルメチルチオメチル
エ−テルを加えず、精製水の配合量を５３．５重量％と
したこと以外は、実施例１と同様にして外用ゲル製剤を
調製した。

【００６４】試験例１（経皮吸収実験） １群３匹づつ４群合計１２匹のウィスタ−系雄性ラット
（体重１８０〜２００ｇ）の腹部除毛皮膚に、それぞれ
内径１６ｍｍの筒型のガラスセルを固定した後、実施例
１及び比較例１〜３の試料各１ｍｌを、それぞれの群
（ｎ＝３）のラットの筒型ガラスセルの中に流し込むこ
とによって外用ゲル製剤を適用し、密封条件下で経皮吸
収実験を行った。外用ゲル製剤適用後、１、２、４、
６、８時間毎に各ラットの頸動脈より血液を採取し、血
液中のケトプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィ
−により測定した。測定の結果を表１に示す。尚、表１
において「ＡＵＳ_0-8hr」とは血中濃度一時間曲線下面
積を示し、またデ−タはｎ＝３の平均値である。

【００６５】

【表１】

【００６６】上記の結果から明らかなように、実施例１
の外用ゲル製剤は比較例１〜３のものに比べて極めて高
いケトプロフェンの経皮吸収性を示した。

【００６７】試験例２（皮膚透過実験） ウィスタ−系雄性ラット９匹（体重１８０〜２００ｇ）
の腹部除毛皮膚を摘出し、垂直型拡散セル（３．１４ｃ
ｍ² ）に装着した。ドナ−側に試料１ｍｌを、レシ−バ
−側にはｐＨ７．２のリン酸緩衝液２０ｍｌを注入し、
密封条件下、３７°Ｃで、皮膚透過実験を行った。実験
中シンク条件を保つためレシ−バ−側をマグネチックス
タ−ラ−で攪拌した。試料のゲル外用剤適用後１時間毎
に８時間までレシ−バ−溶液を採取し、それぞれの時間
までのケトプロフェンの累積透過量を高速液体クロマト
グラフィ−により測定した。試料としては実施例１、２
及び比較例３のゲル外用製剤を用い、それぞれｎ＝３で
測定し、その平均値を求めた。測定の結果を表２に示
す。

【００６８】

【表２】

【００６９】上記の結果から明らかなように、実施例１
及び２は比較例３に比べて極めて高いケトプロフェンの
皮膚透過性を示した。

【００７０】

【発明の効果】以上述べたところから明らかなように、
本発明によれば、生理活性物質を効果的に経皮吸収させ
て十分な薬理効果の発揮をさせることができ、かつ皮膚
に対する刺激性が少なく生体に対して安全な外用剤組成
物を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 永井 恒司 東京都文京区本駒込１−23−10−103 (72)発明者 高山 幸三 埼玉県川越市新宿町６−24−18 (72)発明者 東山 公男 神奈川県横浜市磯子区東町17番29−501

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生理活性物質とメント−ルメチルチオメ
   チルエ−テルを含有する外用剤組成物。
2. 【請求項２】 メント−ルメチルチオメチルエ−テルが
   経皮吸収促進剤である請求項１記載の外用剤組成物。
3. 【請求項３】 生理活性物質とメント−ルメチルチオメ
   チルエ−テルと薬学的に許容される医薬賦形剤とを含有
   する外用剤組成物。
4. 【請求項４】 医薬賦形剤が低級アルコ−ル、多価アル
   コ−ル、水溶性高分子からなる群から選ばれる１種又は
   ２種以上の化合物からなる請求項３記載の外用剤組成
   物。
5. 【請求項５】 生理活性物質がケトプロフェン及び／又
   はその誘導体である請求項１、３及び４記載の外用剤組
   成物。