JPH0517424A - ベンゾキシム誘導体およびそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 エストロゲン依存性腫瘍に対し、タモキシフ
ェンよりもさらに優れた抗腫瘍効果を有し、医薬品とし
て有用なベンゾキシム誘導体を提供する。 【構成】 下記化１ 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェニル基ま
たはアルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル
基を表す。）で示されるベンゾキシム誘導体またはその
製薬学的に許容される酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾキシム誘導体お
よびそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】１，１，２−トリフェニル−１−ブテン
を基本骨格とし１位のフェニル基に置換アミノアルコキ
シ基の置換した化合物は、非ステロイド系の抗エストロ
ゲン活性があることが知られている。（Ｚ）−２−〔４
−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ〕
−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（タモキシフェン）は
その代表化合物で、その強い抗エストロゲン作用によ
り、ホルモン依存性の乳癌に対して有用な治療薬となっ
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、エストロゲ
ン依存性腫瘍に対し、タモキシフェンよりもさらに優れ
た抗腫瘍効果を有し、医薬品として有用なベンゾキシム
誘導体を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、新規なベンゾ
キシム誘導体、すなわち、前記化１で示されるベンゾキ
シム誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を
提供する。さらに、本発明は、前記化１で示されるベン
ゾキシム誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加
塩を、製薬学的に許容される希釈剤または担持物質と一
緒に含有することを特徴とする腫瘍抑制作用を有する医
薬組成物を提供する。

【０００５】前記化１で示されるベンゾキシム誘導体
は、炭素−炭素二重結合に対し幾何異性体であるＥ体お
よびＺ体の２種が存在する。両異性体は、エーテル結合
に隣接するメチレン基のプロトンの核磁気共鳴信号によ
り明確に区別することができる。本発明は、上記Ｅ・Ｚ
異性体の混合物であるが、それぞれ単離したＥ体、Ｚ体
各々も本発明に含まれる。

【０００６】本発明のベンゾキシム誘導体としては、例
えば、次のものが挙げられる。 化合物：２−〔４−〔１−（４−ヒドロキシイミノメ
チルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノ
キシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン 化合物：２−〔４−〔１−（３−ヒドロキシイミノメ
チルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノ
キシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン 化合物：２−〔４−〔１−（４−メトキシイミノメチ
ルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノキ
シ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン 化合物：２−〔４−〔１−（３−メトキシイミノメチ
ルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノキ
シ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン 化合物：２−〔４−〔１−（４−エトキシカルボニル
メトキシイミノメチルフェニル）−２−フェニル−１−
ブテニル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミ
ン 化合物：２−〔４−〔１−（３−エトキシカルボニル
メトキシイミノメチルフェニル）−２−フェニル−１−
ブテニル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミ
ン 化合物：２−〔４−〔１−（４−フェニルメトキシイ
ミノメチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕
フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン 化合物：２−〔４−〔１−（３−フェニルメトキシイ
ミノメチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕
フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン

【０００７】本発明のベンゾキシム誘導体は、以下の方
法により得られる。例えば、１−〔４’−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−２−フェニル−ｎ−ブ
タン−１−オンに、下記化２

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒ¹ はＭｇＸまたはリチウムを表
し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表す。）で示される
フェニルジオキソラン誘導体を反応させ、下記化３

【００１０】

【化３】

【００１１】で示されるアルコール誘導体を得た後、鉱
酸存在下で脱水反応を行うことにより、同時にアセター
ルが分解し、下記化４

【００１２】

【化４】

【００１３】で示されるアルデヒド誘導体を得ることが
できる。この化合物にＯ−置換ヒドロキシルアミンを反
応させることにより、本発明のベンゾキシム誘導体を得
ることができる。前記化２で示されるケトン誘導体は公
知化合物であり、例えば、特開昭６０−３９３４７号に
記載されている。前記化３の脱水反応は、濃塩酸等の鉱
酸の存在下、加熱することにより行われる。

【００１４】ここで得られた化１で示されるベンゾキシ
ム誘導体は、炭素−炭素二重結合に対してＥ・Ｚ異性体
の混合物であるが、高速液体クロマトグラフ上では２つ
のピークに分離し、分取操作を加えることにより、各々
単独に分離することができる。他に分離方法としては、
鉱酸の塩にして再結晶法により分離することも可能であ
る。

【００１５】また、本発明化合物は、無機酸または有機
酸と処理して薬理学的に許容される酸付加塩に誘導でき
る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸
等が有機酸としては、クエン酸、マレイン酸、リンゴ
酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、シュウ酸等が挙げられる。化１で示さ
れる本発明化合物および薬理学的に許容される酸付加塩
は、優れた抗エストロゲン作用を有しており、特に乳房
腫瘍の治療に有効である。

【００１６】本発明化合物あるいは医薬組成物を投与す
る際の形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、液剤などの経口剤、注射剤、座薬などをとり
得るが、経口剤が一般的に好ましい。錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用いられる形態として
は、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロー
ス、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム
等を、結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シエ
ラック、白糖等を、潤滑剤としてはステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を、その他通常公知の着色剤、崩壊剤
等の添加剤を任意に用いることができる。なお、錠剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。また、液体製剤
は水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシ
ル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて、常法にし
たがい調製される。

【００１７】本発明化合物あるいは医薬組成物を患者に
対し経口投与する際の投与量は、患者の症状、体重、年
齢などによって異なり、一概に規定できないが、通常、
成人一人一日当たり約１〜１００mgとすればよく、これ
を好ましくは１〜４回に分けて投与する。また、一単位
製剤当たりの有効成分化合物含量は、約０．５〜５０mg
とするのが好ましい。

【００１８】

【実施例】以下に実施例、試験例、製剤例を示し、本発
明をさらに詳しく説明する。 実施例１２−〔４−〔１−（４−ヒドロキシイミノメチルフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノキシ〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（化合物）の合成 アルゴン気流化で、３５０ml無水テトラヒドロフラン
中、４−ブロモフェニル−１，３−ジオキソラン２５ｇ
と金属マグネシウム２．６ｇにより調製したグリニャー
ル試薬に、１５０mlの無水テトラヒドロフラン中の１−
〔４’−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−
２−フェニル−ｎ−ブタン−１−オン１５．５ｇを添加
し、この混合物を２時間還流させた。この反応液を冷却
し、１００mlの飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、次
いで、エーテル抽出を行った。この有機層を水洗し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去し
た。油状残留物を１００ml濃塩酸に懸濁し、２時間還流
した。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
してクロロホルム抽出を行った。有機層を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。得
られた褐色の油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により精
製し、２−〔４−〔１−（４−ホルミルフェニル）−２
−フェニル−１−ブテニル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエチルアミン１３ｇの淡黄色油状物を得た。これ
より１ｇを２０mlエタノールに溶解し、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩３００mgと炭酸カリウム６００mgを加え５時
間加熱還流させた。反応後、溶媒を留去してエーテルに
溶解し、水洗を行い硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグ
ラフィ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）により
精製し、目的物である２−〔４−〔１−（４−ヒドロキ
シイミノメチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニ
ル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン０．
５ｇの淡黄色油状物を得た。

【００１９】 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ
₃ ）： ０．９２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２８−２．５７（８Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂ ，ＣＨ
₂ ＣＨ₃ ） ２．７１，２．８２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｎ） ４．０１，４．１７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｎ） ６．５０−７．６２（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン） ７．９３，８．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ）

【００２０】実施例２２−〔４−〔１−（４−メトキシイミノメチルフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノキシ〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（化合物）の合成） 実施例１における２−〔４−〔１−（４−ホルミルフェ
ニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノキシ〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンにＯ−メチルヒドロキシ
ルアミンを実施例１と同様の方法で反応させ、同様の操
作で淡黄色油状の目的物０．６ｇを得た。

【００２１】 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ
₃ ）： ０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２２−２．７７（１０Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂ ，Ｃ
Ｈ ₂ ＣＨ₃ ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｎ） ３．８４−４．１０（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｎ，Ｎ
ＯＣＨ ₃ ） ６．４８−７．５９（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン） ７．８８，８．０６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ） 以下、同様の方法で合成した化合物のＮＭＲスペクトル
を例示する。

【００２２】２−〔４−〔１−（３−ヒドロキシイミノ
メチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェ
ノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（化合物） ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ₃ ）： ０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２７−２．５０（８Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ，Ｎ（Ｃ
Ｈ ₃ ）₂ ） ２．７１，２．８０（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｎ） ３．９７，４．１２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ₂ ） ６．５０−７．５２（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン） ７．８４，８．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ）

【００２３】２−〔４−〔１−（３−メトキシイミノメ
チルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル〕フェノ
キシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（化合物） ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ₃ ）： ０．９１，０．９４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．１７−２．８２（１０Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂ ，Ｃ
Ｈ ₂ ＣＨ₃ ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｎ） ３．８５−４．１３（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｎ，Ｎ
ＯＣＨ ₃ ） ６．５２，８．０８（１４Ｈ，ｍ，芳香族プロトン，Ｃ
Ｈ＝Ｎ）

【００２４】２−〔４−〔１−（４−エトキシカルボニ
ルメトキシイミノメチルフェニル）−２−フェニル−１
−ブテニル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルア
ミン（化合物） ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ₃ ）： ０．９０（３Ｈ，ｔ，＝ＣＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） １．２５，１．２８（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２５−２．５５（８Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂ ，ＣＨ
₂ ＣＨ₃ ） ２．６３，２．７２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｎ） ３．９１，４．０８（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｎ） ４．２１，４．２５（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ ₂ ） ４．６３，４．７０（２Ｈ，ｓ，ＮＯＣＨ ₂ ＣＯＯ） ６．５２−７．６０（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン） ８．０４，８．２２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ）

【００２５】２−〔４−〔１−（３−エトキシカルボニ
ルメトキシイミノメチルフェニル）−２−フェニル−１
−ブテニル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルア
ミン（化合物） ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ₃ ）： ０．８９，０．９３（３Ｈ，ｔ，＝ＣＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） １．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２４−２．６０（８Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂ ，ＣＨ
₂ ＣＨ₃ ） ２．６２，２．７１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｎ） ３．９０，４．０７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｎ） ４．２１（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ ₂ ） ４．６０，４．６８（２Ｈ，ｓ，ＮＯＣＨ ₂ ＣＯＯ） ６．５０−７．６２（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン） ７．９２，８．２０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ）

【００２６】２−〔４−〔１−（３−フェニルメトキシ
イミノメチルフェニル）−２−フェニル−１−ブテニ
ル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（化
合物） ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ₃ ）： ０．９０，０．９４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２０−２．６０（８Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂ ，ＣＨ
₂ ＣＨ₃ ） ２．６３，２．７１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｎ） ３．９０，４．０５（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｎ） ５．１３，５．１９（２Ｈ，ｓ，ＮＯＣＨ ₂ −φ） ６．５０−７．６０（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン） ７．８５，８．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝Ｎ）

【００２７】試験例 本発明のベンゾキシム誘導体の乳癌に対する効果を、ヒ
ト乳癌細胞ＭＣＦ−７を用いて測定した。ファルコン社
製９６穴プレートに各濃度のチオフェン誘導体を加え、
１ウエル当たり３×１０³ 個の細胞を植えた。ＲＰＭＩ
１６４０培地にＤＣＣ法によりエストロジェンを除去
した血清〔 J.Steroid Biochem 19, 1563 (1983)〕を１
０％添加し、さらに１０^-9モルに成るようにエストロジ
ェンを加えた培地で、３７℃、５％ＣＯ₂ 存在下４日間
培養した。生細胞をグルタルアルデヒドで固定し、メチ
レンブルーで染色した後、６６５ｎｍの吸光度を測定す
る。ベンゾキシム誘導体を加えないウエルの吸光度を１
とした時の０．５を与える濃度をＩＣ₅₀と定義し、各誘
導体の値を下記の表１にまとめた。

【００２８】

【表１】 以上の結果は、化合物ないしは、タモキシフェン
より優れた腫瘍抑制効果を有していることを示してい
る。

【００２９】製剤例 実施例１で得た０．２ｇの２−〔４−〔１−（４−ヒド
ロキシイミノメチルフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テニル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン
（化合物）を１．１１ｇのマンニット、０．１５ｇの
澱粉および６ｇのアルギン酸と混合し顆粒化した。この
顆粒を乾燥し、次いで、７．５mgのメチルセルロースお
よび１５mgのステアリン酸マグネシウムと充分に混合
し、圧縮して１０個の錠剤を得た。各錠剤は２０mgの有
効成分を含有する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェニル基ま
   たはアルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル
   基を表す。）で示されるベンゾキシム誘導体またはその
   製薬学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 前記化１で示されるベンゾキシム誘導体
   またはその製薬学的に許容される酸付加塩を、製薬学的
   に許容される希釈剤または担持物質と一緒に含有するこ
   とを特徴とする腫瘍抑制作用を有する医薬組成物。