JPH05178764A - 局所用あるいは経皮用製品におけるジブチルアジペートとイソプロピルミリステートの用途 - Google Patents
局所用あるいは経皮用製品におけるジブチルアジペートとイソプロピルミリステートの用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 副作用のない、薬物の皮膚浸透を促進あるい
は制御する組成物を提供する。 【構成】 ジブチルアジペートあるいはジブチルアジペ
ートとイソプロピルミリステートとの混合物を使用し、
局所的に投与された薬物作用のある薬剤の上皮、真皮、
経皮浸透を促進かつ／あるいは制御するための組成物お
よび方法。
は制御する組成物を提供する。 【構成】 ジブチルアジペートあるいはジブチルアジペ
ートとイソプロピルミリステートとの混合物を使用し、
局所的に投与された薬物作用のある薬剤の上皮、真皮、
経皮浸透を促進かつ／あるいは制御するための組成物お
よび方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジブチルアジペートあ
るいはジブチルアジペートとイソプロピルミリステート
との混合物を用い、局所的に投与された様々な薬物作用
のある薬剤の上皮、真皮、経皮浸透を促進および制御す
るものである。
るいはジブチルアジペートとイソプロピルミリステート
との混合物を用い、局所的に投与された様々な薬物作用
のある薬剤の上皮、真皮、経皮浸透を促進および制御す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】治療活性のあるさまざまな薬剤、例えば
抗高血圧薬、β−ブロッカー、抗不整脈薬、抗狭心症
薬、血管拡張薬、制吐剤、抗菌剤、抗真菌剤、コルチコ
ステロイド類、レチノイド類、プロゲスチン類、エスト
ロゲン類、アンドロゲン類、鎮痛薬、抗炎症薬の投薬方
法として、一般に、静脈内点滴、筋肉内注射、頬、経
口、直腸などの経路が採用されている。これらの経路を
用いてこれらの治療作用のある薬剤をヒトあるいは恒温
動物に投薬すると、体循環に薬剤が入り、望ましい全身
治療効果を示す。しかし、前述の投薬方法にはいくつか
の欠点があることがよく知られている。例えば、頬投薬
や直腸投薬は、しばしば患者に不快感および負担を与え
る。静脈経路や筋肉経路は患者に痛みを与えるだけでな
く、これらの経路で投薬するには熟練を必要とする。経
口投薬は、患者には一般に喜ばれるが、胃腸管から治療
剤が吸収されにくいという欠点、胃酸による分解、胃腸
管の酵素による分解、摂取した食物との相互作用による
分解、薬剤が全身循環に入る前に通過する肝臓での急速
な代謝による分解を受けやすいという欠点がある。
抗高血圧薬、β−ブロッカー、抗不整脈薬、抗狭心症
薬、血管拡張薬、制吐剤、抗菌剤、抗真菌剤、コルチコ
ステロイド類、レチノイド類、プロゲスチン類、エスト
ロゲン類、アンドロゲン類、鎮痛薬、抗炎症薬の投薬方
法として、一般に、静脈内点滴、筋肉内注射、頬、経
口、直腸などの経路が採用されている。これらの経路を
用いてこれらの治療作用のある薬剤をヒトあるいは恒温
動物に投薬すると、体循環に薬剤が入り、望ましい全身
治療効果を示す。しかし、前述の投薬方法にはいくつか
の欠点があることがよく知られている。例えば、頬投薬
や直腸投薬は、しばしば患者に不快感および負担を与え
る。静脈経路や筋肉経路は患者に痛みを与えるだけでな
く、これらの経路で投薬するには熟練を必要とする。経
口投薬は、患者には一般に喜ばれるが、胃腸管から治療
剤が吸収されにくいという欠点、胃酸による分解、胃腸
管の酵素による分解、摂取した食物との相互作用による
分解、薬剤が全身循環に入る前に通過する肝臓での急速
な代謝による分解を受けやすいという欠点がある。
【０００３】これらの欠点を認識し、多くの研究者が、
治療作用のある薬剤を全身循環に導入するため、経皮経
路による投薬を採用してきた。さまざまな治療剤および
化粧品が、数々の皮膚の症状に応じて使用される。例え
ば、アトピー性皮膚炎におけるかゆみと紅斑にはハイド
ロコルチゾン、皮膚の真菌感染にはスルコナゾールニト
レート、光加齢にはトレチノイン、乾癬や皮膚癌には５
−フルオロウラシルが使用される。しかし、ヒトおよび
他の恒温動物の皮膚は、外来化学物質類の浸透に対し、
完全な障壁となる。皮膚の最も外層である角質層は浸透
に対して最も高い抵抗性を示すが、その下層は比較的浸
透性がある。皮膚の不調や皮膚の病気を適切に治療する
ためには、薬物作用のある薬剤が角質層に浸透し、不調
や病気の種類に応じ、例えば角質層、生上皮、上皮−真
皮境界部、真皮、あるいは前述のすべての層といった作
用部位で、適当な濃度となることが重要である。
治療作用のある薬剤を全身循環に導入するため、経皮経
路による投薬を採用してきた。さまざまな治療剤および
化粧品が、数々の皮膚の症状に応じて使用される。例え
ば、アトピー性皮膚炎におけるかゆみと紅斑にはハイド
ロコルチゾン、皮膚の真菌感染にはスルコナゾールニト
レート、光加齢にはトレチノイン、乾癬や皮膚癌には５
−フルオロウラシルが使用される。しかし、ヒトおよび
他の恒温動物の皮膚は、外来化学物質類の浸透に対し、
完全な障壁となる。皮膚の最も外層である角質層は浸透
に対して最も高い抵抗性を示すが、その下層は比較的浸
透性がある。皮膚の不調や皮膚の病気を適切に治療する
ためには、薬物作用のある薬剤が角質層に浸透し、不調
や病気の種類に応じ、例えば角質層、生上皮、上皮−真
皮境界部、真皮、あるいは前述のすべての層といった作
用部位で、適当な濃度となることが重要である。
【０００４】魚鱗癬、胼胝、斑状乾癬などの症状の皮膚
では、角質層がさらに厚くなっているために薬剤の浸透
に対する障壁度が増しており、薬剤の効果が減弱する。
しかし、少数の症状、例えば乾癬では、角質層が損傷を
受けているために正常の皮膚に比べて浸透性が増してい
る。病気や症状が改善するに従って、障壁が再構築され
るため、治療活性成分の浸透に対する抵抗性が増す。
では、角質層がさらに厚くなっているために薬剤の浸透
に対する障壁度が増しており、薬剤の効果が減弱する。
しかし、少数の症状、例えば乾癬では、角質層が損傷を
受けているために正常の皮膚に比べて浸透性が増してい
る。病気や症状が改善するに従って、障壁が再構築され
るため、治療活性成分の浸透に対する抵抗性が増す。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】皮膚病の治療のため、
作用部位に治療活性成分を一定供給するためには、浸透
促進剤を使用することが必須である。現在までに、治療
活性薬剤を局所あるいは全身に供給するために、研究者
達はさまざまな促進剤、例えば、ジメチルスルフォキシ
ド、ジメチルホルムアミド、メチルデシルスルフォキシ
ド（米国特許番号３，５２７，８６４）、ジメチルアセ
タミド（米国特許番号３，４７２，９３１）、Ｎ−アル
キル−２−ピロリドン（米国特許番号３，６９６，５１
６）を用いてきた。しかし、前述の浸透促進剤には問題
がないわけではない。例えば、ジメチルスルフォキシド
の使用は、動物において、味覚異常や体臭、皮膚の熱傷
や紅斑、水晶体皮質の明度の減少、組織壊死を引き起こ
す。（マーチンダール著（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）、２
７版ジ エクストラ ファルマコピーア（Ｔｈｅ Ｅｘ
ｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、１４６１−１
４６３ページ、１９７７年）ジメチルホルムアミドとジ
メチルアセタミドもまた、皮膚の熱感や紅斑を引き起こ
す。そこで、既報の促進剤にある欠点や障害がない、治
療薬剤の皮膚吸収を促進する新規な薬剤が必要とされ
る。
作用部位に治療活性成分を一定供給するためには、浸透
促進剤を使用することが必須である。現在までに、治療
活性薬剤を局所あるいは全身に供給するために、研究者
達はさまざまな促進剤、例えば、ジメチルスルフォキシ
ド、ジメチルホルムアミド、メチルデシルスルフォキシ
ド（米国特許番号３，５２７，８６４）、ジメチルアセ
タミド（米国特許番号３，４７２，９３１）、Ｎ−アル
キル−２−ピロリドン（米国特許番号３，６９６，５１
６）を用いてきた。しかし、前述の浸透促進剤には問題
がないわけではない。例えば、ジメチルスルフォキシド
の使用は、動物において、味覚異常や体臭、皮膚の熱傷
や紅斑、水晶体皮質の明度の減少、組織壊死を引き起こ
す。（マーチンダール著（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）、２
７版ジ エクストラ ファルマコピーア（Ｔｈｅ Ｅｘ
ｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、１４６１−１
４６３ページ、１９７７年）ジメチルホルムアミドとジ
メチルアセタミドもまた、皮膚の熱感や紅斑を引き起こ
す。そこで、既報の促進剤にある欠点や障害がない、治
療薬剤の皮膚吸収を促進する新規な薬剤が必要とされ
る。
【０００６】本発明では、そのような薬剤としてジブチ
ルアジペート（ＤＢＡ）と、ジブチルアジペ−トとイソ
プロピルミリステート（ＩＰＭ）との組み合わせを、開
示する。
ルアジペート（ＤＢＡ）と、ジブチルアジペ−トとイソ
プロピルミリステート（ＩＰＭ）との組み合わせを、開
示する。
【０００７】ジブチルアジペートは、化粧品用の低脂肪
性皮膚軟化剤として、ヘンケル社（Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）よりＣＥＴＩＯＬ Ｂ▲Ｒ▼とい
う商標名で市販されている。ジブチルアジペートは、脂
溶性物質の溶媒として、そして、優れた伸展特性をもつ
物質として開示されている。そして、ヘアースプレー、
髪固定剤、ハンドクリーム、ボディークリームのような
コスメテック製品中で使用することを勧めている。
性皮膚軟化剤として、ヘンケル社（Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）よりＣＥＴＩＯＬ Ｂ▲Ｒ▼とい
う商標名で市販されている。ジブチルアジペートは、脂
溶性物質の溶媒として、そして、優れた伸展特性をもつ
物質として開示されている。そして、ヘアースプレー、
髪固定剤、ハンドクリーム、ボディークリームのような
コスメテック製品中で使用することを勧めている。
【０００８】ハーディング（Ｈａｒｄｉｎｇ）、ソハイ
ル（Ｓｏｈａｉｌ）、ブッセ（Ｂｕｓｓｅ）は、クリニ
カル アンド エクスペリメンタル デルマトロジー
（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１０巻、１３−２１ペ
ージ、１９８５年に記載しているように、クロベタゾー
ルプロピオネートを処方したクリームや軟膏剤中で、ジ
ブチルアジペートを使用している。しかし、彼らがジブ
チルアジペートを使用した目的は、基剤油中にクロベタ
ゾールプロピオネートを取り込ませてクロベタゾールプ
ロピオネートの経皮吸収を減少させるため、つまりステ
ロイドをジブチルアジペートに分配させてステロイドの
経皮吸収を減少させるためであった。
ル（Ｓｏｈａｉｌ）、ブッセ（Ｂｕｓｓｅ）は、クリニ
カル アンド エクスペリメンタル デルマトロジー
（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１０巻、１３−２１ペ
ージ、１９８５年に記載しているように、クロベタゾー
ルプロピオネートを処方したクリームや軟膏剤中で、ジ
ブチルアジペートを使用している。しかし、彼らがジブ
チルアジペートを使用した目的は、基剤油中にクロベタ
ゾールプロピオネートを取り込ませてクロベタゾールプ
ロピオネートの経皮吸収を減少させるため、つまりステ
ロイドをジブチルアジペートに分配させてステロイドの
経皮吸収を減少させるためであった。
【０００９】イソプロピルミリステートは、局所投与に
おける浸透促進剤として知られている。しかし本出願人
はイソプロピルミリステートの出願者は、ＤＢＡとＩＰ
Ｍとを組み合わせると皮膚浸透促進の相乗効果があると
いうことを報告しているようないかなる参考資料も知ら
ない。
おける浸透促進剤として知られている。しかし本出願人
はイソプロピルミリステートの出願者は、ＤＢＡとＩＰ
Ｍとを組み合わせると皮膚浸透促進の相乗効果があると
いうことを報告しているようないかなる参考資料も知ら
ない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明では、ジブチルア
ジペートにような皮膚軟化溶媒を単独であるいはイソプ
ロピルミリステートと組み合わせて最適量使用すると、
局所的に投与されたさまざまな調合剤の上皮、真皮、経
皮浸透を促進および制御できることを開示する。
ジペートにような皮膚軟化溶媒を単独であるいはイソプ
ロピルミリステートと組み合わせて最適量使用すると、
局所的に投与されたさまざまな調合剤の上皮、真皮、経
皮浸透を促進および制御できることを開示する。
【００１１】皮膚表面の病気や皮膚表面近くの病気の治
療のために皮膚に局所的に投与すると有効作用を示し、
あるいは外因子から皮膚を防御できる皮膚状態にする、
皮膚に効果のあるさまざまな薬剤が知られている。ま
た、全身循環に吸収されると有効作用を示す薬剤も知ら
れている。このような全身に効果を示す薬剤を、ジブチ
ルアジペートとあるいはジブチルアジペーとイソプロピ
ルミリステートとの混合物と併用すると、薬剤の皮膚浸
透率が著しく増加し、全身循環への吸収量が増加する。
これゆえ、その組成物を局所に投与することにより、全
身効果を得ることが可能となる。全身作用のある薬剤を
局所的に投与できると、胃障害を起こす薬剤、経口投与
ではよく吸収されない薬剤、肝臓で急速に代謝（例えば
初回通過効果）される薬剤の場合、非常に有利である。
局所的に投与する場合、経口投与で必要な量よりも少量
で全身作用を得ることができる。適度な投与量で血中有
効量を得るために静脈経由の投与が必要なときがある
が、局所的な投与ができると、静脈経由の投与の欠点も
避けることもできる。本発明に従って皮膚の防御層への
浸透性を高めれば、このような皮膚病用薬剤を、より有
効なものにすることができる。
療のために皮膚に局所的に投与すると有効作用を示し、
あるいは外因子から皮膚を防御できる皮膚状態にする、
皮膚に効果のあるさまざまな薬剤が知られている。ま
た、全身循環に吸収されると有効作用を示す薬剤も知ら
れている。このような全身に効果を示す薬剤を、ジブチ
ルアジペートとあるいはジブチルアジペーとイソプロピ
ルミリステートとの混合物と併用すると、薬剤の皮膚浸
透率が著しく増加し、全身循環への吸収量が増加する。
これゆえ、その組成物を局所に投与することにより、全
身効果を得ることが可能となる。全身作用のある薬剤を
局所的に投与できると、胃障害を起こす薬剤、経口投与
ではよく吸収されない薬剤、肝臓で急速に代謝（例えば
初回通過効果）される薬剤の場合、非常に有利である。
局所的に投与する場合、経口投与で必要な量よりも少量
で全身作用を得ることができる。適度な投与量で血中有
効量を得るために静脈経由の投与が必要なときがある
が、局所的な投与ができると、静脈経由の投与の欠点も
避けることもできる。本発明に従って皮膚の防御層への
浸透性を高めれば、このような皮膚病用薬剤を、より有
効なものにすることができる。
【００１２】本発明は、局所的に投与されたさまざまな
調合剤の上皮、真皮、経皮浸透の促進および制御に関す
るものである。さらに具体的には、本発明は、ジブチル
アジペートあるいはジブチルアジペートとイソプロピル
ミリステートとの組み合わせを用いて、局所的に投与し
た薬物作用のある薬剤の上皮、真皮、経皮浸透を促進か
つ／あるいは制御するための組成物と方法に関するもの
である。
調合剤の上皮、真皮、経皮浸透の促進および制御に関す
るものである。さらに具体的には、本発明は、ジブチル
アジペートあるいはジブチルアジペートとイソプロピル
ミリステートとの組み合わせを用いて、局所的に投与し
た薬物作用のある薬剤の上皮、真皮、経皮浸透を促進か
つ／あるいは制御するための組成物と方法に関するもの
である。
【００１３】本発明は、治療薬剤の皮膚浸透を促進かつ
／あるいは制御する新規な薬剤を提供するものである。
／あるいは制御する新規な薬剤を提供するものである。
【００１４】さらに、本発明は、皮膚病薬（化粧品ある
いは治療薬）の上皮および真皮吸収を促進かつ／あるい
は制御し、全身作用のある治療薬の全身循環への経皮供
給を促進かつ／あるいは制御する、新規な薬剤を提供す
るものである。
いは治療薬）の上皮および真皮吸収を促進かつ／あるい
は制御し、全身作用のある治療薬の全身循環への経皮供
給を促進かつ／あるいは制御する、新規な薬剤を提供す
るものである。
【００１５】さらに、本発明は、副作用のない促進剤を
提供するものである。
提供するものである。
【００１６】さらに、本発明は、そのような新規な促進
剤を含み、局所投与に有用な組成をもつ、新規な組成物
を提供するものである。
剤を含み、局所投与に有用な組成をもつ、新規な組成物
を提供するものである。
【００１７】さらに、本発明は、治療用化学物質の皮膚
浸透を促進するための方法を提供するものである。
浸透を促進するための方法を提供するものである。
【００１８】本開示や請求項を熟考すれば、当業者は、
本発明のその他の目的、特徴、利点を理解することがで
きるであろう。
本発明のその他の目的、特徴、利点を理解することがで
きるであろう。
【００１９】図１は、ＦＮ９−２８１５０−７３クリー
ム、ＦＮ９−２８１５０−７１クリーム、ウルトラベー
ト（Ｕｌｔｒａｖａｔｅ）軟膏中のハロベタゾールプロ
ピオネートの皮膚浸透を示している。
ム、ＦＮ９−２８１５０−７１クリーム、ウルトラベー
ト（Ｕｌｔｒａｖａｔｅ）軟膏中のハロベタゾールプロ
ピオネートの皮膚浸透を示している。
【００２０】図２は、ＦＮ９−２８１５０−７９軟膏、
ＦＮ９−２８１５０−８０軟膏、ウルトラベ−ト（Ｕｌ
ｔｒａｖａｔｅ）軟膏中のハロベタゾールプロピオネー
トの皮膚浸透を示している。
ＦＮ９−２８１５０−８０軟膏、ウルトラベ−ト（Ｕｌ
ｔｒａｖａｔｅ）軟膏中のハロベタゾールプロピオネー
トの皮膚浸透を示している。
【００２１】図３は、クリーム組成ＦＮ９−２８１９０
−５６、ＦＮ９−２８１９０−５１、ＦＮ９−２８１９
０−６３、３００４７−Ｃ−０３−Ａ中のＢＭＹ３００
４７の皮膚浸透を示している。
−５６、ＦＮ９−２８１９０−５１、ＦＮ９−２８１９
０−６３、３００４７−Ｃ−０３−Ａ中のＢＭＹ３００
４７の皮膚浸透を示している。
【００２２】図４は、レチンＡ（ＲｅｔｉｎＡ）を対照
としたＦＮ９−２８１９０−２０のライノマウス（ｒｈ
ｉｎｏ ｍｏｕｓｅ）アッセイの結果を示している。
としたＦＮ９−２８１９０−２０のライノマウス（ｒｈ
ｉｎｏ ｍｏｕｓｅ）アッセイの結果を示している。
【００２３】薬物作用がある化合物の真皮浸透性および
経皮浸透性は、ジブチルアジペートあるいはジブチルア
ジペートとイソプロピルミリステートとの混合物を有効
量含有する組成物中にその化合物を含有させることによ
り、かなり改善することができる。
経皮浸透性は、ジブチルアジペートあるいはジブチルア
ジペートとイソプロピルミリステートとの混合物を有効
量含有する組成物中にその化合物を含有させることによ
り、かなり改善することができる。
【００２４】この予期しない効果により、組成物中の薬
物作用のある化合物の真皮および経皮供給を改善するこ
とができるため、組成中の薬物作用のある化合物が低濃
度でも同等な効果を得ることができ、非常に有用であ
る。
物作用のある化合物の真皮および経皮供給を改善するこ
とができるため、組成中の薬物作用のある化合物が低濃
度でも同等な効果を得ることができ、非常に有用であ
る。
【００２５】本発明の目的は、少なくともひとつの治療
薬を含む組成物中で、ジブチルアジペートあるいはジブ
チルアジペートとイソプロピルミリステートとの混合物
を促進剤として有効量使用することにより、遂行され
る。
薬を含む組成物中で、ジブチルアジペートあるいはジブ
チルアジペートとイソプロピルミリステートとの混合物
を促進剤として有効量使用することにより、遂行され
る。
【００２６】本発明の組成物は、局所投与用の組成物に
よく用いられる他の成分を含有させることもできる。例
えば、担体、軟化剤、乳化剤、そして／あるいはさらな
る浸透促進剤を含有させることができる。
よく用いられる他の成分を含有させることもできる。例
えば、担体、軟化剤、乳化剤、そして／あるいはさらな
る浸透促進剤を含有させることができる。
【００２７】組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマル
ジョン、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、リポソー
ム類、エアロゾルスプレー、ポリマーゲル、ゾル、湿
布、膏薬、パッチ、フィルム、テープ調合物といった、
適当な無毒で薬学的に望ましい局所用担体物質や局所用
賦形剤であればどのような形態でもよく、それらの形態
は局所用薬学的処方の技術者がよく知っている。
ジョン、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、リポソー
ム類、エアロゾルスプレー、ポリマーゲル、ゾル、湿
布、膏薬、パッチ、フィルム、テープ調合物といった、
適当な無毒で薬学的に望ましい局所用担体物質や局所用
賦形剤であればどのような形態でもよく、それらの形態
は局所用薬学的処方の技術者がよく知っている。
【００２８】本発明の方法は、さまざまな種類の薬物作
用のある薬剤を含む局所用組成物に応用できる。薬物作
用のある薬剤とは、以下に挙げる薬剤を含むものである
が、以下に挙げる薬剤だけに限定されるものではない。
クロニジン、α−メチルドパ、カプトプリル、スピロノ
ラクトンといった抗高血圧薬類；ニトログリセリン、イ
ソソルビドジニトレート、ジピリダモールといった抗狭
心症薬や血管拡張薬類；プロプラノロール、ブプラノロ
ール、チモロール、ナドキソロールといったβ−ブロッ
カー類；エストロゲン類、アンドロゲン類、エストラジ
オール、テストステロン、プロゲステロンといった性ホ
ルモン類；クロモグリク酸といった抗喘息薬類；トリペ
レンアミン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、ク
ロルフェニラミンといった抗ヒスタミン薬類；ペニシリ
ン類、セファロスポリン類、テトラサイクリン類、ポリ
ミキシンＢ、バシトラシン、ノバビオシンといった抗菌
剤；スルコナゾール、ニスタチン、アンフォテリシン
Ｂ、グリセオフルビンといった抗真菌剤；塩化ベンザル
コニウム、ネオマイシン硫酸塩といった防臭剤類；シメ
チジン、ラニチジンといった抗潰瘍薬類；ジシクロミン
塩酸塩といった抗痙攣薬類；アトロピンといった胃腸管
に作用するその他の薬剤類；アスピリン、イブプロフェ
ン、フェニルブタゾン、インドメタシンといったＮＳＡ
ＩＤＳ（非ステロイド系抗炎症薬類）；アスピリン、イ
ブプロフェンといった鎮痛薬類；アスピリン、イブプロ
フェン、アセトアミノフェン、フェナセチンといった解
熱薬類；ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメサ
ゾン、トリアムシノロンといったステロイド類；キシロ
メタゾリン、フェニルエフリン、ナファゾリンといった
交感神経刺激性アミン類；アンフェタミン、フェニルプ
ロパノールアミン、ブトルファノールといった中枢神経
系に作用する薬剤類；クロロチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ベンズチアジドといった利尿薬類；コデイン、
デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミンといった
鎮咳薬類；ヒドララジン、マレイン酸エナラプリル、ニ
トログリセリンといった血管拡張薬類；クロロプロマジ
ン、メクリジンといった制吐薬類；プロメタジン、ジメ
ンヒドリナート、メクリジンといった動揺病治療薬類；
アンスラリン、ＭＣ９０３、トレチノインといった抗乾
癬薬類；ミノキシジルといった育毛促進剤類；皮膚に作
用する薬剤類；レチノイド類、アロチノイド類といった
抗光加齢化合物類；インシュリン、ＴＧＦα、ＴＧＦβ
といった蛋白性ペプチド性薬剤類；アシクロビルといっ
た抗ウイルス薬類；乳酸アンモニウムといった魚鱗癬治
療薬類；α−およびβ−ヒドロキシカルボキシル酸、関
連したケトカルボキシル酸とそのエステル、ラクトン
類、塩といった皮膚の過剰なケラチン化を治療する薬剤
類。
用のある薬剤を含む局所用組成物に応用できる。薬物作
用のある薬剤とは、以下に挙げる薬剤を含むものである
が、以下に挙げる薬剤だけに限定されるものではない。
クロニジン、α−メチルドパ、カプトプリル、スピロノ
ラクトンといった抗高血圧薬類；ニトログリセリン、イ
ソソルビドジニトレート、ジピリダモールといった抗狭
心症薬や血管拡張薬類；プロプラノロール、ブプラノロ
ール、チモロール、ナドキソロールといったβ−ブロッ
カー類；エストロゲン類、アンドロゲン類、エストラジ
オール、テストステロン、プロゲステロンといった性ホ
ルモン類；クロモグリク酸といった抗喘息薬類；トリペ
レンアミン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、ク
ロルフェニラミンといった抗ヒスタミン薬類；ペニシリ
ン類、セファロスポリン類、テトラサイクリン類、ポリ
ミキシンＢ、バシトラシン、ノバビオシンといった抗菌
剤；スルコナゾール、ニスタチン、アンフォテリシン
Ｂ、グリセオフルビンといった抗真菌剤；塩化ベンザル
コニウム、ネオマイシン硫酸塩といった防臭剤類；シメ
チジン、ラニチジンといった抗潰瘍薬類；ジシクロミン
塩酸塩といった抗痙攣薬類；アトロピンといった胃腸管
に作用するその他の薬剤類；アスピリン、イブプロフェ
ン、フェニルブタゾン、インドメタシンといったＮＳＡ
ＩＤＳ（非ステロイド系抗炎症薬類）；アスピリン、イ
ブプロフェンといった鎮痛薬類；アスピリン、イブプロ
フェン、アセトアミノフェン、フェナセチンといった解
熱薬類；ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメサ
ゾン、トリアムシノロンといったステロイド類；キシロ
メタゾリン、フェニルエフリン、ナファゾリンといった
交感神経刺激性アミン類；アンフェタミン、フェニルプ
ロパノールアミン、ブトルファノールといった中枢神経
系に作用する薬剤類；クロロチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ベンズチアジドといった利尿薬類；コデイン、
デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミンといった
鎮咳薬類；ヒドララジン、マレイン酸エナラプリル、ニ
トログリセリンといった血管拡張薬類；クロロプロマジ
ン、メクリジンといった制吐薬類；プロメタジン、ジメ
ンヒドリナート、メクリジンといった動揺病治療薬類；
アンスラリン、ＭＣ９０３、トレチノインといった抗乾
癬薬類；ミノキシジルといった育毛促進剤類；皮膚に作
用する薬剤類；レチノイド類、アロチノイド類といった
抗光加齢化合物類；インシュリン、ＴＧＦα、ＴＧＦβ
といった蛋白性ペプチド性薬剤類；アシクロビルといっ
た抗ウイルス薬類；乳酸アンモニウムといった魚鱗癬治
療薬類；α−およびβ−ヒドロキシカルボキシル酸、関
連したケトカルボキシル酸とそのエステル、ラクトン
類、塩といった皮膚の過剰なケラチン化を治療する薬剤
類。
【００２９】薬物作用のある薬剤は、全組成物に対して
約０．００１重量％から約８０重量％であることが好ま
しい。しかし、医師や獣医師が熟知しているところのパ
ラメーターにより、特異的薬物学的薬剤の有効量は変化
する。これらのパラメーターとしては、治療する症状、
年齢、体重、患者の身体状態、そしてもちろん選択した
特異的薬剤の種類があげられる。
約０．００１重量％から約８０重量％であることが好ま
しい。しかし、医師や獣医師が熟知しているところのパ
ラメーターにより、特異的薬物学的薬剤の有効量は変化
する。これらのパラメーターとしては、治療する症状、
年齢、体重、患者の身体状態、そしてもちろん選択した
特異的薬剤の種類があげられる。
【００３０】ＤＢＡあるいはＤＢＡとＩＰＭとの混合物
の最適量は、本明細に記載したようないくつかの簡単な
試験により、容易に決定することができる。
の最適量は、本明細に記載したようないくつかの簡単な
試験により、容易に決定することができる。
【００３１】一般に、薬物作用のある薬剤から一定の効
力を得るためには、溶媒であるＤＢＡあるいはＤＢＡと
ＩＰＭを最少量使用し、薬剤を完全に溶解させ、望まし
い分配係数を維持して皮膚の角質層の中を拡散させるこ
とが望ましい。
力を得るためには、溶媒であるＤＢＡあるいはＤＢＡと
ＩＰＭを最少量使用し、薬剤を完全に溶解させ、望まし
い分配係数を維持して皮膚の角質層の中を拡散させるこ
とが望ましい。
【００３２】一般的に、透過率は、最適溶解溶液＞希釈
溶液の順となる。組成中の薬物作用のある薬剤の溶解性
は、他の溶媒の影響を受けることも考慮する必要があ
る。一般に、ＤＢＡの濃度は約０．１重量％から約９９
重量％であり、ＩＰＭの濃度は０重量％から９９．９重
量％である。ＤＢＡの濃度が約０．１％から約５０重量
％、ＩＰＭの濃度が約１重量％から約３０重量％である
ことが、より望ましい。ここで列挙される組成物中の化
合物類の割合は、特別な指摘がない限り、すべて組成物
の重量に対する重量％である。
溶液の順となる。組成中の薬物作用のある薬剤の溶解性
は、他の溶媒の影響を受けることも考慮する必要があ
る。一般に、ＤＢＡの濃度は約０．１重量％から約９９
重量％であり、ＩＰＭの濃度は０重量％から９９．９重
量％である。ＤＢＡの濃度が約０．１％から約５０重量
％、ＩＰＭの濃度が約１重量％から約３０重量％である
ことが、より望ましい。ここで列挙される組成物中の化
合物類の割合は、特別な指摘がない限り、すべて組成物
の重量に対する重量％である。
【００３３】以下の実施例で、本発明を詳細に説明す
る。しかし、本発明は、これらの実施例だけに限定され
るものではない。
る。しかし、本発明は、これらの実施例だけに限定され
るものではない。
【００３４】
【実施例１】 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける皮膚浸透の研究 以下の試験法は、本発明で実際に使用する薬物作用のあ
る化合物の、ヒトの皮膚における上皮、真皮、経皮浸透
を調べるために、使用する。この方法は、他の恒温動物
の皮膚にも応用できる。
る化合物の、ヒトの皮膚における上皮、真皮、経皮浸透
を調べるために、使用する。この方法は、他の恒温動物
の皮膚にも応用できる。
【００３５】皮膚の調製 胸部縮小化手術により得られた正常なヒトの切開により
得られた皮膚及びファイヤーファイターズ皮膚銀行（Ｆ
ｉｒｅｆｉｇｈｔｅｒｓ Ｓｋｉｎ Ｂａｎｋ）から入
手した腹部のヒトの皮膚のサンプルを、使用した。皮膚
のサンプルは、使用するまで、−３０℃の冷凍庫で保存
した。正常に見える皮膚だけを使用した。慢性病、皮膚
病、皮膚損傷の経歴のある皮膚サンプルは、本研究では
除外し、使用しなかった。
得られた皮膚及びファイヤーファイターズ皮膚銀行（Ｆ
ｉｒｅｆｉｇｈｔｅｒｓ Ｓｋｉｎ Ｂａｎｋ）から入
手した腹部のヒトの皮膚のサンプルを、使用した。皮膚
のサンプルは、使用するまで、−３０℃の冷凍庫で保存
した。正常に見える皮膚だけを使用した。慢性病、皮膚
病、皮膚損傷の経歴のある皮膚サンプルは、本研究では
除外し、使用しなかった。
【００３６】ファイヤーファイターズ皮膚銀行（Ｆｉｒ
ｅｆｉｇｈｔｅｒｓ Ｓｋｉｎ Ｂａｎｋ）から入手し
た皮膚は、無菌の、下層の真皮が既にほぼ除去された断
片の形で入手した。使用前に、皮膚を解凍し、通常の生
理食塩水で約３０分間すすいだ。
ｅｆｉｇｈｔｅｒｓ Ｓｋｉｎ Ｂａｎｋ）から入手し
た皮膚は、無菌の、下層の真皮が既にほぼ除去された断
片の形で入手した。使用前に、皮膚を解凍し、通常の生
理食塩水で約３０分間すすいだ。
【００３７】胸部縮小化手術により得られた皮膚は、完
全な厚みをもつ皮膚であった。その皮膚を、通常の生理
食塩水中室温で解凍した後、カーボンジオキシドを用い
てミクロトーム凍結し、厚さ約２００マイクロメーター
の層に分割した。その後、使用するまで、５℃の通常の
生理食塩水中で約８時間保存した。
全な厚みをもつ皮膚であった。その皮膚を、通常の生理
食塩水中室温で解凍した後、カーボンジオキシドを用い
てミクロトーム凍結し、厚さ約２００マイクロメーター
の層に分割した。その後、使用するまで、５℃の通常の
生理食塩水中で約８時間保存した。
【００３８】皮膚浸透 皮膚の切片を、上板が平らで、拡散横断面が０．６３６
平方センチメートルあるいは１．８平方センチメートル
であるフランツの拡散セル（Ｆｒａｎｚ ｄｉｆｆｕｓ
ｉｏｎ ｃｅｌｌ）に装着した。ドナー区画の皮膚の角
質層表面に５０マイクロリットルあるいは１００マイク
ロリットルの試験処方サンプルを加え、レセプター区画
は４ｍｌから８ｍｌの通常の生理食塩水あるいは３０％
イソプロパノール／水で満たした。レセプター区画の液
体の種類は、浸透評価をする候補薬剤によって決めた。
主な目的は、レセプター区画の中で浸透状態を維持する
ことであった。実験中レセプター区画の中の液体をよく
攪拌し続け、拡散セルのウオータージャケットを循環さ
せて温度を３７℃に維持した。一定時間ごとにレセプタ
ー区画から１５０から５００マイクロリットルのサンプ
ルを回収し、ＨＰＬＣあるいは放射活性の薬剤について
はシンチレーションカウンターを用い、薬剤の含有量を
分析した。各サンプルを回収するごとに、レセプター区
画中の液体に通常の生理食塩水を追加し、再び満たし
た。レセプター区画の液体および追加する液体は、すべ
て使用前に完全に脱気した。
平方センチメートルあるいは１．８平方センチメートル
であるフランツの拡散セル（Ｆｒａｎｚ ｄｉｆｆｕｓ
ｉｏｎ ｃｅｌｌ）に装着した。ドナー区画の皮膚の角
質層表面に５０マイクロリットルあるいは１００マイク
ロリットルの試験処方サンプルを加え、レセプター区画
は４ｍｌから８ｍｌの通常の生理食塩水あるいは３０％
イソプロパノール／水で満たした。レセプター区画の液
体の種類は、浸透評価をする候補薬剤によって決めた。
主な目的は、レセプター区画の中で浸透状態を維持する
ことであった。実験中レセプター区画の中の液体をよく
攪拌し続け、拡散セルのウオータージャケットを循環さ
せて温度を３７℃に維持した。一定時間ごとにレセプタ
ー区画から１５０から５００マイクロリットルのサンプ
ルを回収し、ＨＰＬＣあるいは放射活性の薬剤について
はシンチレーションカウンターを用い、薬剤の含有量を
分析した。各サンプルを回収するごとに、レセプター区
画中の液体に通常の生理食塩水を追加し、再び満たし
た。レセプター区画の液体および追加する液体は、すべ
て使用前に完全に脱気した。
【００３９】
【実施例２】ハロベタゾールプロピオネート（ＢＭＹ３
００５６）は、湿疹や乾癬といった皮膚症状の治療のた
めに局所的に使用される、非常に強力なステロイドであ
る。ハロベタゾールプロピオネートは、ブリストルマイ
ヤーズスクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑ
ｕｉｂｂ）から、ウルトラベートクリーム（ＵＬＴＲＡ
ＶＡＴＥ Ｃｒｅａｍ）およびウルトラベート軟膏（Ｕ
ＬＴＲＡＶＡＴＥ Ｏｉｎｔｍｅｎｔ）という商品名
で、市販されている。これら市販品類の組成およびいく
つかの実験処方の組成を、表１と表２に示す。ウルトラ
ベートクリームは、イソプロピルパルミテートとイソプ
ロピルイソステアレートを軟化剤として含む、水中油型
エマルジョンである。ウルトラベート軟膏は、ワセリン
基剤とプロピレングリコールとの、非水エマルジョンで
ある。これら２種類の組成物および実験処方ＦＮ８−１
０８９−２５クリームの、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒ
トの皮膚の浸透性を調べた、実験Ｉの結果を表３に示
す。ウルトラベートクリームは、ウルトラベート軟膏に
比べて皮膚浸透性が低いことがわかる。軟化剤であるイ
ソプロピルパルミテートとイソプロピルイソステアレー
トは、イソプロピルミリステートと類似の浸透促進特性
があることが知られている。しかしイソプロピルパルミ
テートとイソプロピルイソステアレートは、ウルトラベ
ート軟膏と比べ、ウルトラベートクリーム中でハロベタ
ゾールプロピオネートの浸透を促進していない。ウルト
ラベート軟膏でハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸
透性が増大しているのは、浸透促進剤であるプロピレン
グリコールを含むためおよびワセリンによって閉鎖され
るため、と考えられる。１５重量％のジブチルアジペー
ト（ＤＢＡ）と７重量％のプロピレングリコール（Ｐ
Ｇ）を含む実験クリームＦＮ８−１０８９−２５は、ウ
ルトラベート軟膏に比べて浸透性が低く、ウルトラベー
トクリームよりも劣る。この実験処方の浸透性が低いの
は、ジブチルアジペートによってハロベタゾールプロピ
オネートがクリーム賦形剤中に溶解し過ぎ、その結果、
ハロベタゾールの皮膚への分配が減少したためである。
これらの知見は、クリニカル アンド エクスペリメン
タル ダーマトロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１
０巻、１３−２１ページ、１９８５年で、ハーデイング
（Ｈａｒｄｉｎｇ）らにより報告された、クロベタゾー
ルプロピオネートクリーム処方に１８重量％のＤＢＡと
１０重量％のＰＧを使用したときにクロベタゾールプロ
ピオネートの浸透性が低下した知見と、類似している。
これらの知見により、ＤＢＡを処方中の薬剤を過溶解さ
せる濃度で使用すると、ＤＢＡは治療剤の経皮吸収を減
少させることがわかる。
００５６）は、湿疹や乾癬といった皮膚症状の治療のた
めに局所的に使用される、非常に強力なステロイドであ
る。ハロベタゾールプロピオネートは、ブリストルマイ
ヤーズスクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑ
ｕｉｂｂ）から、ウルトラベートクリーム（ＵＬＴＲＡ
ＶＡＴＥ Ｃｒｅａｍ）およびウルトラベート軟膏（Ｕ
ＬＴＲＡＶＡＴＥ Ｏｉｎｔｍｅｎｔ）という商品名
で、市販されている。これら市販品類の組成およびいく
つかの実験処方の組成を、表１と表２に示す。ウルトラ
ベートクリームは、イソプロピルパルミテートとイソプ
ロピルイソステアレートを軟化剤として含む、水中油型
エマルジョンである。ウルトラベート軟膏は、ワセリン
基剤とプロピレングリコールとの、非水エマルジョンで
ある。これら２種類の組成物および実験処方ＦＮ８−１
０８９−２５クリームの、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒ
トの皮膚の浸透性を調べた、実験Ｉの結果を表３に示
す。ウルトラベートクリームは、ウルトラベート軟膏に
比べて皮膚浸透性が低いことがわかる。軟化剤であるイ
ソプロピルパルミテートとイソプロピルイソステアレー
トは、イソプロピルミリステートと類似の浸透促進特性
があることが知られている。しかしイソプロピルパルミ
テートとイソプロピルイソステアレートは、ウルトラベ
ート軟膏と比べ、ウルトラベートクリーム中でハロベタ
ゾールプロピオネートの浸透を促進していない。ウルト
ラベート軟膏でハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸
透性が増大しているのは、浸透促進剤であるプロピレン
グリコールを含むためおよびワセリンによって閉鎖され
るため、と考えられる。１５重量％のジブチルアジペー
ト（ＤＢＡ）と７重量％のプロピレングリコール（Ｐ
Ｇ）を含む実験クリームＦＮ８−１０８９−２５は、ウ
ルトラベート軟膏に比べて浸透性が低く、ウルトラベー
トクリームよりも劣る。この実験処方の浸透性が低いの
は、ジブチルアジペートによってハロベタゾールプロピ
オネートがクリーム賦形剤中に溶解し過ぎ、その結果、
ハロベタゾールの皮膚への分配が減少したためである。
これらの知見は、クリニカル アンド エクスペリメン
タル ダーマトロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１
０巻、１３−２１ページ、１９８５年で、ハーデイング
（Ｈａｒｄｉｎｇ）らにより報告された、クロベタゾー
ルプロピオネートクリーム処方に１８重量％のＤＢＡと
１０重量％のＰＧを使用したときにクロベタゾールプロ
ピオネートの浸透性が低下した知見と、類似している。
これらの知見により、ＤＢＡを処方中の薬剤を過溶解さ
せる濃度で使用すると、ＤＢＡは治療剤の経皮吸収を減
少させることがわかる。
【００４０】別の皮膚実験で、ウルトラベート軟膏、Ｆ
Ｎ８−１１１４−１６クリーム、ＦＮ８−１１１４−１
３クリームにおける、ハロベタゾールプロピオネートの
ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚浸透性を測定した（表３、実験Ｉ
Ｉ）。ウルトラベート軟膏は、データを標準化するため
に、そして別個体のヒト由来の皮膚を用いて皮膚浸透を
測定して異なる処方間の皮膚浸透性を比較するときの参
考とするために、コントロールとして使用した。７２時
間における浸透度は、ウルトラベート軟膏＞ＦＮ８−１
１１４−１６クリーム＞ＦＮ８−１１１４−１３クリー
ムの順である。
Ｎ８−１１１４−１６クリーム、ＦＮ８−１１１４−１
３クリームにおける、ハロベタゾールプロピオネートの
ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚浸透性を測定した（表３、実験Ｉ
Ｉ）。ウルトラベート軟膏は、データを標準化するため
に、そして別個体のヒト由来の皮膚を用いて皮膚浸透を
測定して異なる処方間の皮膚浸透性を比較するときの参
考とするために、コントロールとして使用した。７２時
間における浸透度は、ウルトラベート軟膏＞ＦＮ８−１
１１４−１６クリーム＞ＦＮ８−１１１４−１３クリー
ムの順である。
【００４１】ウルトラベートクリームは、イソプロピル
ミリステート（ＩＰＭ）と類似の皮膚浸透性促進作用が
あると報告されているところのイソプロピルパルミテー
トとイソプロピルイソステアレートを含む。しかし、こ
れらの脂肪酸エステルを含むウルトラベート▲Ｒ▼クリ
ームは、ウルトラベート軟膏に比べて、浸透性が低い
（表３、実験Ｉ）。６重量％のＩＰＭと２重量％のＤＢ
Ａを含むクリーム処方ＦＮ８−１１１４−１６は、ウル
トラベートクリームに比べて約５倍高い皮膚浸透性を示
し（表３における実験１の結果と実験１１の結果を比
較）、ウルトラベート軟膏の約４／５の浸透性をもつ。
ミリステート（ＩＰＭ）と類似の皮膚浸透性促進作用が
あると報告されているところのイソプロピルパルミテー
トとイソプロピルイソステアレートを含む。しかし、こ
れらの脂肪酸エステルを含むウルトラベート▲Ｒ▼クリ
ームは、ウルトラベート軟膏に比べて、浸透性が低い
（表３、実験Ｉ）。６重量％のＩＰＭと２重量％のＤＢ
Ａを含むクリーム処方ＦＮ８−１１１４−１６は、ウル
トラベートクリームに比べて約５倍高い皮膚浸透性を示
し（表３における実験１の結果と実験１１の結果を比
較）、ウルトラベート軟膏の約４／５の浸透性をもつ。
【００４２】６重量％のＩＰＭと２重量％のＤＢＡと２
３重量％のＰＧを含むクリーム処方ＦＮ８−１１１４−
１３は、ウルトラベートクリームに比べて約３倍高い浸
透性を示したが、ウルトラベート軟膏やＦＮ８−１１１
４−１６よりも劣る。
３重量％のＰＧを含むクリーム処方ＦＮ８−１１１４−
１３は、ウルトラベートクリームに比べて約３倍高い浸
透性を示したが、ウルトラベート軟膏やＦＮ８−１１１
４−１６よりも劣る。
【００４３】実験Ｉと実験ＩＩの結果から、（ａ）クリ
ーム中のハロベタゾールプロピオネートがちょうど完全
に溶解するような最適量のＤＢＡとＩＰＭを使用するこ
とにより、ハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透を
促進することができ、（ｂ）最適量のＤＢＡとＩＰＭを
含む処方中に浸透促進剤として知られたＰＧを加えて
も、ハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透は改善さ
れず、（ｃ）新規処方中のＤＢＡとＩＰＭとの混合物
は、イソプロピルイソステアレートとイソプロピルパル
ミテートとの混合物を含むウルトラベートクリームに比
べて、優れたハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透
性を示す、と結論できる。よって、ＤＢＡとＩＰＭとの
組み合わせは、イソプロピルイソステアレートやイソプ
ロピルパルミテートやＩＰＭに比べ、優れた皮膚浸透促
進特性をもつ。
ーム中のハロベタゾールプロピオネートがちょうど完全
に溶解するような最適量のＤＢＡとＩＰＭを使用するこ
とにより、ハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透を
促進することができ、（ｂ）最適量のＤＢＡとＩＰＭを
含む処方中に浸透促進剤として知られたＰＧを加えて
も、ハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透は改善さ
れず、（ｃ）新規処方中のＤＢＡとＩＰＭとの混合物
は、イソプロピルイソステアレートとイソプロピルパル
ミテートとの混合物を含むウルトラベートクリームに比
べて、優れたハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透
性を示す、と結論できる。よって、ＤＢＡとＩＰＭとの
組み合わせは、イソプロピルイソステアレートやイソプ
ロピルパルミテートやＩＰＭに比べ、優れた皮膚浸透促
進特性をもつ。
【００４４】ウルトラベート軟膏▲Ｒ▼（コントロー
ル）と実験クリームＦＮ９−２８１５０−７１およびＦ
Ｎ９−２８１５０−７３のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける皮
膚浸透性を、別の実験（実験ＩＩＩ、表３、図１）で測
定した。７２時間における浸透度は、ＦＮ９−２８１５
０−７１クリーム≧ウルトラベート軟膏≧ＦＮ９−２８
１５０−７３クリームの順である。
ル）と実験クリームＦＮ９−２８１５０−７１およびＦ
Ｎ９−２８１５０−７３のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける皮
膚浸透性を、別の実験（実験ＩＩＩ、表３、図１）で測
定した。７２時間における浸透度は、ＦＮ９−２８１５
０−７１クリーム≧ウルトラベート軟膏≧ＦＮ９−２８
１５０−７３クリームの順である。
【００４５】ＦＮ９−２８１５０−７１クリ−ムは、
０．５重量％のＤＢＡと１０重量％のＩＰＭとを溶媒と
して含む。この溶媒混合物中で、クリーム処方のハロベ
タゾールプロピオネートは、０．０５重量％の飽和溶液
となっている。このクリームは、ウルトラベートクリー
ムに比べて約７．５倍高い皮膚浸透性を示し、ウルトラ
ベート軟膏に比べてわずかに優れた皮膚浸透性を示した
（表３における実験ＩＩＩと実験Ｉとを比較）。
０．５重量％のＤＢＡと１０重量％のＩＰＭとを溶媒と
して含む。この溶媒混合物中で、クリーム処方のハロベ
タゾールプロピオネートは、０．０５重量％の飽和溶液
となっている。このクリームは、ウルトラベートクリー
ムに比べて約７．５倍高い皮膚浸透性を示し、ウルトラ
ベート軟膏に比べてわずかに優れた皮膚浸透性を示した
（表３における実験ＩＩＩと実験Ｉとを比較）。
【００４６】ＦＮ９−２８１５０−７３クリームは、４
重量％のＤＢＡと１０重量％のＩＰＭとを溶媒として含
む。この処方中の溶媒濃度は、処方中のハロベタゾール
プロピオネートを溶解するのに必要な量よりも、わずか
に過剰である。これゆえこの処方は、ＦＮ９−２８１５
０−７１クリームのような飽和溶液の処方に比べ、比較
的低い皮膚浸透性をもつ。
重量％のＤＢＡと１０重量％のＩＰＭとを溶媒として含
む。この処方中の溶媒濃度は、処方中のハロベタゾール
プロピオネートを溶解するのに必要な量よりも、わずか
に過剰である。これゆえこの処方は、ＦＮ９−２８１５
０−７１クリームのような飽和溶液の処方に比べ、比較
的低い皮膚浸透性をもつ。
【００４７】一般に、ワセリン基剤の軟膏は、閉鎖性を
もつため、クリーム処方に比べて、薬物作用のある薬剤
の皮膚浸透性に優れる。本発明は、軟膏剤と同等あるい
は軟膏剤よりも優れた皮膚浸透性をもつ、適当な割合で
ＩＰＭとＤＢＡを含むクリーム処方が調製可能であるこ
とを示している。
もつため、クリーム処方に比べて、薬物作用のある薬剤
の皮膚浸透性に優れる。本発明は、軟膏剤と同等あるい
は軟膏剤よりも優れた皮膚浸透性をもつ、適当な割合で
ＩＰＭとＤＢＡを含むクリーム処方が調製可能であるこ
とを示している。
【００４８】ワセリン基剤の軟膏は非常に油っぽいた
め、クリーム、ローション、ゲル、溶液のような装飾的
に洗練された（より油っぽくない）、軟膏と同等の薬剤
浸透性をもつ局所用製品が望まれることがよくある。本
発明は、より装飾的に洗練された処方が達成できたこと
を示している。
め、クリーム、ローション、ゲル、溶液のような装飾的
に洗練された（より油っぽくない）、軟膏と同等の薬剤
浸透性をもつ局所用製品が望まれることがよくある。本
発明は、より装飾的に洗練された処方が達成できたこと
を示している。
【００４９】また、上記の実施例（図１）より、処方中
のＤＢＡとＩＰＭの割合を変化させるだけで、薬剤の浸
透率を制御することができることが明らかである（実施
例ＦＮ９−２８１５０−７１とＦＮ９−２８１５０−７
３とを比較）。この概念は、真皮製品や経皮製品におい
て、薬剤が作用部位へ到達する割合を制御するために、
非常に有用である。
のＤＢＡとＩＰＭの割合を変化させるだけで、薬剤の浸
透率を制御することができることが明らかである（実施
例ＦＮ９−２８１５０−７１とＦＮ９−２８１５０−７
３とを比較）。この概念は、真皮製品や経皮製品におい
て、薬剤が作用部位へ到達する割合を制御するために、
非常に有用である。
【００５０】ハロベタゾールプロピオネート軟膏である
ＦＮ９−２８１５０−７９とＦＮ９−２８１５０−８
０、およびコントロールの市販のウルトラベート軟膏
の、ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚浸透のデータを図２および表３
中の実験ＩＶに示す。浸透性は、ＦＮ９−２８１５０−
８０軟膏＞ウルトラベート軟膏≧ＦＮ９−２８１５０−
７９軟膏の順である。
ＦＮ９−２８１５０−７９とＦＮ９−２８１５０−８
０、およびコントロールの市販のウルトラベート軟膏
の、ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚浸透のデータを図２および表３
中の実験ＩＶに示す。浸透性は、ＦＮ９−２８１５０−
８０軟膏＞ウルトラベート軟膏≧ＦＮ９−２８１５０−
７９軟膏の順である。
【００５１】ＦＮ９−２８１５０−７９軟膏は、軟膏処
方中でハロベタゾールプロピオネートがちょうど溶解す
る、最適量の、２重量％のＤＢＡと６重量％のＩＰＭを
含む。この新規な軟膏は、ＰＧを促進剤として含むウル
トラベート軟膏と同等の浸透性をもつ。
方中でハロベタゾールプロピオネートがちょうど溶解す
る、最適量の、２重量％のＤＢＡと６重量％のＩＰＭを
含む。この新規な軟膏は、ＰＧを促進剤として含むウル
トラベート軟膏と同等の浸透性をもつ。
【００５２】ＦＮ９−２８１５０−８０軟膏は、オゾケ
ライト（地蝋）を含む点以外は、ＦＮ９−２８１５０−
７９軟膏と同じものである。この新規な軟膏は、ウルト
ラベート軟膏やＦＮ９−２８１５０−７９軟膏に比べ、
１．５倍高い浸透性を示した。このように浸透性が改善
したのは、ＩＰＭとＤＢＡとの最適の混合物を使用した
ためであり、軟膏基剤にオゾケライトを加えることで閉
鎖性が高まったためかもしれない。
ライト（地蝋）を含む点以外は、ＦＮ９−２８１５０−
７９軟膏と同じものである。この新規な軟膏は、ウルト
ラベート軟膏やＦＮ９−２８１５０−７９軟膏に比べ、
１．５倍高い浸透性を示した。このように浸透性が改善
したのは、ＩＰＭとＤＢＡとの最適の混合物を使用した
ためであり、軟膏基剤にオゾケライトを加えることで閉
鎖性が高まったためかもしれない。
【００５３】ＰＧは浸透促進剤として、経皮用調合剤お
よび経皮用調合剤の中で、よく使用される。上記で考察
したように、ＰＧは、局所的に投与されると、感作物質
や刺激物質となり得る。軟膏や経皮用パッチによる投与
のような閉鎖条件のときに、ＰＧの副作用がより際立っ
て発生する（Ｃ．Ｈｕｒｉｅｚ、Ｐ．Ｍａｒｔｉｎ、
Ｍ．Ｍｅｎｎｅｃｉｅｒ著、プロピレングリコールのア
レルギー（Ｌ’ａｌｌｅｒｇｉｅ ａｕ ｐｒｏｐｙｌ
ｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、Ｒｅｖ．Ｆｒａｎｃ．Ａｌｌ
ｅｒｇ．、６巻、２００−２０５ページ、１９６６年；
Ｍ．Ｈａｎｎｕｋｓｅｌａ、Ｖ．Ｐｉｒｉｌａ、Ｏ．
Ｐ．Ｓａｌｏ著、プロピレングリコールの皮膚反応（Ｓ
ｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｐｒｏｐｙｌｅｎ
ｅｇｌｙｃｏｌ）、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔ
ｉｓ、１巻、１１２−１１６ページ、１９７５年；Ｓ．
Ａｇｒｅｎ−Ｊｏｎｓｓｏｎ、Ｂ．Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ
著、防汗剤中のプロパンテリンブロミド、トリクロロカ
ルバニリド、プロピレングリコールによる感作（Ｓｅｎ
ｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉ
ｎｅ ｂｒｏｍｉｄｅ，ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｃａｒｂａ
ｎｉｌｉｄｅａｎｄｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ
ｉｎ ａｎ ａｎｔｉｐｅｒｓｐｉｒａｎｔ）、Ｃｏ
ｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２巻、７９−８０
ページ、１９７６年；Ｋ．Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ、Ｓ．Ｎ
ｏｚａｗａ、Ｍ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ、Ｋ．Ｍａｔｓｕ
ｄａ著、プロピレングリコールや他のヒューメクタント
の安全性（Ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｒｏｐｙｌ
ｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｈｕｍｅ
ｃｔａｎｔｓ）、Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｉｌｅｔ．、９９
巻、８３−９１ページ、１９８４年１０月）。本発明
は、局所用処方にジブチルアジペートとイソプロピルミ
リステートを最適量加えれば、プロピレングリコールや
関連した刺激物質や感作物質を使用しなくても、薬物作
用のある化合物の皮膚浸透が促進した都合のよい処方が
できることを、示している。
よび経皮用調合剤の中で、よく使用される。上記で考察
したように、ＰＧは、局所的に投与されると、感作物質
や刺激物質となり得る。軟膏や経皮用パッチによる投与
のような閉鎖条件のときに、ＰＧの副作用がより際立っ
て発生する（Ｃ．Ｈｕｒｉｅｚ、Ｐ．Ｍａｒｔｉｎ、
Ｍ．Ｍｅｎｎｅｃｉｅｒ著、プロピレングリコールのア
レルギー（Ｌ’ａｌｌｅｒｇｉｅ ａｕ ｐｒｏｐｙｌ
ｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、Ｒｅｖ．Ｆｒａｎｃ．Ａｌｌ
ｅｒｇ．、６巻、２００−２０５ページ、１９６６年；
Ｍ．Ｈａｎｎｕｋｓｅｌａ、Ｖ．Ｐｉｒｉｌａ、Ｏ．
Ｐ．Ｓａｌｏ著、プロピレングリコールの皮膚反応（Ｓ
ｋｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｔｏ ｐｒｏｐｙｌｅｎ
ｅｇｌｙｃｏｌ）、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔ
ｉｓ、１巻、１１２−１１６ページ、１９７５年；Ｓ．
Ａｇｒｅｎ−Ｊｏｎｓｓｏｎ、Ｂ．Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ
著、防汗剤中のプロパンテリンブロミド、トリクロロカ
ルバニリド、プロピレングリコールによる感作（Ｓｅｎ
ｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉ
ｎｅ ｂｒｏｍｉｄｅ，ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｃａｒｂａ
ｎｉｌｉｄｅａｎｄｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ
ｉｎ ａｎ ａｎｔｉｐｅｒｓｐｉｒａｎｔ）、Ｃｏ
ｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２巻、７９−８０
ページ、１９７６年；Ｋ．Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ、Ｓ．Ｎ
ｏｚａｗａ、Ｍ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ、Ｋ．Ｍａｔｓｕ
ｄａ著、プロピレングリコールや他のヒューメクタント
の安全性（Ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｒｏｐｙｌ
ｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｈｕｍｅ
ｃｔａｎｔｓ）、Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｉｌｅｔ．、９９
巻、８３−９１ページ、１９８４年１０月）。本発明
は、局所用処方にジブチルアジペートとイソプロピルミ
リステートを最適量加えれば、プロピレングリコールや
関連した刺激物質や感作物質を使用しなくても、薬物作
用のある化合物の皮膚浸透が促進した都合のよい処方が
できることを、示している。
【表１】
【表２】
【表３】
【００５４】
【実施例３】レチノイド処方の作用を評価するためのラ
イノマウスの小嚢モデル ライノマウスの皮膚は、ニキビに似た多数の大きな嚢胞
があるという特徴をもち（Ｓ．Ｊ．Ｍａｎｎ、Ｈａｉｒ
ｌｏｓｓ著、無毛のライノ変異マウスにおける嚢胞形成
（ｃｙｓｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎｈａｉｒｌｅｓ
ｓ ａｎｄ ｒｈｉｎｏ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ）、
Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、１７０巻、４８５−５００ペー
ジ、１９７１年）、レチノイドのようなニキビ治療のた
めの薬理試験薬剤のモデル系に、有用である（Ｒ．Ｅ．
Ａｓｈｔｏｎ、Ｍ．Ｊ．Ｃｏｎｎｏｒ、Ｎ．Ｊ．Ｌｏｗ
ｅ著、レチノイドにより誘発されるライノマウスの皮膚
の組織的変化（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇ
ｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎｏｆ ｔｈｅ ｒｈｉｎ
ｏ ｍｏｕｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅｔｉｎｏ
ｉｄｓ）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．、８２巻、６
３２−６３５ページ、１９８４年；Ｅ．Ｊ．Ｖａｎ Ｓ
ｃｏｔｔ著、皮膚の生物学の進歩：強力な皮膚病治療薬
のスクリーニングのための実験皮膚モデル動物（Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｉｍａｌ ｉｎｔｅｇｕｍｅ
ｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｄ
ｒｕｇｓ，ｉｎ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ、１２巻、Ｗ．Ｍｏ
ｔａｇｎａ、Ｅ．Ｊ．Ｖａｎ Ｓｃｏｔｔ、Ｒ．Ｂ．Ｓ
ｔｏｕｇｈｔｏｎ編、メレディス社（Ｍｅｒｅｄｉｔｈ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニューヨーク、５２３−
５３１ページ、１９７２年）。トレチノイン処方の作用
を評価するために使用したモデルの詳細を、以下に記載
する。
イノマウスの小嚢モデル ライノマウスの皮膚は、ニキビに似た多数の大きな嚢胞
があるという特徴をもち（Ｓ．Ｊ．Ｍａｎｎ、Ｈａｉｒ
ｌｏｓｓ著、無毛のライノ変異マウスにおける嚢胞形成
（ｃｙｓｔ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎｈａｉｒｌｅｓ
ｓ ａｎｄ ｒｈｉｎｏ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ）、
Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、１７０巻、４８５−５００ペー
ジ、１９７１年）、レチノイドのようなニキビ治療のた
めの薬理試験薬剤のモデル系に、有用である（Ｒ．Ｅ．
Ａｓｈｔｏｎ、Ｍ．Ｊ．Ｃｏｎｎｏｒ、Ｎ．Ｊ．Ｌｏｗ
ｅ著、レチノイドにより誘発されるライノマウスの皮膚
の組織的変化（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇ
ｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎｏｆ ｔｈｅ ｒｈｉｎ
ｏ ｍｏｕｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅｔｉｎｏ
ｉｄｓ）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．、８２巻、６
３２−６３５ページ、１９８４年；Ｅ．Ｊ．Ｖａｎ Ｓ
ｃｏｔｔ著、皮膚の生物学の進歩：強力な皮膚病治療薬
のスクリーニングのための実験皮膚モデル動物（Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｉｍａｌ ｉｎｔｅｇｕｍｅ
ｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｄ
ｒｕｇｓ，ｉｎ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ、１２巻、Ｗ．Ｍｏ
ｔａｇｎａ、Ｅ．Ｊ．Ｖａｎ Ｓｃｏｔｔ、Ｒ．Ｂ．Ｓ
ｔｏｕｇｈｔｏｎ編、メレディス社（Ｍｅｒｅｄｉｔｈ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニューヨーク、５２３−
５３１ページ、１９７２年）。トレチノイン処方の作用
を評価するために使用したモデルの詳細を、以下に記載
する。
【００５５】メスのライノマウスは、スキンアンドカン
サーホスピタル（Ｓｋｉｎ ａｎｄＣａｎｃｅｒ Ｈｏ
ｓｐｉｔａｌ）、テンプル大学、フィラデルフィア、ペ
ンシルベニア州、から入手した。ライノマウス入手時
に、抗寄生虫剤であるトリクロルフォン（ＣＯＭＢＯＴ
▲Ｒ▼）処理をして、ぎょう虫駆除を行った。この抗寄
生虫剤は、２週間にわたって飲み水に加えて投与され
た。ＣＯＭＢＯＴ処理をせずにさらに２週間飼育した
後、マウスを実験に用いた。動物類はザ ナショナルイ
ンスティチュ−ト オブ ヘルス（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）の
ガイドラインに従った容器で飼い、食べ物と水を自由に
摂取できるようにした。実験開始時、マウスは９−１４
週齢であった。
サーホスピタル（Ｓｋｉｎ ａｎｄＣａｎｃｅｒ Ｈｏ
ｓｐｉｔａｌ）、テンプル大学、フィラデルフィア、ペ
ンシルベニア州、から入手した。ライノマウス入手時
に、抗寄生虫剤であるトリクロルフォン（ＣＯＭＢＯＴ
▲Ｒ▼）処理をして、ぎょう虫駆除を行った。この抗寄
生虫剤は、２週間にわたって飲み水に加えて投与され
た。ＣＯＭＢＯＴ処理をせずにさらに２週間飼育した
後、マウスを実験に用いた。動物類はザ ナショナルイ
ンスティチュ−ト オブ ヘルス（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）の
ガイドラインに従った容器で飼い、食べ物と水を自由に
摂取できるようにした。実験開始時、マウスは９−１４
週齢であった。
【００５６】マウスをトウモロコシの穂先の床敷をした
プラスチック性ショーケースゲージに一匹ずつ入れて黄
色灯のある部屋に置き、実験中、１２時間点灯、１２時
間消灯のサイクルを繰り返した。
プラスチック性ショーケースゲージに一匹ずつ入れて黄
色灯のある部屋に置き、実験中、１２時間点灯、１２時
間消灯のサイクルを繰り返した。
【００５７】マウスを５匹ずつのグループに分け、片方
のわき腹は５０マイクロリトッルの試験処方で、もう片
方のわき腹は賦形剤あるいはエタノールを投与した。コ
ントロールとして、ひとつのグループのマウスには、賦
形剤あるいはエタノールを投与した。動物への投与は、
一日一回ずつ、５日間にわたって行った。
のわき腹は５０マイクロリトッルの試験処方で、もう片
方のわき腹は賦形剤あるいはエタノールを投与した。コ
ントロールとして、ひとつのグループのマウスには、賦
形剤あるいはエタノールを投与した。動物への投与は、
一日一回ずつ、５日間にわたって行った。
【００５８】最終投与の２日後、動物に二酸化炭素を吸
入させて殺し、試験部位およびコントロール部位の皮膚
断片を採取した。皮膚の皮下領域にある余分な脂肪や結
合組織を、外科用メスを用いて取り除いた。その後、皮
膚を濾紙の上に置き、アーチパンチ（ａｒｃｈ ｐｕｎ
ｃｈ）を用いて皮膚の７／８”の円形領域の生検断片を
くり抜いた。生検断片を０．５％酢酸溶液中４℃で１０
−２０時間インキュベートした後、上皮シートと真皮シ
ートを分離した。これらのシートをホルマリンで固定
し、エタノールで脱水し、キシレンで透明にした。
入させて殺し、試験部位およびコントロール部位の皮膚
断片を採取した。皮膚の皮下領域にある余分な脂肪や結
合組織を、外科用メスを用いて取り除いた。その後、皮
膚を濾紙の上に置き、アーチパンチ（ａｒｃｈ ｐｕｎ
ｃｈ）を用いて皮膚の７／８”の円形領域の生検断片を
くり抜いた。生検断片を０．５％酢酸溶液中４℃で１０
−２０時間インキュベートした後、上皮シートと真皮シ
ートを分離した。これらのシートをホルマリンで固定
し、エタノールで脱水し、キシレンで透明にした。
【００５９】その後、以下の方法で、シートの嚢胞の大
きさの変化を評価した：ＩＢＭ ＰＣコンピューターイ
メージ測定プログラム（マイクロサイエンス社、フェデ
ラルウェイ、ワシントン州）とオリンパス顕微鏡（倍率
２００倍）を用いて、組織サンプルあたり代表２０個の
嚢胞の最大直径を測定した。
きさの変化を評価した：ＩＢＭ ＰＣコンピューターイ
メージ測定プログラム（マイクロサイエンス社、フェデ
ラルウェイ、ワシントン州）とオリンパス顕微鏡（倍率
２００倍）を用いて、組織サンプルあたり代表２０個の
嚢胞の最大直径を測定した。
【００６０】賦形剤を投与したグループの平均直径と試
験処方を投与したグループの平均直径とを比較し、嚢胞
の直径の減少率を算出し、レチノイドの作用を評価し
た。
験処方を投与したグループの平均直径とを比較し、嚢胞
の直径の減少率を算出し、レチノイドの作用を評価し
た。
【００６１】
【実施例４】市販のＲＥＴＩＮ−Ａクリームと類似の、
賦形剤（３００４７−Ｃ−０３−Ａ）中に１％のＢＭＹ
３００４７（１１−ｃｉｓ，１３−ｃｉｓ−１２−ヒド
ロキシメチルレチン酸、デルタラクトン）を含む処方
と、他の試験クリーム中に１％のＢＭＹ３００４７を含
む処方の組成を、それぞれ表４および表５に示す。
賦形剤（３００４７−Ｃ−０３−Ａ）中に１％のＢＭＹ
３００４７（１１−ｃｉｓ，１３−ｃｉｓ−１２−ヒド
ロキシメチルレチン酸、デルタラクトン）を含む処方
と、他の試験クリーム中に１％のＢＭＹ３００４７を含
む処方の組成を、それぞれ表４および表５に示す。
【００６２】これらの処方におけるＢＭＹ３００４７の
ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト皮膚浸透性を、図３および表６に
示す。浸透性は、ＦＮ９−２８１４０−５６クリーム≧
ＦＮ９−２８１５０−５１クリーム≧ＦＮ９−２８１５
０−６３クリーム≧３００４７−Ｃ−０３−Ａクリーム
の順である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏヒト皮膚浸透性を、図３および表６に
示す。浸透性は、ＦＮ９−２８１４０−５６クリーム≧
ＦＮ９−２８１５０−５１クリーム≧ＦＮ９−２８１５
０−６３クリーム≧３００４７−Ｃ−０３−Ａクリーム
の順である。
【００６３】２０重量％のＤＢＡと１０重量％のＩＰＭ
を含むＦＮ９−２８１９０−５６クリームは、１５重量
％のＩＰＭと０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを
含むクリーム（３００４７−Ｃ−０３−Ａ）や１０重量
％のＩＰＭと２０重量％のカプマルＭＣＭ（Ｃａｐｍｕ
ｌ ＭＣＭ）と０．１重量％のオクトキシノール−９を
含むクリーム（ＦＮ９−２８１９０−６３）に比べ、Ｂ
ＭＹ３００４７の皮膚浸透が９倍近く高かった。
を含むＦＮ９−２８１９０−５６クリームは、１５重量
％のＩＰＭと０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムを
含むクリーム（３００４７−Ｃ−０３−Ａ）や１０重量
％のＩＰＭと２０重量％のカプマルＭＣＭ（Ｃａｐｍｕ
ｌ ＭＣＭ）と０．１重量％のオクトキシノール−９を
含むクリーム（ＦＮ９−２８１９０−６３）に比べ、Ｂ
ＭＹ３００４７の皮膚浸透が９倍近く高かった。
【００６４】３０重量％のＤＢＡを含むクリームの皮膚
浸透性は、２０重量％のＤＢＡと１０重量％のＩＰＭを
含むクリーム（ＦＮ９−２８１９０−５６）の皮膚浸透
性の約半分であり、その他の２種類の試験クリームの皮
膚浸透性の約５倍であった。
浸透性は、２０重量％のＤＢＡと１０重量％のＩＰＭを
含むクリーム（ＦＮ９−２８１９０−５６）の皮膚浸透
性の約半分であり、その他の２種類の試験クリームの皮
膚浸透性の約５倍であった。
【００６５】本実験により、ジブチルアジペートはＢＭ
Ｙ３００４７の皮膚浸透を促進し、イソプロピルミリス
テートをジブチルアジペートと組み合わせて使用すると
皮膚浸透がさらに促進すると結論できる。ＤＢＡとＩＰ
Ｍを同時に使用すると皮膚浸透の相乗作用があること
が、実験データから推測される。
Ｙ３００４７の皮膚浸透を促進し、イソプロピルミリス
テートをジブチルアジペートと組み合わせて使用すると
皮膚浸透がさらに促進すると結論できる。ＤＢＡとＩＰ
Ｍを同時に使用すると皮膚浸透の相乗作用があること
が、実験データから推測される。
【表４】
【表５】
【表６】
【００６６】
【実施例５】トレチノインはニキビの治療のため局所的
に使用されるレチノイドであり、最近、Ａ．Ｍ．Ｋｌｉ
ｇｍａｎが、光で損傷したヒトの顔面の皮膚を治療する
ためトレチノインを使用することを開示している（米国
特許４，６０３，１４６）。トレチノインは、ジョンソ
ン アンド ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ）からＲＥＴＩＮ−Ａ▲Ｒ▼という商標名で市販
されている。
に使用されるレチノイドであり、最近、Ａ．Ｍ．Ｋｌｉ
ｇｍａｎが、光で損傷したヒトの顔面の皮膚を治療する
ためトレチノインを使用することを開示している（米国
特許４，６０３，１４６）。トレチノインは、ジョンソ
ン アンド ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ）からＲＥＴＩＮ−Ａ▲Ｒ▼という商標名で市販
されている。
【００６７】０．０１重量％のトレチノインを含む試験
クリーム処方の組成を、表７に示す。試験処方中のトレ
チノインの作用を市販のＲＥＴＩＮ−Ａクリームのもの
と比較評価するため、ライノマウス小嚢モデルによる評
価を行った。試験結果を、図４に示す。作用は、ＲＥＴ
ＩＮ−Ａクリーム（０．１重量％）＞ＦＮ９−２８１９
０−２０クリーム（０．０１重量％）＝ＲＥＴＩＮ−Ａ
クリーム（０．０５重量％）＞ＲＥＴＩＮ−Ａクリーム
（０．０２５重量％）の順である。
クリーム処方の組成を、表７に示す。試験処方中のトレ
チノインの作用を市販のＲＥＴＩＮ−Ａクリームのもの
と比較評価するため、ライノマウス小嚢モデルによる評
価を行った。試験結果を、図４に示す。作用は、ＲＥＴ
ＩＮ−Ａクリーム（０．１重量％）＞ＦＮ９−２８１９
０−２０クリーム（０．０１重量％）＝ＲＥＴＩＮ−Ａ
クリーム（０．０５重量％）＞ＲＥＴＩＮ−Ａクリーム
（０．０２５重量％）の順である。
【００６８】ＦＮ９−２８１９０−２０クリームは、処
方中のトレチノインがちょうど溶解する量である３重量
％のＤＢＡを含む。本実施例から、ＤＢＡを含む処方は
トレチノインの作用を増強し、局所的な生物学的利用率
を増加させることがわかる。ＦＮ９−２８１９０−２０
は、０．０５重量％のトレチノインを含むＲＥＴＩＮ−
Ａクリームに比べてトレチノイン含量が５分の１である
が、作用は同等である。
方中のトレチノインがちょうど溶解する量である３重量
％のＤＢＡを含む。本実施例から、ＤＢＡを含む処方は
トレチノインの作用を増強し、局所的な生物学的利用率
を増加させることがわかる。ＦＮ９−２８１９０−２０
は、０．０５重量％のトレチノインを含むＲＥＴＩＮ−
Ａクリームに比べてトレチノイン含量が５分の１である
が、作用は同等である。
【表７】
【００６９】
【実施例６】乳酸アンモニウムは、α−ヒドロキシル酸
（乳酸）のアンモニウム塩である。乳酸アンモニウムは
ウエストウッドスクイブ（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉ
ｂｂ）から乾皮症や魚鱗癬の局所的治療用にＬａｃ−Ｈ
ｙｄｒｉｎＴＭという商標名で市販されている。Ｒ．
Ｊ．Ｙｕら（米国特許４，１０５，７８３）とＥ．Ｊ．
ＶａｎＳｃｏｔｔら（米国特許４，２３４，５９９）
は、皮膚乾燥症や皮膚角質化の治療処方の用途に、α−
あるいはβ−ヒドロキシル酸やα−ケト酸類とそのエス
テル類、アミド類、アンモニウム塩類を開示している。
（乳酸）のアンモニウム塩である。乳酸アンモニウムは
ウエストウッドスクイブ（Ｗｅｓｔｗｏｏｄ−Ｓｑｕｉ
ｂｂ）から乾皮症や魚鱗癬の局所的治療用にＬａｃ−Ｈ
ｙｄｒｉｎＴＭという商標名で市販されている。Ｒ．
Ｊ．Ｙｕら（米国特許４，１０５，７８３）とＥ．Ｊ．
ＶａｎＳｃｏｔｔら（米国特許４，２３４，５９９）
は、皮膚乾燥症や皮膚角質化の治療処方の用途に、α−
あるいはβ−ヒドロキシル酸やα−ケト酸類とそのエス
テル類、アミド類、アンモニウム塩類を開示している。
【００７０】３０重量％乳酸に相当する乳酸アンモニウ
ムを含む試験クリームの組成を、表８に示す。ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ皮膚浸透実験の３日前に、試験クリームを１４
Ｃ一乳酸（ナトリウム塩）と均一に混合し、約０．０１
マイクロキュリー／ミリグラムの放射活性をもつ試験ク
リームを得た。
ムを含む試験クリームの組成を、表８に示す。ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ皮膚浸透実験の３日前に、試験クリームを１４
Ｃ一乳酸（ナトリウム塩）と均一に混合し、約０．０１
マイクロキュリー／ミリグラムの放射活性をもつ試験ク
リームを得た。
【００７１】これらの処方のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける
乳酸のヒト皮膚浸透のデータを、表９に示す。浸透性
は、ＦＮ１−２８３９３−４６＞ＦＮ１−２８３９３−
４５＞ＦＮ１−２８３９３−４７の順である。
乳酸のヒト皮膚浸透のデータを、表９に示す。浸透性
は、ＦＮ１−２８３９３−４６＞ＦＮ１−２８３９３−
４５＞ＦＮ１−２８３９３−４７の順である。
【００７２】ＦＮ１−２８３９３−４５クリームは、５
重量％のＤＢＡを含む。このクリームは、５重量％のミ
ネラルオイルを含むＦＮ１−２８３９３−４７クリーム
に比べて約１．４倍高い浸透性を示す。
重量％のＤＢＡを含む。このクリームは、５重量％のミ
ネラルオイルを含むＦＮ１−２８３９３−４７クリーム
に比べて約１．４倍高い浸透性を示す。
【００７３】ＦＮ１−２８３９３−４６クリームは、３
重量％のＤＢＡと３重量％のＩＰＭを含む。このクリー
ムは、５重量％のミネラルオイルを含むＦＮ１−２８３
９３−４７クリームに比べて約２．２倍高い浸透性を示
す。
重量％のＤＢＡと３重量％のＩＰＭを含む。このクリー
ムは、５重量％のミネラルオイルを含むＦＮ１−２８３
９３−４７クリームに比べて約２．２倍高い浸透性を示
す。
【００７４】本実験により、ジブチルアジペートは乳酸
の皮膚浸透を促進し、イソプロピルミリステートをジブ
チルアジペートと組み合わせて使用すると皮膚浸透がさ
らに促進すると結論できる。
の皮膚浸透を促進し、イソプロピルミリステートをジブ
チルアジペートと組み合わせて使用すると皮膚浸透がさ
らに促進すると結論できる。
【表８】
【表９】
【００７５】
【実施例７】 ヒトにおける２１日間累積刺激試験 本試験は、ＤＢＡとＩＰＭとの配合物を含む処方の刺激
性及びアレルギー性を評価するために行った。本試験の
方法やその変法は、数々の出版物に記載されている。
（Ａ．Ｍ．Ｋｌｉｇｍａｎ、Ｗ．Ｍ．Ｗｏｏｄｉｎｇ
著、ヒト皮膚への刺激性を測定評価するための方法（Ａ
ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅ
ｎｔ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｒｒｉ
ｔａｎｔｓｏｎｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ）、Ｊ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、４９巻、７８−９４ペー
ジ、１９６７年；Ｆ．Ｎ．Ｍａｒａｚｕｌｌｉ、Ｈ．
Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ著、２版Ｄｅｒｍａｔｏｔｏｘｉｃ
ｏｌｏｇｙ、ヘミスフィア出版社（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒ
ｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）、１６７−２９６ページ、１９８３年）。
性及びアレルギー性を評価するために行った。本試験の
方法やその変法は、数々の出版物に記載されている。
（Ａ．Ｍ．Ｋｌｉｇｍａｎ、Ｗ．Ｍ．Ｗｏｏｄｉｎｇ
著、ヒト皮膚への刺激性を測定評価するための方法（Ａ
ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅ
ｎｔ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｒｒｉ
ｔａｎｔｓｏｎｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ）、Ｊ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、４９巻、７８−９４ペー
ジ、１９６７年；Ｆ．Ｎ．Ｍａｒａｚｕｌｌｉ、Ｈ．
Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ著、２版Ｄｅｒｍａｔｏｔｏｘｉｃ
ｏｌｏｇｙ、ヘミスフィア出版社（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒ
ｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）、１６７−２９６ページ、１９８３年）。
【００７６】ＢＭＹ３００４７を１重量％含む試験処方
クリーム（３００４７−Ｃ−０９−Ａ）とその賦形剤３
００４７−Ｃ−１０−Ａクリームの組成を、表１０に示
す。両試験処方は、２０重量％のＤＢＡと１０重量％の
ＩＰＭを含む。これら２種類の試験処方および２種類の
コントロール処方（０．５重量％のラウリル硫酸ナトリ
ウム、ＲＥＴＩＮ−Ａ ０．１重量％クリーム）を、２
７人の患者に密閉パッチを使用して２１日間連続投与し
た。処方は毎日再投与したが、土曜日に投与したパッチ
は例外としてそのまま月曜日まで放置した。また、月曜
日は、前日の日曜日の評価の分も併せて記録した。皮膚
の反応は以下の判定基準に従って５段階性で評価した：
０＝刺激跡なし；１＝軽微な紅斑；２＝軽微な湿潤をと
もなう顕著な紅斑；３＝顕著な浮腫をともなう紅斑；４
＝浮腫と水疱をともなう紅斑。どの部位であってもひと
たびスコア４を記録したら、さらなる投与を行わず、実
験中スコア４が継続したとして記録した。全患者をすべ
て往診してスコア判定を行い、結果を記録した。相対刺
激性は、コントロール化合物のスコアと比較することに
より、算出した。
クリーム（３００４７−Ｃ−０９−Ａ）とその賦形剤３
００４７−Ｃ−１０−Ａクリームの組成を、表１０に示
す。両試験処方は、２０重量％のＤＢＡと１０重量％の
ＩＰＭを含む。これら２種類の試験処方および２種類の
コントロール処方（０．５重量％のラウリル硫酸ナトリ
ウム、ＲＥＴＩＮ−Ａ ０．１重量％クリーム）を、２
７人の患者に密閉パッチを使用して２１日間連続投与し
た。処方は毎日再投与したが、土曜日に投与したパッチ
は例外としてそのまま月曜日まで放置した。また、月曜
日は、前日の日曜日の評価の分も併せて記録した。皮膚
の反応は以下の判定基準に従って５段階性で評価した：
０＝刺激跡なし；１＝軽微な紅斑；２＝軽微な湿潤をと
もなう顕著な紅斑；３＝顕著な浮腫をともなう紅斑；４
＝浮腫と水疱をともなう紅斑。どの部位であってもひと
たびスコア４を記録したら、さらなる投与を行わず、実
験中スコア４が継続したとして記録した。全患者をすべ
て往診してスコア判定を行い、結果を記録した。相対刺
激性は、コントロール化合物のスコアと比較することに
より、算出した。
【００７７】試験処方とコントロールの累積刺激性を、
表１１に示す。ＤＢＡとＩＰＭを含む両試験処方は、累
積刺激スコアが非常に低いため“有意な刺激性なし”と
判定された。一方、コントロール製品であるＲＥＴＩＮ
−Ａ ０．１重量％クリームと０．５重量％のラウリル
硫酸ナトリウムの累積スコアはそれぞれ４３２．４と２
８５．６であり、“中位の刺激性あり”と判定された。
表１１に示す。ＤＢＡとＩＰＭを含む両試験処方は、累
積刺激スコアが非常に低いため“有意な刺激性なし”と
判定された。一方、コントロール製品であるＲＥＴＩＮ
−Ａ ０．１重量％クリームと０．５重量％のラウリル
硫酸ナトリウムの累積スコアはそれぞれ４３２．４と２
８５．６であり、“中位の刺激性あり”と判定された。
【００７８】本実験は、本発明が副作用のほとんどない
皮膚浸透促進剤を提供するものであることを、明確に示
している。
皮膚浸透促進剤を提供するものであることを、明確に示
している。
【表１０】
【表１１】
【図１】ＦＮ９−２８１５０−７３クリーム、ＦＮ９−
２８１５０−７１クリーム、ウルトラベート（Ｕｌｔｒ
ａｖａｔｅ）軟膏中のハロベタゾールプロピオネートの
皮膚浸透を示している。
２８１５０−７１クリーム、ウルトラベート（Ｕｌｔｒ
ａｖａｔｅ）軟膏中のハロベタゾールプロピオネートの
皮膚浸透を示している。
【図２】ＦＮ９−２８１５０−７９軟膏、ＦＮ９−２８
１５０−８０軟膏、ウルトラベート（Ｕｌｔｒａｖａｔ
ｅ）軟膏中のハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透
を示している。
１５０−８０軟膏、ウルトラベート（Ｕｌｔｒａｖａｔ
ｅ）軟膏中のハロベタゾールプロピオネートの皮膚浸透
を示している。
【図３】クリーム組成ＦＮ９−２８１９０−５６、ＦＮ
９−２８１９０−５１、ＦＮ９−２８１９０−６３、３
００４７−Ｃ−０３−Ａ中のＢＭＹ３００４７の皮膚浸
透を示している。
９−２８１９０−５１、ＦＮ９−２８１９０−６３、３
００４７−Ｃ−０３−Ａ中のＢＭＹ３００４７の皮膚浸
透を示している。
【図４】レチンＡ（ＲｅｔｉｎＡ）を対照としたＦＮ９
−２８１９０−２０のライノマウス（ｒｈｉｎｏ ｍｏ
ｕｓｅ）アッセイの結果を示している。
−２８１９０−２０のライノマウス（ｒｈｉｎｏ ｍｏ
ｕｓｅ）アッセイの結果を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/365 7252−4Ｃ 45/00 ＡＡＧ ＡＡＨ ＡＡＹ ＡＢＡ 8415−4Ｃ ＡＢＥ ＡＢＮ 8415−4Ｃ ＡＢＵ ＡＣＪ 8415−4Ｃ ＡＣＬ ＡＤＹ ＡＤＺ 8415−4Ｃ ＡＥＭ
Claims (18)
- 【請求項１】 皮膚浸透を制御促進するための、（ａ）
有効量の薬物作用のある薬剤、（ｂ）有効量のジブチル
アジペートあるいはジブチルアジペートとイソプロピル
ミリステートとの混合物、あるいは薬学的に許容される
追加塩類、（ｃ）薬学的に許容される無毒の局所用賦形
剤、から成る局所用組成物。 - 【請求項２】 薬物作用のある薬剤が中枢神経系に作用
する薬物、心臓血管系に作用する薬物、胃腸管に作用す
る薬物、皮膚に作用する薬物、抗真菌剤、抗ウィルス
剤、抗生物質、抗潰瘍剤、抗痙攣剤、非ステロイド系抗
炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、抗高血圧
剤、血管拡張剤、鎮咳剤、制吐剤、抗癌剤、抗乾癬剤、
抗光加齢剤、抗ニキビ剤、抗ふけ剤、抗角化症剤、抗脂
漏剤、抗乾皮症剤、抗皮膚炎剤、抗魚鱗癬剤、アロチノ
イド類、レチノイド類、ステロイド類、性ホルモン類、
ビタミン類、利尿剤、交感神経刺激アミン類、皮膚色素
退色剤、皮膚色素着色剤、創傷治療剤、防臭剤、皮膚保
湿剤、育毛促進剤から成る一群の薬剤から選択される請
求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 局所用組成が約０．１重量％から約９９
重量％のジブチルアジペートと約０重量％から約５０重
量％のイソプロピルミリステートを含む請求項１記載の
組成物。 - 【請求項４】 薬物作用のある薬剤が有効量の皮膚に作
用する薬剤である請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 皮膚に作用する薬剤が装飾作用をもつ請
求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 皮膚に作用する薬剤が本来治療用である
請求項４記載の組成物。 - 【請求項７】 薬物作用のある薬剤が全身に作用する量
の治療剤である請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】 薬物作用のある薬剤が全組成に対して約
０．００１重量％から約８０重量％含む請求項１記載の
組成物。 - 【請求項９】 皮膚に作用する薬剤がトレチノイン、ハ
ロベタゾールプロピオネート、１１−ｃｉｓ，１３−ｃ
ｉｓ−１２−ヒドロキシメチルレチン酸、デルタラクト
ンである請求項４記載の組成物。 - 【請求項１０】 皮膚に作用する薬剤がα−あるいはβ
−ヒドロキシカルボキシル酸や関連したケトカルボキシ
ル酸あるいはそれらのエステル、ラクトン、塩である請
求項４記載の組成物。 - 【請求項１１】 α−ヒドロキシカルボキシル酸が乳酸
である請求項１０記載の組成物。 - 【請求項１２】 α−ヒドロキシカルボキシル酸塩が乳
酸アンモニウムである請求項１０記載の組成物。 - 【請求項１３】 有効量のジブチルアジペートを有効量
の薬物作用のある薬剤と組み合わせて恒温動物の皮膚あ
るいは粘膜の表面に外用することにより、薬物作用のあ
る薬剤の皮膚浸透あるいは粘膜浸透を促進あるいは制御
する方法。 - 【請求項１４】 ジブチルアジペートとイソプロピルミ
リステートとの混合物を有効量の薬物作用のある薬剤と
組み合わせた処方を恒温動物の皮膚あるいは粘膜の表面
に外用することにより、薬物作用のある薬剤の皮膚浸透
あるいは粘膜浸透を促進あるいは制御する方法。 - 【請求項１５】 薬物作用のある薬剤が中枢神経系に作
用する薬物、心臓血管系に作用する薬物、胃腸管に作用
する薬物、皮膚に作用する薬物、抗真菌剤、抗ウィルス
剤、抗生物質、抗潰瘍剤、抗痙攣剤、非ステロイド系抗
炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、抗高血圧
剤、血管拡張剤、鎮咳剤、制吐剤、抗癌剤、抗乾癬剤、
抗光加齢剤、抗ニキビ剤、抗ふけ剤、抗角化症剤、抗脂
漏剤、抗乾皮症剤、抗皮膚炎剤、抗魚鱗癬剤、アロチノ
イド類、レチノイド類、ステロイド類、性ホルモン類、
ビタミン類、利尿剤、交感神経刺激アミン類、皮膚色素
退色剤、皮膚色素着色剤、創傷治療剤、防臭剤、皮膚保
湿剤、育毛促進剤から成る一群の薬剤から選択される請
求項１３および請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 有効量の請求項４記載の組成物を局所
的に投与することにより、恒温動物の皮膚作用を引き出
す方法。 - 【請求項１７】 全身に有効な量の請求項７記載の組成
物を局所的に投与することにより、恒温動物の全身作用
を引き出す方法。 - 【請求項１８】 薬物作用のある薬剤が懸濁液、飽和溶
液、不飽和度１．５以下の溶液の形態である請求項１記
載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70194491A | 1991-05-17 | 1991-05-17 | |
| US701944 | 1991-05-17 | ||
| US79093991A | 1991-11-12 | 1991-11-12 | |
| US790939 | 1991-11-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178764A true JPH05178764A (ja) | 1993-07-20 |
| JP3331414B2 JP3331414B2 (ja) | 2002-10-07 |
Family
ID=27106880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16528192A Expired - Fee Related JP3331414B2 (ja) | 1991-05-17 | 1992-05-15 | 局所用あるいは経皮用製品におけるジブチルアジペートとイソプロピルミリステートの用途 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0513832B1 (ja) |
| JP (1) | JP3331414B2 (ja) |
| AT (1) | ATE194919T1 (ja) |
| AU (1) | AU660017B2 (ja) |
| CA (1) | CA2068763C (ja) |
| DE (1) | DE69231287T2 (ja) |
| DK (1) | DK0513832T3 (ja) |
| ES (1) | ES2148158T3 (ja) |
| GR (1) | GR3034417T3 (ja) |
| IE (1) | IE921573A1 (ja) |
| MX (1) | MX9202235A (ja) |
| PT (1) | PT513832E (ja) |
| TW (1) | TW218849B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2013542990A (ja) * | 2010-11-22 | 2013-11-28 | ドウ ファーマシューティカル サイエンシーズ、インク． | 局所投与用コルチコステロイド含有医薬製剤 |
| JP2018526325A (ja) * | 2015-06-18 | 2018-09-13 | ヴァリーント ファーマスーティカルズ ノース アメリカ | 乾癬を治療するためのコルチコステロイドおよびレチノイドを含む局所用組成物 |
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| JP3576608B2 (ja) | 1994-11-15 | 2004-10-13 | 日東電工株式会社 | 貼付剤および貼付製剤 |
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| DE19616539A1 (de) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Luitpold Pharma Gmbh | Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel |
| US5990100A (en) * | 1998-03-24 | 1999-11-23 | Panda Pharmaceuticals, L.L.C. | Composition and method for treatment of psoriasis |
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| EP2050443B1 (en) | 2002-12-18 | 2017-05-24 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Reduction of breast density with 4-hydroxy tamoxifen |
| CA2519980C (en) | 2003-04-01 | 2012-04-10 | Laboratoires Besins International | Prevention and treatment of breast cancer with 4-hydroxy tamoxifen |
| DE602004013439T2 (de) | 2003-06-09 | 2009-06-04 | Ascend Therapeutics, Inc. | Behandlung und prävention von übermässiger narbenbildung mit 4-hydroxy tamoxifen |
| US7968532B2 (en) | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
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| WO2009015366A2 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Trustees Of Boston University | Use of thyroid hormone conversion inhibitors to treat hyperproliferative disorders |
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| US8962028B2 (en) * | 2012-10-18 | 2015-02-24 | MiCal Pharmaceuticals LLC—H Series, a Series of MiCal Pharmaceuticals LLC, a Multi-Division Limited Liability Company | Topical steroid composition and method |
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