JPH05178853A - チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 - Google Patents

チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤

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JPH05178853A JP4147101A JP14710192A JPH05178853A JP H05178853 A JPH05178853 A JP H05178853A JP 4147101 A JP4147101 A JP 4147101A JP 14710192 A JP14710192 A JP 14710192A JP H05178853 A JPH05178853 A JP H05178853A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 次式 【化１】 （上式中、ｎは２または３であり、Ｒ1 およびＲ2 は独
立して低級アルキル基であり、Ｑは置換アミノメチル基
であり、そしてＲ8 は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子である）で示される化
合物および製薬上許容される酸付加塩が提供される。ま
た、これらの化合物を含んでなる抗腫瘍剤または抗癌剤
が提供される。 【効果】 移植腺癌のサイズを有意に低減できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規１−〔〔ジアルキ
ルアミノ）アルキル〕アミノ〕−４−置換−チオキサン
テン−９−オン類に関し、これらのチオキサンテノン類
を含有する医薬組成物に関し、これらのチオキサンテノ
ン類による腫瘍の処置方法に関し、そしてこれらのチオ
キサンテノン類を含有する組成物で哺乳動物の癌を処置
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ナビ−（Ｎａｂｉｈ）およびエルシャイ
ク（Ｅｌｓｈｅｉｋｈ）のJ . Pharm. Sci . 54, 1672
〜1673 (1965) は、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−４−〔（ジエチルアミノ）メチル〕チ
オキサンテン−９−オンを公表する。この化合物につい
ての用途は何も示されていない。
【０００３】コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）とロッシ（Ｒ
ｏｓｉ）の米国特許第３，７４５，１７２号明細書は、
下記式
【０００４】
【化２】
【０００５】で示される抗カビ剤および抗菌剤の合成中
間体、ならびに下記式
【０００６】
【化３】
【０００７】で示される駆虫剤および抗菌剤を公表す
る。
【０００８】ロッシとペルゾッチ（Ｐｅｒｕｚｏｔｔ
ｉ）の米国特許第３，３１２，５９８号は、用途につい
て記載しないが発酵副産物として１−〔〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソ−９Ｈ−チオ
キサンテン−４−カルボン酸を公表する。
【０００９】ブランツ（Ｂｌａｎｚ）とフレンチ（Ｆｒ
ｅｎｃｈ）は、J . Med . Chem. 6, 185 〜191 (1963)
でルカントンに関連する一連のチオキサンテノン類の合
成とそれらの化合物の白血病および２種の固形腫瘍に対
する試験結果を公表する。公表された化合物には次の式
で示されるものがある。
【００１０】
【化４】
【００１１】上式中、Ｒはメチル、メトキシおよびエト
キシ基であり、Ｅｔはエチル基である。
【００１２】ヤリンスキ（Ｙａｒｉｎｓｋｙ）とフリー
レ（Ｆｒｅｅｌｅ）は、Journal of Tropical Medi
cine and Hygiene , 73, 23〜27 (1970) で抗住血吸
虫剤として次式で示される化合物を公表する。
【００１３】
【化５】
【００１４】パルマー（Ｐａｌｍｅｒ）らは、J . Med
. Chem. 31, 707〜712 (1988)でＮ−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテ
ン−４−カルボキサミド・１塩酸のネズミ白血病（Ｌ１
２１０）に対するインビボ試験およびＰ３８８白血病細
胞に対するインビボ試験を行い、この化合物は潜在的な
抗腫瘍剤として追試する価値がないものとみなしてい
る。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、腫瘍
サイズの低減に有効であることから、哺乳動物の腫瘍お
よび癌の処置に有用な化合物を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）で
示される化合物、あるいはその酸付加塩または溶媒化合
物を提供する。
【００１７】
【化６】
【００１８】上式中、ｎは２または３であって、好まし
くは２であり、Ｒ1 およびＲ2 は、独立して低級アルキ
ル基であって、好ましくは両者ともエチル基であり、Ｑ
は、−ＣＨ2 ＮＨＲ3 ，−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ
2 Ｒ7 ，−ＣＨ2 ＮＨＣＨＯ，−ＣＨ＝Ｎ−Ａｒ，−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 ，−ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，
−ＣＨ2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）ＣＨＯおよび−ＣＨ2 Ｎ
（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 からなる群よ
り選ばれた残基であり、Ｒ3 は水素原子または低級アル
キル基であり、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基で
あり、Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基またはＡｒであ
って、好ましくは水素原子であり、Ｒ6 は水素原子また
は低級アルキル基であって、好ましくは水素原子であ
り、Ｒ7 は低級アルキル基（好ましくは、メチル基）ま
たはＡｒであり、Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子であり、そしてＡｒ
はフェニル基またはメチル基、メトキシル基、ハロゲン
原子もしくはニトロ基で置換されたフェニル基である。
Ａｒはフェニル基が好ましい。これらの化合物は哺乳動
物の腫瘍の処置に有用である。
【００１９】本明細書で使用する低級アルキルは、炭素
原子４個以下を含む直鎖、分岐鎖または環状炭化水素を
いい、ハロゲンは臭素、塩素またはフッ素をいう。本発
明はまた、哺乳動物の腫瘍および癌を処置するための式
（Ｉ）の化合物を、製薬上許容されるキャリアまたは希
釈剤と共に含んでなる組成物も提供する。本発明はま
た、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴
とする哺乳動物の腫瘍の処置方法も提供する。
【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を、製薬
上許容されるキャリアまたは希釈剤と共に含んでなる組
成物を、哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の癌
を処置するための方法も提供する。本発明の化合物の合
成は、スキームＡ及びＢに示すように概述できる。
【００２１】
【化７】
【００２２】
【化８】
【００２３】式(III) の化合物（式（Ｉ）中のＱが−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−Ａｒのもの）は、不活性な共沸溶媒（好ましく
は、還流下のキシレンまたはトルエン）中で、式（II）
のアルデヒドを約１当量の適当なアニリンと一緒に加熱
することにより合成できる。
【００２４】式（IV）の化合物は、溶媒としてのホルム
アミドまたはＮ−アルキルホルムアミド中で、約１０当
量のギ酸の存在下、１５０°〜１８５℃に加熱すること
により式（II）のアルデヒドから製造することができ
る。この縮合は、当該技術分野でロイカルト（Ｌｅｕｃ
ｋａｒｔ）反応として周知である。次に、式（Ｖ）の化
合物は、上記ホルムアミドの酸加水分解によって得られ
る。
【００２５】式（VI）の化合物（式（Ｉ）のＱが−ＣＨ
2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7 のもの）は、わずかに過剰の低
級アルキルスルホニルを用いるか、またはアリールスル
ホニルクロライドを用いて、適当な溶媒（好ましくは、
ピリジン）中で０°〜５０℃にてアミン（Ｖ）をスルホ
ニル化することによって合成できる。
【００２６】別法として、式（VI）の化合物（Ｒ4 が低
級アルキルのもの）は、アミン（Ｖ）（Ｒ4 が水素原子
のもの）を上記のようにスルホニル化し、次いで得られ
たスルホナミド（VI）（Ｒ4 が水素原子）をテトラヒド
ロフランのような適当な溶媒中で過剰の塩基（好ましく
は、水素化ナトリウム）で処理し、次いで約０℃から使
用する溶媒の沸点までの温度にて過剰の適当な低級アル
キルハロゲン化物で処理することにより合成できる。
【００２７】式（IX）のカルボキサミド類は、ピリジン
（必要により補助溶媒を含む）中でアルデヒド（II）を
５〜６倍加剰のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、
次いで加剰の無水酢酸で処理し、そしてキシレンのよう
な不活性高沸点溶媒中で加熱することによってオキシム
（VII)の脱水を行い、最後に、濃硫酸でニトリル（VII
I）の部分加水分解により合成できる。Ｒ5 とＲ6 が水
素原子以外であることが望まれる場合には、アミド（I
X）を１６％アルコール系のＫＯＨで対応する酸までさ
らに加水分解し、次いでこの酸を当該技術分野で周知の
方法を用いて適当なアミンと縮合させればよい。
【００２８】式（Ｘ）の化合物（式（Ｉ）中のＱがＣＨ
2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 のもの）は、適当な溶媒（好
ましくは、ピリジン）中、必要により補助溶媒（好まし
くは、ジクロロメタン）の存在下で約０℃〜約５０℃の
温度において過剰の低級アルキル酸クロライドまたはア
リール酸クロライドによりアミン（Ｖ）をアシル化する
ことによって合成できる。
【００２９】式（XI）の化合物（式（Ｉ）中のＱがＣＨ
2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2 のもの）
は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、過剰の
塩基（好ましくは、トリエチルアミン）の存在下、約０
℃〜約５０℃の温度で過剰の適当なジ−低級アルキルホ
スホロクロリデートによりアミン（Ｖ）を処理すること
により合成できる。
【００３０】アルデヒド（II）は、米国特許第３，２９
４，８０３号明細書に記載の方法によるか、または同
３，７１１，５１２号明細書に記載の方法で得られるア
ルコールのＭｎＯ2 酸化によって入手できる。
【００３１】式（Ｉ）の化合物類は、遊離塩基の形態と
酸付加塩の形態のどちらも有用であり、これらの両形態
が本発明の範囲内に入る。幾つかのケースでは、酸付加
塩が使用する上でより好都合であり、特に、塩基形態に
固有の使用量に相当する塩形態での使用が好ましい。酸
付加塩の調製に使用できる酸としては、遊離塩基と組み
合わせた場合に、医薬上許容される塩、すなわち塩のア
ニオンがそれに起因する副作用により本来遊離塩基が有
する有益な特性を損わないような塩の医薬用量によって
動物の器官に対し相対的に無害である塩を生成するもの
が好ましい。本発明を実施する際には、塩酸塩、フマー
ル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩ま
たはマレイン酸塩を形成するものが好都合である。しか
しながら、本発明の範囲内に入る他の適する医薬上許容
される塩類は、他の鉱酸および有機酸に由来するもので
ある。
【００３２】塩基性化合物の酸付加塩は、適当な酸を含
有する水性アルコール溶液に遊離塩基を溶解し、次いで
溶媒を留去して塩を単離するか、あるいは有機溶媒中で
遊離塩基と酸を反応させ、この場合、塩が直接分離する
か、第二の有機溶媒で塩を沈殿するか、または溶液を濃
縮することによって調製することができる。このような
塩基性化合物の医薬上許容される塩が好ましいが、すべ
ての酸付加塩が本発明の範囲内に入る。例えば、精製も
しくは同定の目的で塩が形成されるにすぎない場合や、
イオン交換操作で医薬上許容される塩を調製する際の中
間体として塩が使用される場合のように、中間生成物と
しては単に特定の塩が好ましいとしても、すべての酸付
加塩が遊離塩基形態の原料として有用である。
【００３３】本発明の化合物の構造は、合成様式、元素
分析、ならびに赤外吸収スペクトル、紫外吸収スペクト
ルおよび核磁気共鳴スペクトルによって確定された。反
応の経過、ならびに生成物の同定および均一性は薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはガスクロマトグラフ
ィーで評価した。融点は℃で示し、そして未補正であ
る。出発原料は市販されているか、または当該技術分野
で周知の方法によって製造できる。
【００３４】
【実施例】例１ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−（Ｎ−フェニルホルムイミドイル）チオキサンテン−
９−オン（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチルであり、
Ｑが−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ6 Ｈ5 であり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの）
【００３５】トルエン１００mL中１−〔〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カル
ボキシアルデヒド１７．７ｇ（５０mmol）とアニリン１
５．１ｇ（１５０mmol）混合物をディーン・スターク
トラップで８時間還流した。クロロホルム／ヘキサン／
イソプロピルアミン（１０／１０／２）を用いるアルミ
ナＴＬＣは、反応が終了していることを示した。トルエ
ンを留去し、アニリン２５mLを加え、次いで４時間混合
物を還流した。キシレン５０mLを加え、反応混合物をさ
らに３時間還流した。減圧下で溶媒と過剰のアニリンを
留去し、残渣をベンゼンから再結晶して粗生成物１９．
９ｇを得た。このものを約１．５Ｌのヘキサンから再結
晶して融点１２５〜１２６°の生成物１５．８ｇ（８６
％）を得た。
【００３６】例２ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソキサンテン−４−イル〕メチル〕ホル
ムアミド（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であ
り、Ｑが−ＣＨ2 ＮＨＣＨＯであり、Ｒ8 が水素原子で
あり、そしてｎが２であるもの）
【００３７】１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド３
５．４ｇ（０．１mol)、ホルムアミド４２０mLおよびギ
酸５０mL（１モル）を１時間１６０℃で加熱した。反応
混合物を放冷して水２Ｌに注ぎ込み、次いで３５％水酸
化ナトリウム溶液約５０mLでアルカリ性にした。ガム状
沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥した。乾燥された沈殿物
を熱酢酸エチル約１．５Ｌに溶解し、木炭で処理し、次
いで冷却して結晶化した。生成物を濾取し、酢酸エチル
で洗浄し、次いで乾燥して融点１５４〜１５５°の生成
物２９．０ｇ（７５％）を得た。
【００３８】例３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−メチルホルムアミド（式（IV）のＲ1 およびＲ2
がエチル基であり、Ｒ4 がメチル基であり、Ｒ8 がＨで
あり、そしてｎが２であるもの）
【００３９】例２と同様の方法により、当該Ｎ−メチル
ホルムアミド２４．６ｇを、１−〔〔２−（ジエチルア
ミノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキ
シアルデヒド３５．４ｇ（０．１mol)、Ｎ−メチルホル
ムアミド３９４ｇおよびギ酸５０mLから製造した。生成
物をアセトン１５０mLから再結晶したところ融点１２７
〜１３０°を示した。
【００４０】例４ ４−（アミノメチル）−１−〔〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−９−オン（式
（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが−ＣＨ
2 ＮＨ2 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そしてｎが２
であるもの）
【００４１】２Ｎ塩酸２４０mL中例２のホルムアミド２
４．４ｇ（６４mmol）溶液を蒸気浴上で１時間加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却して３５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にし、次いで得られた黄色沈殿
物を濾取した。生成物をベンゼンに溶解し、木炭で処理
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで水を共
沸留去した。乾燥残渣をメタノールとイソプロパノール
からエーテル系塩化水素を添加することにより結晶化し
た。得られた固体をメタノールから数回再結晶化して、
融点２７０〜２７２°（二塩酸塩として）の生成物１
０．６ｇを得た。
【００４２】例５ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（メチルアミノ）メチル〕チオキサンテン−９−オ
ン（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑが
−ＣＨ2 ＮＨＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そ
してｎが２のもの）
【００４３】例４の方法と同様な方法により、例３のＮ
−メチルホルムアミド１４．６ｇ（３７mmol）と２Ｎ塩
酸１５０mLから二塩酸塩１／２水和物として上記メチル
アミン１０．５ｇが得られた。この生成物は２４１〜２
４３°で溶融した。
【００４４】例６ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
メタンスルホナミド（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ 2 がエチ
ル基であり、Ｑが−ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 であり、Ｒ
8 が水素原子であり、そしてｎが２であるもの）
【００４５】ピリジン１００mL中例４のアミンの遊離塩
基１０．６５ｇ（３０mmol）溶液を、氷浴で冷却し、メ
タンスルホニルクロライド４ｇ（３５mmol）を一度に加
えた。混合物を室温で２時間攪拌し、これを水酸化ナト
リウム２ｇ含有水７５０mLに注ぎ込んだ。暗黄色沈殿を
集め、水洗し、次いで一夜減圧下で乾燥した。濾液に過
剰の水酸化ナトリウムを加えて二次沈殿物を生じさせ、
得られた固体を濾取した。乾燥後合わせた沈殿物をベン
ゼンから再結晶して融点１６９〜１７０°の上記メタン
スルホナミド６．４ｇを得た。
【００４６】例７ １−〔〔２′−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−
９−オキソチオキサンテン−４−カルボキサミド（式
（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチルであり、Ｑが−ＣＯＮ
Ｈ2 であり、Ｒ8 がＨであり、そしてｎが２であるも
の）
【００４７】ピリジン４００mLとエタノール４００mL中
１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕チオ
キサンテン−４−カルボキシアルデヒド７４ｇ（０．２
３mol)とヒドロキシルアミン塩酸塩７４ｇ（１．０６mo
l)の懸濁液を０．５時間還流し、次いで水７０mLを加え
て均質溶液とした。この溶液をさらに２時間加熱した
後、室温に１４時間静置した。得られた結晶オキシムを
濾取したところ定量的収率であった（融点２１５〜２１
８°）。
【００４８】このオキシム１２３ｇを無水酢酸１８０mL
中蒸気浴上で短時間加熱して溶液とした。溶液を冷却
し、エーテル中１．８Ｍ ＨＣＬ １００mLを加え、得
られた懸濁液をエーテル５００mLで希釈した。懸濁液を
０℃で１４時間静置し、次いで濾過した。残渣１２３
ｇ，mp１０９〜１１２°）をキシレン２５０mL中でスラ
リー化し、２０分間還流した。混合物を冷却し、ニトリ
ル７１．３ｇを濾取した（mp２６５°）。
【００４９】このニトリル１０ｇを濃硫酸２００mL中で
室温にて３日間攪拌した。反応混合物を濃アンモニア水
で中和し、残渣を濾取した。この残渣を温酢酸エチル／
エタノールで蒸解し、濾過し、次いでその冷溶液から生
成物を結晶させた（mp２４１〜２４３°）。このものを
エタノールに溶解し、エタノール中塩酸の１当量を加え
た。こうして上記アミドの塩酸塩６ｇを得た（mp２７１
〜２７２°）。
【００５０】例８ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
Ｎ−メチルメタンスルホナミド（式（Ｉ）のＲ 1 および
Ｒ2 がエチル基であり、Ｑが−ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）ＳＯ
2 ＣＨ3 であり、Ｒ8 が水素原子であり、そしてｎは２
であるもの）
【００５１】テトラヒドロフラン６０mL中例６のメタン
スルホナミド１．５ｇ（３．５mmol）溶液を氷浴で０℃
に冷却し、次いでＮａＨ０．１６（４．０mmol）を加え
た。反応混合物を室温まで加温し、１０分間攪拌し、次
いでヨウ化メチル０．２５mL（４．０mmol）を加えた。
反応混合物を２４時間室温で攪拌し、次いで減圧下で溶
媒を留去した。残渣を、クロロホルム（１００％）、次
いで１％イソプロピルアミン／クロロホルムを用いて溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
融点１７５〜１７７°の黄色粉末としてＮ−メチルメタ
ンスルホナミド１．１５ｇ（７４％）を得た。
【００５２】例９ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
フェニルスルホナミド（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエ
チル基であり、Ｑが−ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 Ｐｈであり、Ｒ
8 が水素原子であり、そしてｎが２であるもの）
【００５３】例６に記載される方法と実質的に同じ方法
に従い、例４のアミンの遊離塩基２．５４ｇ（７．１５
mmol）、ピリジン５０mLおよびベンゼンスルホニルクロ
ライド（１．１mL，８．６２mmol）を用い、次いでメタ
ノール中メタンスルホン酸で処理して、メタンスルホン
酸塩として標記フェニルスルホナミド２．４ｇ（５７
％）を得た。生成物をエタノールから再結晶した。
【００５４】例１０ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
アセタミド（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であ
り、Ｑが−ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3 であり、Ｒ8 が水
素原子であり、そしてｎが２であるもの）
【００５５】例６に記載の方法と実質的に同一の方法に
従い、例４のアミンの遊離塩基４．１５ｇ（１１．７mm
ol）、ピリジン６０mLおよびアセチルクロライド（０．
８２mL，１１．５３mmol）からオレンジ色固体として標
記アセタミド２．３ｇ（５２％）を得た。生成物をアセ
トンから再結晶したところ、１８２〜１８３℃で溶融し
た。
【００５６】例１１ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
ベンズアミド（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ4 がエチル基で
あり、Ｑが−ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈであり、Ｒ8 が水
素原子であり、そしてｎが２であるもの）
【００５７】例６に記載の方法と実質的に同一の方法に
従い、例４のアミンの遊離塩基１．１７ｇ（３．２９mm
ol）、ピリジン２５mLおよびベンゾイルクロライド
（０．４２mL，３．６２mmol）から黄色粉体として標記
ベンズアミド１．０２ｇ（６８％）を得た。生成物をク
ロロホルム（１００％）から１％イソプロピルアミン／
クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー、次いで酢酸エチルからの再結晶で精製した。生
成物は、１６１〜１６３℃で溶解した。
【００５８】例１２ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕ジエチル
ホスホラミド（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基で
あり、Ｑが−ＣＨ2 ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）2 であり、
Ｒ8 が水素原子であり、そしてｎが２であるもの）
【００５９】０℃で例４のアミンの遊離塩基２．２８ｇ
（６．４１mmol），ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）およびトリ
エチルアミン（２mL）の溶液を、ジエチルホスホロクロ
リデート（１．０mL，６．９mmol）で処理した。反応混
合物を２時間０℃で攪拌し、次いで室温で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル（１００
％）、次いで５％メタノール／酢酸エチルおよび最後に
メタノール／イソプロピルアミン／酢酸エチル（５／５
／９０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、次いで酢酸エチルから再結晶したとき融点
１０８〜１１０℃の黄色固体として標記ジエチルスルホ
ラミド２．２８ｇ（７２％）を得た。
【００６０】例１３ Ｎ−〔〔１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕−９−オキソチオキサンテン−４−イル〕メチル〕
−Ｎ−エチルホルムアミド（式（IV）のＲ1 およびＲ2
がエチル基であり、Ｒ4 がエチル基であり、Ｒ8 が水素
原子であり、そしてｎが２であるもの）
【００６１】１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデヒド
２．０ｇ（５．６mmol）、Ｎ−エチルホルムアミド（２
４．０mL）およびギ酸（３．０mL，７９．５mmol）の溶
液を、４時間１７０℃で加熱した。反応混合物を冷却し
て水に注ぎ込み、次いで１０％水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした。固体を濾取して、水洗した。固体残渣を
クロロホルム／水に溶解し、有機層を分離し、次いでＮ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を
イソプロピルアミン／メタノール／酢酸エチル（０．５
／１／９８．５）で溶離するラジアルクロマトグラフィ
ーにより精製して融点７５〜７７℃のオレンジ色固体と
して標記のＮ−エチルホルムアミド１．３２ｇ（５７
％）を得た。
【００６２】例１４ １−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４
−〔（エチルアミノ）メチル〕−チオキサンテン−９−
オン（式（Ｉ）のＲ1 およびＲ2 がエチル基であり、Ｑ
が−ＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ8 が水素原子であ
り、そしてｎが２であるもの）
【００６３】例４に記載したのと実質的に同じ方法によ
り、例１４のＮ−エチルホルムアミド１．３ｇ（３．２
mmol）と２Ｎ塩酸１０．８mLから標記のエチルアミンを
塩酸塩として１．２９ｇ（９２％）得た。生成物をエタ
ノール／テトラヒドロフランから再結晶すると、１６０
℃（分解）で溶融した。
【００６４】式（Ｉ）の他の化合物も、例１〜１４の方
法と類似の方法で、１−〔〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアルデ
ヒドに代えて、適当な１−〔〔２−（ジアルキルアミ
ノ）エチル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシ
アルデヒドまたは１−〔〔３−（ジアルキルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕チオキサンテン−４−カルボキシアル
デヒドを用い生成できる。これらのアルデヒド類および
それらの前駆体は米国特許第３，２９４，８０３号明細
書に記載されており、これは引用することにより本明細
書の内容となる。
【００６５】
【作用】以下の操作に従いマウスの抗腫瘍活性について
本発明の代表例を試験した。動物をプールして１２−ゲ
ージトロカールにより腫瘍断片３０〜６０mgを皮下移植
し、各種処置群と対象群を非選択的に区分する前に再度
プールした。初期段階の処置では、化学療法を腫瘍移植
後１〜５日で開始したが、細胞数は相対的に少なかった
（１０7 〜１０8 細胞）。進行した段階の処置では、腫
瘍が相対的に大きく（２００〜３００mgサイズ）なるま
で化学療法を遅らせた。３００mgの腫瘍は総細胞約３０
×１０8 個を含む。示した進行段階の試行内の腫瘍は動
物の９０％について２．５倍のサイズ範囲内にあった。
腫瘍はカリパスで毎週（増殖のより早い腫瘍については
週２回）測定した。それらの腫瘍が１５００mg（すなわ
ち、腫瘍が動物を苦しめるようになる前）に達したとき
マウスを殺した。腫瘍の大きさを２次元測定値から評価
した。
【００６６】対象群の腫瘍が約７００〜１２００mgの大
きさ（群の中央値）に達したとき処置群と対象群を測定
した。各群の中央（ゼロを含む）腫瘍重量を測定した。
パーセントで表すＴ／Ｃ値が抗腫瘍有効性の指標であ
り、米国ＮＣＩの癌療法部の薬剤評価部門（Drug Evalu
ation Branch of the Division of Cancer Treatment
(NCI)) では４２％以下を有意な抗腫瘍活性とみなして
いる。１０％未満のＴ／Ｃ値は、非常に高い有意な抗腫
瘍活性とみなしている。群の平均で２０％を越える体重
の低下があるか、または薬物死が２０％を越えると過剰
毒性投与量とみなしている。
【００６７】膵臓管腺癌＃０３に対する結果を表１に、
結腸腺癌＃３８に対する結果を表２に示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】例５の化合物を表３に示すような数種の他
の腫瘍について静脈内注射で試験しそして結腸腺癌＃３
８に対して３００mg／kgp.o.で活性を示した。例６の化
合物を表４に示すような数種の他の腫瘍についてボーラ
ス静注で試験した。
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】本発明の医薬組成物は、非経口注射用、固
体もしくは液体状の経口投与用、または直腸もしくは局
所投与用等の１種以上の無毒性の生理学上許容されるキ
ャリア、賦形剤またはビヒクル（本明細書ではこれらを
総括してキャリアと称する）と共に組成物として製剤さ
れる。
【００７４】本発明の医薬組成物は、ヒトまたはいずれ
かの動物に対し、経口的に、直腸内に、非経口的（静脈
内、筋肉内または皮下）に、槽内に、膣内に、腹腔内に
または局所的に投与するか、あるいはほほスプレーまた
は鼻腔スプレーとして投与できる。非経口的注射に適す
る組成物としては、生理学的に許容される滅菌水もしく
は非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳化液および無菌
の注射可能な溶液もしくは分散液に再構成するための無
菌粉末が挙げられる。適切な水性液および非水性キャリ
ア、希釈剤、溶剤またはビヒクルとしては、水、エタノ
ール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な
混合物、野菜油（例えばオリープ油）およびオレイン酸
エチルのような注射可能な有機エステル類が挙げられ
る。適当な流動性は、例えば、レシチンのような被膜形
成性物の使用により、分散液にあっては目的とする粒子
サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により保
持できる。
【００７５】これらの組成物は、また、保存剤、湿潤
剤、乳化剤および調整剤のような賦形剤を含むこともで
きる。微生物の作用の抑制は、各種抗菌剤および抗カビ
剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール
およびソルビン酸などによって達成できる。また、等張
剤、例えば、糖および塩化ナトリウムなどを含めること
も好ましい。注射可能な製剤の吸収の遅延は、吸収を遅
延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンの使用によって達成できる。
【００７６】場合によって、より有効な分布のために
は、化合物をポリマーマトリックス、リポソームおよび
マイクロカプセルなどの徐放性または標的デリバリー系
に組み入れてもよい。これらは、例えば細菌除去フィル
ターを介する濾過により、あるいは滅菌水または他の滅
菌注射可能な媒体へ使用直前に溶解できる無菌固体組成
物の状態で滅菌剤を組み入れることにより滅菌できる。
【００７７】経口投与用の固体投与製剤としては、カプ
セル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。こ
のような固体投与製剤では、活性化合物は少なくとも１
種の不活性な通常の賦形剤（またはキャリア）、例えば
クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ある
いは（ａ）フィラーもしくは増量剤、例えば殿粉、ラク
トース、シュークロース、グルコース、マンニトールお
よびケイ酸など、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、シュークロースおよびアラビアガムな
ど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロールなど、（ｄ）崩
壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト殿粉もしく
はタピオカ殿粉、アルギン酸、特定の複合シリケートお
よび炭酸ナトリウムなど（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラ
フィンなど、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニ
ウム化合物など、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコー
ルおよびグリセロールモノステアレートなど、（ｈ）吸
着剤、例えばカオリンおよびベントナイトなど、ならび
に（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物
と配合できる。カプセル、錠剤およびピルの場合の投与
剤形では、緩衝剤を含むこともできる。
【００７８】組成物における活性成分の含有量および腫
瘍もしくは癌の処置方法は、適当な用量が得られるよう
に変えることができる。特定の患者に投与される用量
は、投与経路、処置期間、患者のサイズおよび状態、活
性成分の効能ならびに患者の応答を基準として医師の判
断により変えられる。従って、活性成分の有効用量は、
患者の側に立ったすべての基準を考慮しそして最善の判
断を用いて医師により決定されうる。
【００７９】
【発明の効果】本発明によれば、腫瘍サイズの低減に有
効であることから、哺乳動物の腫瘍および癌の処置に有
効な化合物、ならびにその化合物を含有する医薬組成物
が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョセフ チャールズ コリンズ アメリカ合衆国，ニューヨーク 12061, イースト グリーンブッシュ，ハイランド ドライブ 28 (72)発明者 ケネス チャールズ マテス アメリカ合衆国，ニューヨーク 14617, ロチェスター，オークリッジ ドライブ 75 (72)発明者 マーク フィリップ ウェントランド アメリカ合衆国，ニューヨーク 12211, ロードンビル，トラディショナル レーン 30 (72)発明者 ロバート ブルーノ パーニ アメリカ合衆国，ニューヨーク 12184, バラティー，スカイビュー レーン，ボッ クス 75，アール．ディー．１ (72)発明者 トーマス ヒューエス コーベット アメリカ合衆国，ミシガン 48230，グロ ス ポイント パーク，グレイトン スト リート 1259

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、ｎは２または３であり、Ｒ1 およびＲ2 は独
    立して低級アルキル基であり、Ｑは、ＣＨ2 ＮＨＲ3 ，
    ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7 ，ＣＨ2 ＮＨＣＨＯ，ＣＨ
    ＝Ｎ−Ａｒ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ
    （Ｏ）Ｒ7 ，ＣＨ 2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）ＣＨＯおよびＣＨ2
    Ｎ（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル） 2 からなる群
    より選ばれた残基であり、Ｒ3 は水素原子または低級ア
    ルキル基であり、Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基
    であり、Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基またはＡｒで
    あり、Ｒ6 は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
    7 は低級アルキル基またはＡｒであり、Ｒ8 は水素原
    子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン
    原子であり、そしてＡｒはフェニル基またはメチル基、
    メトキシル基、ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換さ
    れたフェニル基である）で示される化合物、あるいはそ
    の製薬上許容される酸付加塩または溶媒化合物。
  2. 【請求項２】 上記ＱがＣＨ2 ＮＨＲ3 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｒ
    4 ）ＳＯ2 Ｒ7 ，ＣＨ2 ＮＨＣＨＯ，ＣＨ＝Ｎ−Ａｒお
    よびＣ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ6 からなる群より選ばれた残基で
    あって、Ｒ3 が水素原子またはメチル基であり、そして
    Ｒ7 が低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 上記ｎが２であり、Ｒ1 とＲ2 がともに
    エチル基であり、そしてＲ8 が水素原子である請求項２
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 上記ＱがＣＨ2 ＮＨＲ3 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｒ
    4 ）ＳＯ2 Ｒ7 およびＣＨ2 ＮＨＣＨＯからなる群より
    選ばれた残基である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 上記ＱがＣＨ2 ＮＨＲ3 である請求項４
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５記載の１−〔〔２−（ジエチル
    アミノ）エチル〕アミノ〕−４−〔（メチルアミノ）メ
    チル〕−チオキサンテン−９−オン。
  7. 【請求項７】 上記ＱがＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7 ，
    ＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，ＣＨ2 Ｎ（Ｃ2 Ｈ5 ）
    ＣＨＯおよびＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アル
    キル）2 からなる群より選ばれた残基である請求項１記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 上記ｎが２であり、そしてＲ1 とＲ2 が
    ともにメチル基であり、そしてＲ8 が水素原子である請
    求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 上記ＱがＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ7
    である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 上記ＱがＣＨ2 Ｎ（Ｒ4 ）ＳＯ2 Ｒ7
    である請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載のＮ−〔〔１−〔〔２
    −（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−９−オキソチ
    オキサンテン−４−イル〕メチル〕メタンスルホナミ
    ド。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物および製薬上許
    容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる哺乳動物の
    腫瘍または癌を処置するための医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項６記載の化合物および製薬上許
    容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる哺乳動物の
    腫瘍または癌を処置するための医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１１記載の化合物および製薬上
    許容されるキャリアまたは希釈剤を含んでなる哺乳動物
    の腫瘍または癌を処置するための医薬組成物。
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