JPH05186349A

JPH05186349A - プラノプロフェン点眼剤組成物

Info

Publication number: JPH05186349A
Application number: JP36018791A
Authority: JP
Inventors: Daizaburo Sanuki; 大三郎佐貫; Masahiro Orihashi; 正浩折橋
Original assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-12-30
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1993-07-27

Abstract

(57)【要約】【構成】炭酸ナトリウムと、クエン酸、リン酸二水素
カリウム、酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの
弱酸性物質とを組み合わせて緩衝液系とし、これにプラ
ノプロフェンを均一溶解して点眼剤とする。【効果】著しく刺激性が少なく、保存安定性が良好で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬効成分としてプラノ
プロフェンを含有する点眼剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、非ステロイド系抗炎症点眼剤とし
ては、ジクロフェナックナトリウム、プラノプロフェン
等を有効成分とする点眼剤があり、白内障等の術後炎症
の治療に用いられる他、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎などの
炎症性疾患に使用されている。

【０００３】プラノプロフェンは、化学名が２−（５Ｈ
−［１］ベンゾピラノ［２，３ｂ］ピリジン−７−イ
ル）プロピオン酸［２−（５Ｈ−［１］ｂｅｂｚｏｐｙ
ｒａｎｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌ）ｐ
ｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄ］であり、優れた消炎鎮痛
効果をもつ。

【０００４】プラノプロフェンの点眼剤の有用性はその
薬理効果から認められるところであるが、刺激性に問題
があり、このため更に刺激性を緩和することが求められ
てきた。例えば、特開昭６０−１８４０１３号公報に
は、ホウ酸を含有せしめてプラノプロフェン点眼剤とす
ることにより、ホウ酸緩衝液により刺激性が緩和される
ことが記載され、上市されている。

【０００５】しかしこの市販点眼剤は、ヒトによっては
まだ刺激を訴えることもあり、また、点眼剤の保存剤と
してよく用いられ殺菌効果の強い塩化ベンザルコニウム
はホウ酸（５％以上）イオンとは配合不適とされている
こと（「点眼剤」ｐ７９，本瀬賢治著，南山堂１９８
４出版）など、より刺激が少なく、安定性が高いプラノ
プロフェンの点眼剤が要望されていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、これらの点
を改良すべく鋭意検討を行なって完成したものである。
即ち、刺激性試験からプラノプロフェン点眼剤は中性か
ら弱アルカリ性で刺激が比較的少ないことがわかり、更
に種々の緩衝液を検討した結果、炭酸塩を用いた点眼剤
が刺激が少なく、かつ安定性を保ちうることが見い出さ
れた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の点眼剤組成物
は、プラノプロフェンと炭酸塩とを含有することを特徴
とする。

【０００８】

【発明の実施態様】炭酸塩を用いることにより、従来と
比較して著しく刺激性の少ないプラノプロフェン点眼剤
が得られ、しかも、種々の弱酸性物質と組み合わせて緩
衝液系を構成せしめた場合に、沈澱を起こすことなく完
全に溶解し、かつ高温加熱試験に耐え、安定性も十分期
待できる。

【０００９】これに対して、リン酸系緩衝液、例えばリ
ン酸一水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウムでは刺
激性が強く、炭酸ナトリウムを用いないクエン酸緩衝液
系ではｐＨを弱アルカリ性に合わすとき塩基の種類によ
っては沈澱を起こすことがあり、また、酢酸緩衝液では
安定性に若干問題があった。さらに、イプシロンアミノ
カプロン酸のように酸によってはプラノプロフェンは溶
解しなかったり、アルカリ側においてもホウ砂−リン酸
二水素ナトリウムでは刺激が強かった。

【００１０】本発明では、炭酸ナトリウム等の炭酸塩と
種々の弱酸性物質とを組み合わせて緩衝液系を形成する
ことができ、クエン酸、リン酸二水素塩、酢酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などが用いられるが、溶解安定
性も考慮すると前二者が好ましい。

【００１１】消炎活性成分であるプラノプロフェンは、
点眼剤中に通常０．０１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）配合する
ことを標準とし、使用目的に応じて適宜増減する。炭酸
塩は通常浸透圧を１程度とする量を配合すればよく、一
般的には０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）程度配合され、好ま
しくは０．０２〜０．５％を用いる。

【００１２】上記以外の配合成分としてはポリソルベー
ト８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油誘導体等の非イオン性界面活性剤を
用いることができる。

【００１３】防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、
クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン
等を使用できる。等張化剤としては、通常用いる塩化ナ
トリウム、塩化カリウム等を使用できる。

【００１４】キレート剤としてエデト酸ナトリウム等を
添加することができる。本発明の点眼剤組成物のｐＨ
は、６．５〜８．５程度が好ましく、更に好ましくはｐ
Ｈが６．５〜８．０が望ましい。

【００１５】

【発明の効果】本発明によれば、炭酸塩を用いて緩衝液
系を構成せしめ、これにプラノプロフェンを溶解せしめ
ることにより、プラノプロフェンが均一溶解し、得られ
た点眼剤は従来と比較して著しく刺激性が少ない。ま
た、本発明の点眼剤は、優れた保存安定性を示す。

【００１６】

【実施例】

実施例１プラノプロフェン 0.100g クエン酸 0.225g 炭酸ナトリウム 0.289g 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.015g ポリソルベート８０ 0.080g ＥＤＴＡ−２Ｎａ 0.005g 塩化ナトリウム 0.492g 精製水を加え100mlとする。

【００１７】調製方法０．３５％クエン酸水溶液と０．８％炭酸ナトリウム水
溶液を混合し、ｐＨを７．５に調整して、緩衝液を調製
する。この緩衝液８０ｍｌにプラノプロフェン０．１ｇ
を完全に溶解する。この液に５０％塩化ベンザルコニウ
ム溶液０．０１５ｇおよび０．０８０ｇのポリソルベー
ト８０を加え、更にＥＤＴＡ−２Ｎａ５ｍｇを加える。
次に、塩化ナトリウム０．４９２ｇを加えた後、先に調
製した緩衝液を加えて全量を１００ｍｌとする。

【００１８】実施例２プラノプロフェン 0.100g リン酸二水素カリウム 0.717g 炭酸ナトリウム 0.359g 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.015g ポリソルベート８０ 0.080g ＥＤＴＡ−２Ｎａ 0.005g 塩化ナトリウム 0.180g 精製水を加え100mlとする。

【００１９】調製方法１．３％リン酸二水素カリウム水溶液と０．８％炭酸ナ
トリウム水溶液を混合し、ｐＨを７．５に調整して、緩
衝液を調製する。この緩衝液８０ｍｌにプラノプロフェ
ン０．１ｇを完全に溶解する。この液に５０％塩化ベン
ザルコニウム溶液０．０１５ｇおよび０．０８０ｇのポ
リソルベート８０を加え、更にＥＤＴＡ−２Ｎａ５ｍｇ
を加える。次に、塩化ナトリウム０．１８０ｇを加えた
後、先に調製した緩衝液を加えて全量を１００ｍｌとす
る。

【００２０】実施例３プラノプロフェン 0.100g 酢酸 0.070g 炭酸ナトリウム 0.091g 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.015g ポリソルベート８０ 0.080g ＥＤＴＡ−２Ｎａ 0.005g 塩化ナトリウム 0.680g 精製水を加え100mlとする。

【００２１】調製方法０．８０％酢酸水溶液と０．８％炭酸ナトリウム水溶液
を混合し、ｐＨを７．５に調整して、緩衝液を調製す
る。この緩衝液８０ｍｌにプラノプロフェン０．１ｇを
完全に溶解する。この液に５０％塩化ベンザルコニウム
溶液０．０１５ｇおよび０．０８０ｇのポリソルベート
８０を加え、更にＥＤＴＡ−２Ｎａ５ｍｇを加える。次
に塩化ナトリウム０．６８ｇを加えた後、先に調製した
緩衝液を加えて全量を１００ｍｌとする。

【００２２】実施例４プラノプロフェン 0.050g クエン酸 0.025g 炭酸ナトリウム 0.289g 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.015g ＥＤＴＡ−２Ｎａ 0.005g 塩化ナトリウム 0.530g 精製水を加え100mlとする。

【００２３】調製方法０．３５％クエン酸水溶液と０．３％炭酸ナトリウム水
溶液を混合し、ｐＨを７．５に調整して、緩衝液を調製
する。この緩衝液８０ｍｌにプラノプロフェン０．０５
ｇを完全に溶解する。この液に５０％塩化ベンザルコニ
ウム溶液０．０１５ｇを加え、更にＥＤＴＡ−２Ｎａ５
ｍｇを加える。次に、塩化ナトリウム０．５３０ｇを加
えた後、先に調製した緩衝液を加えて全量を１００ｍｌ
とする。

【００２４】比較例１プラノプロフェン 0.100g リン酸二水素ナトリウム 0.208g リン酸一水素ナトリウム 0.652g 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.015g ポリソルベート８０ 0.080g ＥＤＴＡ−２Ｎａ 0.005g 塩化ナトリウム 0.325g 精製水を加え100mlとする。

【００２５】調製方法０．６％リン酸二水素ナトリウム水溶液と１％リン酸一
水素ナトリウム水溶液を混合し、ｐＨを７．５に調整し
て、緩衝液を調製する。この緩衝液８０ｍｌにプラノプ
ロフェン０．１ｇを完全に溶解する。この液に５０％塩
化ベンザルコニウム溶液０．０１５ｇおよび０．０８０
ｇのポリソルベート８０を加え、更にＥＤＴＡ−２Ｎａ
５ｍｇを加える。次に、塩化ナトリウム０．３２５ｇを
加えた後、先に調製した緩衝液を加えて全量を１００ｍ
ｌとする。

【００２６】比較例２プラノプロフェン 0.100g リン酸二水素ナトリウム 0.340g ホウ砂 0.430g 塩化ベンザルコニウム（５０％） 0.015g ポリソルベート８０ 0.080g ＥＤＴＡ−２Ｎａ 0.080g 塩化ナトリウム 0.440g 精製水を加え100mlとする。

【００２７】調製方法０．６％リン酸二水素ナトリウム水溶液と１％ホウ砂水
溶液を混合し、ｐＨを７．５に調整して、緩衝液を調製
する。この緩衝液８０ｍｌにプラノプロフェン０．１ｇ
を完全に溶解する。この液に５０％塩化ベンザルコニウ
ム溶液０．０１５ｇおよび０．０８０ｇのポリソルベー
ト８０を加え、更にＥＤＴＡ−２Ｎａ５ｍｇを加える。
次に、塩化ナトリウム０．４４ｇを加えた後、先に調製
した緩衝液を加えて全量を１００ｍｌとする。

【００２８】実験例１（眼刺激性試験）先の実施例１〜３および比較例１、２の点眼剤を滅菌濾
過し、試料とした。健康男子１０名に点眼し下記の基準
により刺激性試験を行ない、その結果を表１および表２
に示した。

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【表１】表１：刺激性試験結果（刺激）ヒトNo. 実施例１実施例２実施例３比較例１比較例２１ 4 3 3 4 4 ２ 0 0 0 1 0 ３ 0 0 0 2 3 ４ 0 0 0 2 3 ５ 0 1 1 2 3 ６ 0 0 1 3 3 ７ 0 0 0 4 0 ８ 0 1 0 2 1 ９ 1 0 2 4 3 10 0 0 0 6 3 合計 5 5 7 27 23 平均 0.5 0.5 0.7 2.7 2.3

【００３２】

【表２】表２：刺激性試験結果（掻痒感）ヒトNo. 実施例１実施例２実施例３比較例１比較例２１ 0 0 0 0 0 ２ 1 0 0 0 0 ３ 0 0 0 0 0 ４ 0 0 1 1 0 ５ 0 0 0 0 1 ６ 0 0 0 0 0 ７ 0 0 0 1 0 ８ 0 1 0 1 1 ９ 1 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 合計 2 1 1 3 2 平均 0.2 0.1 0.1 0.3 0.2

【００３３】以上の結果、本発明の実施例品は、比較例
１および２に対して有意な刺激低減効果がみられた。

【００３４】実験例２（高温加熱試験）実施例１〜３および比較例１〜２の点眼剤を褐色のアン
ァル管に封入し、９０℃で１０時間加熱し安定性を調べ
た。その結果を表３に示した。結果は、製造直後に対し
ての高温加熱試験後のプラノプロフェンの残存量（イニ
シャル比）として示した。

【００３５】（１）試料の調製（プラノプロフェンの
定量）試料２ｍｌをとり、内標準物質（プロピルパラベン０．
１ｇ／１００ｍｌメタノール）２ｍｌを加えた後、移動
相を加え５０ｍｌとしＨＰＬＣに５μｌ注入する。

【００３６】（２）ＨＰＬＣの条件カラム：カプセルパックＣ₁₈５μｍ，１５ｃｍ移動相：酢酸アンモニウム溶液（７→１０００）に酢酸
を加えてｐＨ４にした液とアセトニトリルの混液（４：
３）液量：１ｍｌ／分波長：２５４ｎｍ

【００３７】

【表３】表３：（高温加熱試験結果）処方例イニシャル比(％) 実施例１ 100.0 実施例２ 100.0 実施例３ 93.5 比較例１ 96.1比較例２ 98.0

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】プラノプロフェンおよび炭酸塩を含有す
ることを特徴とする点眼剤組成物。