JPH0519557B2

JPH0519557B2 -

Info

Publication number: JPH0519557B2
Application number: JP60070692A
Authority: JP
Inventors: Yoshuki Takeda; Osamu Kawashima; Shiro Furukawa; Yasukazu Ogino
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1985-04-03
Filing date: 1985-04-03
Publication date: 1993-03-17
Also published as: JPS61229880A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明はアミノ化フタライド−イソキノリン類
の製法に関するものであり、詳しくは、医薬とし
て有用なアミノ化フタライド−イソキノリン類を
工業的に有利に製造するための方法に関するもの
である。

〈従来の技術〉下記一般式〔〕（式中、R¹及びR²は水素原子又は低級アルコ
キシ基を示し、R³，R⁴，R⁵及びR⁶は少なくとも
１つがアミノ基であり、残りが水素原子又は低級
アルコキシ基を示し、R⁷は低級アルキル基を示
す。）で表わされるアミノ化合物の1RS−3′RSエ
ピ体（以下、Ａ体と言う）は特に、肝臓疾患用又
はアレルギー疾患用の医薬として有用なものであ
る。

前記アミノ化合物は通常、下記一般式〔〕（式中、R¹，R²及びR⁷は前示一般式〔〕で
定義した通りである。）で表わされるテトラヒド
ロイソキノリン類と下記一般式〔〕（式中、R³，R⁴，R⁵及びR⁶は少なくとも１つ
がニトロ基であり、残りが水素原子又は低級アル
コキシ基を示す）で表わされるニトロフタライド
類とを縮合反応させることにより下記一般式
〔〕（式中、R¹，R²，R⁷，R³，R⁴，R⁵及びR⁶は前
示一般式〔〕及び〔〕で定義した通りであ
る。）で表わされるニトロ化合物を得、次いで、
このニトロ化合物を還元処理することにより製造
することができる。前述の縮合反応においては、
前記ニトロ化合物のＡ体の他に1RS−3′SRエピ
体（以下、Ｂ体と言う）も生成するので、このニ
トロ化合物の混合物を還元前又は還元後にエピメ
ル化処理し、Ａ体の含有量の高い混合物を得る必
要がある。

本発明者等の知見によれば、前述のエピメル化
処理は前記ニトロ化合物を還元処理した後のアミ
ノ化合物を対象に実施する方が目的とするアミノ
化合物のＡ体収率が高いので望ましいが、還元反
応後の混合物から前記アミノ化合物を単離し、こ
れをエピメル化工程につなぐ操作が面倒であつ
た。

〈解決しようとする問題点と解決手段〉本発明者等は上記実情に鑑み、前示一般式
〔〕のニトロ化合物のＡ体とＢ体の混合物を還
元した後、エピメル化処理して前示一般式〔〕
のアミノ化合物のＡ体を製造する際に、操作が簡
単で工業的に有利な方法を提供すべく種々検討し
た結果、還元反応を脂肪族アルコール溶媒中で実
施し、更に、還元反応の混合物を引き続き、苛性
アルカリの存在下、エピメル化処理することによ
り、本発明の目的が達成されることを見い出し
た。

〈発明の構成〉以下、本発明を詳細に説明する。

（原料）本発明では、前示一般式〔〕のニトロ化合物
を還元するものであるが、このニトロ化合物とし
ては、通常、前示一般式〔〕のテトラヒドロイ
ソキノリン類と前示一般式〔〕のニトロフタラ
イド類とを縮合反応させたものが挙げられる。こ
の縮合反応は、通常、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコ
ールを溶媒とし、20〜100℃、好ましくは40〜80
℃の温度で１〜３時間程度反応させることにより
実施される。

この縮合反応では、前記ニトロラタライド類の
縮合する位置、すなわち、１位と3′位の炭素原子
に結合する水素原子の立体的配置の相違（RSと
SR）によりＡ体とＢ体の混合物が得られる。

したがつて、本発明では、このニトロ化合物の
Ａ体とＢ体の混合物を引き続き還元処理して前示
一般式〔〕のアミノ化合物を得るが、最終的に
医薬として有用なものはアミノ化合物のＡ体であ
るので、還元処理後のアミノ化合物をエピメル化
処理することにより、アミノ化合物のＢ体をＡ体
に変換する必要がある。

（還元反応）前記ニトロ化合物を還元する方法としては、特
に限定されるものではないが、本発明の場合に
は、反応混合物を引き続き、苛性アルカリの存在
下でエピメル化処理する必要があるため、多量の
金属触媒を用いる方法や強酸性下で実施する方
法、更に、多量の水が系内に混入する方法はエピ
メル化処理に悪影響を与えるので好ましくない。

本発明で特に望ましい還元方法としては、還元
剤として水素化金属ホウ素類を用いる方法が挙げ
られる。この場合には無触媒で反応が進行する場
合もあるが、通常、Ib族又は族の金属触媒を用
いるのが好ましい。この際に用いる水素化金属ホ
ウ素類としては、例えば、NaBH₄LiBH₄、
NaBH₃CN、NaBH₂S₃、NaBH（OCH₃）₃、
NaBH₃（OH）、KBH₄、Ca（BH₄）₂などが挙げら
れる。この還元剤の使用量は通常、前示一般式
〔〕のニトロ化合物に対して、1.1〜３モル倍、
好ましくは、1.5〜２モル倍であり、この使用量
があまり少ないとニトロ基を充分に還元すること
ができず、逆にあまり多くても効果に変わりはな
いので経済的でない。この還元剤は通常、苛性ア
ルカリの水溶液又はアルコール溶液に溶解させた
状態で用いられる。また、ｂ族又は族の金属
触媒としては、通常、銅、銀、ニツケル、パラジ
ウム、白金、コバルト、ロジウム、ルテニウムな
どの金属、又はこれら金属の塩酸塩、硫酸塩など
の無機酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、ホスフイン
錯体、ピリジン錯体、アセチルアセトン錯体等の
錯体、水酸化物、酸化物等が挙げられる。これら
の触媒の中で最も好ましいものは、銅金属又はそ
の無機酸塩である。これらの触媒の使量量は通
常、前示一般式〔〕のニトロ化合物に対して、
金属として0.1〜40％、好ましくは、１〜10モル
％であり、この使用量が、あまり少ないと、還元
反応が良好に進行せず、また、あまり多くても効
果に変わりはないので経済的ではない。

また、本発明で適用できる他の還元方法として
は、例えば、加圧下、白金族触媒を用いて分子状
水素により還元する方法も挙げられる。

本発明においては還元反応の溶媒として、脂肪
族アルコールを用いることを必須の要件とするも
のであるが、この脂肪族アルコールとしては、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールなどの炭素数１〜５の低級脂肪族アル
コールが挙げられ、特に、メタノール又はエタノ
ールが好ましい。これらの溶媒の使用量は前示一
般式〔〕のニトロ化合物に対して通常、２〜50
重量倍、好ましくは３〜20重量倍である。

本発明の還元反応は通常、常圧下で実施するの
が工業的に望ましいが、場合により加圧下で実施
しても差し支えない。また、反応温度は通常０℃
〜100℃、好ましくは０℃〜40℃であり、この温
度があまり低い場合には、反応速度が遅く効率的
に目的とする前示一般式〔〕のアミノ化合物を
得ることができず、逆にあまり高いと副生物の生
成が多くなるので好ましくない。反応時間は通
常、10分〜４時間である。

（エピメル化処理）本発明では還元反応で得た混合物を引き続き、
苛性アルカリの存在下でエピメル化処理すること
が必要である。要するに、反応混合物中に含有さ
れる前記アミノ化合物はＡ体とＢ体の混合物であ
るが、この処理によりＢ体の実質的全てをＡ体に
エピメル化するのである。

エピメル化処理で用いる苛性アルカリとしては
通常、苛性ソーダ又は苛性カリであるが、その存
在量は例えば、溶媒に対して、2.0〜20重量％、
好ましくは2.0〜10重量％である。苛性アルカリ
の存在量があまり少ない場合には、Ｂ体からＡ体
へのエピメル化を良好に行なうことができず、一
方、あまり多い場合には、分解が起こり収率が低
下するので好ましくない。苛性アルカリは通常、
固体状又は水溶液として用いられるが、反応系内
へ多量の水が混入することは望ましくないので、
通常、水溶液として用いる場合には、40〜47重量
％の高濃度水溶液として用いられる。なお、反応
系内に含有される水量は通常、脂肪族アルコール
に対して、20重量％以下となるように制御するの
が好ましい。

エピメル化処理の温度は通常、20〜100℃、好
ましくは50〜80℃であり、また、処理時間は通
常、0.5〜30時間、好ましくは２〜20時間である。
この温度があまり低い場合又は処理時間があまり
短かい場合には、十分にＢ体をＡ体にエピメル化
することができない。逆に、この温度があまり高
すぎるとアミノ化合物自体の分解が起り好ましく
なく、また、処理時間はあまり長くても効果に変
りはない。なお、エピメル化処理は通常、常圧下
で実施されるが、場合により加圧下で実施しても
よく、また、処理時間中は通常、混合物を攪拌処
理しておくのが望ましい。

（混合物からの目的生成物の回収）上述のようなエピメル化処理を終えた混合物は
通常、脂肪族アルコール溶媒中に目的生成物であ
るアミノ化合物のＡ体が析出し、しかも、金属触
媒を用いた場合には、金属成分のほとんどが析出
しており、また、少量の還元剤が残存している。
したがつて、通常、先ず、この混合物に例えば、
塩酸、硫酸などの鉱酸を加えることにより残存す
る還元剤を消滅させる。すなわち、この鉱酸の添
加により還元剤が硼酸と水素とに分解されるので
ある。

次いで、この混合物を有機溶媒で抽出処理し、
目的生成物を有機層に抽出して回収するのが望ま
しい。しかし、上記の鉱酸の添加により、混合物
中のアミノ化合物は鉱酸塩となつているため、こ
のままでは有機層に抽出することができないの
で、これにアルカリを加えることによつてフリー
の型とし、金属成分は、水酸化物の型として沈澱
させるか、又は、アルカリとしてアンモニアを用
いて金属成分をアンミン錯体として水溶性の型と
するのが好ましい。

そして、水酸化物の沈澱が生じた場合には、こ
れを過し、分離した後、有機溶媒にて抽出す
る。また、アルカリの添加に先立つて混合物中に
空気を導入することによつて金属成分を酸化処理
しておくと、アルカリによる処理がスムーズに行
なわれるので望ましい。

抽出に用いる有機溶媒としては、通常、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素が好ましい。この溶媒の使用量
は、通常、処理する混合物に対して0.5〜４重量
倍程度である。

このようにして、目的生成物を含有する有機層
を回収するが、この有機層より目的生成物を単離
する方法としては、通常、この有機層に、アルコ
ール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素などの溶
解度の低い有機溶媒を添加するか、上記の溶解度
の低い有機溶媒又は、水で溶媒を置換することに
より、目的とするアミノ化合物のＡ体の結晶を回
収することができる。

〈発明の効果〉本発明によれば前示一般的〔〕のニトロ化合
物を脂肪族アルコール溶媒中で還元することによ
り、反応後の混合物を引き続きエピメル化処理す
ることができ、また、このエピメル化も系内に還
元反応で残留した還元剤や触媒が存在するにも拘
らず、良好に生成したアミノ化合物のＢ体をＡ体
に転位させることができる。したがつて、本発明
の方法は操作面で極めて簡略化されるので、工業
的なプロセスとして特に適したものである。

〈実施例〉次に本発明を実施例により、更に詳細に説明す
るが、本発明は、その要旨を超えない限り以下の
実施例に限定されるものではない。

実施例１（縮合反応）攪拌機及び温度調節器を有する200mlガラス製
反応器に、前示一般式〔〕においてR¹が水素
原子、R²がメトキシ基、R⁷がメチル基である化
合物（コタルニン）23.7ｇ（100mmol）、前示一
般式〔〕においてR³，R⁴，R⁵がエトキシ基、
R⁶がニトロ基である化合物31.1ｇ（100mmol）
及びメタノール80mlを仕込み、攪拌下、60℃の温
度で２時間反応を行なつた。反応終了後、20℃の
温度に冷却し、析出している下記構造式の目的生
成物を回収した。なお、目的生成物の原料コタル
ニンに対する収率は75％であり、そのうちＡ体含
有率は46％、Ｂ体含有率は54％であつた。

（還元反応）上記と同様な200mlガラス製反応器に、上記の
方法で得たニトロ化合物（Ａ体46％、Ｂ体54％の
混合物）26.5ｇ（50mmol）、硫酸銅0.88ｇ
（3.5mmol）及びメタノール80mlを仕込み、35℃
の温度に保持し、攪拌下、これに水素化ホウ素ナ
トリウム3.8ｇ（100mmol）を1N苛性ソーダメタ
ノール溶液35mlに溶解させた溶液を１時間かけて
滴下した後、更に同温度で１時間攪拌を継続し反
応を行なつた。

この方法において、反応後の混合物中の生成物
を分析した結果、転換率99％、選択率99％であつ
た。

（エピメル化処理）上記還元反応で得られた混合物に対し、苛性ソ
ーダ3.5ｇを加え、攪拌下、引き続き、60℃の温
度で10時間、エピメル化を行なつた。

このエピメル化において、アミノ化合物のＡ体
とＢ体との比率は46：54から95：５に変化した。
なお、この処理におけるアミノ化合物の減少率は
２％であつた。

（アミノ化合物の分離）エピメル化処理後の混合物に35％塩酸を混合物
のPHが１以下になるまで加え、残存する過剰の水
素化ホウ素ナトリウムを分解消滅させた後、空気
を吹き込み、銅の酸化を行なつた。次いで、28％
アンモニア水60mlと水50mlを加えアミノ化合物を
フリーの型にするとともに銅をアンミン錯体と
し、さらにジクロロメタン160mlを加え抽出を行
なつた。こうして金属成分は沈澱として析出する
ことなく水層に残存し、一方、アミノ化合物は良
好に有機層に抽出された。

この方法において、メタノールは全量水層に分
配し、生成物の有機層による回収率はほぼ100％
であつた。

こうして得られたアミノ化合物のジクロロメタ
ン溶液にメタノール480mlを加え蒸留を行ない、
100mlの溶媒量まで濃縮し、ジクロロメタンから
メタノールへ溶媒交換を行なつた。

メタノール溶媒への置換を終えた混合物はアミ
ノ化合物のＢ体は溶解しているものの、Ａ体は実
質的に全て結晶として析出しているので、これを
過することにより、Ａ体結晶22.4ｇを回収し
た。なお、この結晶のＡ体純度を求めたところ、
100％であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式〔〕（式中、R¹及びR²は水素原子又は低級アルコ
キシ基を示し、R³，R⁴，R⁵及びR⁶は少なくとも
１つがニトロ基であり、残りが水素原子又は低級
アルコキシ基を示し、R⁷は低級アルキル基を示
す。）で表わされるニトロ化合物の1RS−3′RSエ
ピ体と1RS−3′SRエピ体の混合物を還元し、次
いで、得られた混合物をエピメル化処理すること
により下記一般式〔〕（式中、R¹，R²及びR⁷は、上記一般式〔〕
で定義した通りであり、R³，R⁴，R⁵及びR⁶は、
上記一般式〔〕において、ニトロ基のものがア
ミノ基であることを除いては前示一般式〔〕で
定義した通りである。）で合わされるアミノ化合
物の1RS−3′RSエピ体を製造する方法において、
還元反応を脂肪族アルコール溶媒中で行ない、且
つ、反応後の混合物を苛性アルカリの存在下、引
き続きエピメル化処理することを特徴とするアミ
ノ化フタライド−イソキノリン類の製造法。２還元反応の温度が０〜40℃であり、また、エ
ピメル化処理の温度が50〜80℃であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の方法。３エピメル化処理の時間が２〜20時間であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。４エピメル化処理時の苛性アルカリ濃度が2.0
〜20重量％であることを特徴とする特許請求の範
囲第１項記載の方法。５還元剤として水素化ホウ素化合物を用いるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。