JPH0521090B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、溶血防止剤に関するものである。詳
しく述べると本発明は、極めて高い安全性を有
し、かつ血液保存時に発生する溶血現象を極めて
効果的に抑制することのできる溶血防止剤に関す
るものである。 （従来の技術） 全血もしくは赤血球濃厚液（CRC）などの赤
血球含有溶液を長期間保存すると、赤血球膜が破
壊されヘモグロビンが外界に遊離するいわゆる溶
血現象が生じる。溶血の生ずる主な要因として
は、血液中のイオン組成の差から生ずる浸透圧の
変化、ヘモグロビンなどのタンパク質成分による
コロイド浸透圧の差違、赤血球の膜タンパク質お
よび脂質の変化、Na⁺やK⁺の能動輸送の障害、
薬剤や毒物の作用などが挙げられる。 ところで最近、塩化ビニル樹脂用可塑剤として
汎用されるジ−２−エチルヘキシルフタレート
（DOP）には溶血抑制効果があることが明らかに
された（ブラツド64 ６ 1270〜（1984）［Blood
64 ６ 1270−（1984）］）。しかしながら、これは
、
医療用塩化ビニル樹脂組成物として従来用いられ
ているジ−２−エチルヘキシルフタレート可塑化
塩化ビニル樹脂製の保存容器で血液を保存する
と、血液中に溶出したジ−２−エチルヘキシルフ
タレートにより血小板の凝集能が抑制されること
が報告され（日本輸血学会雑誌、28(3)282
（1981））、ジ−２−エチルヘキシルフタレートが
輸血の際に保存血と共に体内に入る事が血小板へ
の影響の面から問題があり好ましくなく、この問
題を解決するため保存容器をジ−２−エチルヘキ
シルフタレートを含まない材質に代えたところ、
保存中における赤血球の溶血が著しく発生したこ
とからつきとめられたものである。 したがつて、このような現象に対する対応策と
して、可塑剤が溶出しない（もしくは可塑剤を含
まない）材質よりなる保存容器に保存した血液
に、ジ−２−エチルヘキシルフタレートを添加し
て溶血を抑制するといつた矛盾した方法（米国特
許第6326025号）が提案されているものの、ジ−
２−エチルヘキシルフタレートを溶血防止剤とし
て使用することは、生理学的安全性の面で好まし
いこととは言えないもであつた。 （問題点を解決するための手段） したがつて、本発明は新規な溶血防止剤を提供
することを目的とする。本発明はまた、赤血球に
対する保存性に優れかつ生理的安全性に優れた溶
血防止剤を提供することを目的とする。本発明は
さらに樹脂組成物に配合することも直接赤血球含
有液中に添加することも可能な溶血防止剤を提供
することを目的とする。 （問題点を解決するための手段） 上記諸目的は、少なくとも二重結合を１つ有
し、炭素数が８以上40以下である不飽和鎖式炭化
水素化合物からなる溶血防止剤により達成され
る。 本発明はまた、上記不飽和鎖式炭化水素化合物
が７−テトラデセン、８−オクタデセン、９−エ
イコセンおよびスクアレンからなる群から選ばれ
たものである溶血防止剤を示すものである。本発
明はさらに、合成樹脂組成物中に配合されるもの
である溶血防止剤を示すものである。本発明はま
た、赤血球含有溶液中に直接添加されるものであ
る溶血防止剤を示すものである。本発明はさらに
エマルジヨンの形態で赤血球含有溶液中に添加さ
れるものである溶血防止剤を示すものである。 （作用） しかして本発明の溶血防止剤は少なくとも二重
結合を１つ有し、炭素数が８以上40以下である不
飽和鎖式炭化水素化合物からなることを特徴とす
るものである。驚くべきことに上記のごとき不飽
和鎖式炭化水素化合物は、ジ−２−エチルヘキシ
ルフタレートと同様な赤血球の溶血防止作用を有
し、また一方、ジ−２−エチルヘキシルフタレー
トとは異なり、血小板凝集能を抑制する作用は認
められないことが見い出された。さらに上記のご
とき不飽和鎖式炭化水素化合物は、赤血球含有溶
液中に分散可能であり、特にエマルジヨンの形態
とするとより均一に分散可能であるから直接赤血
球含有溶液中に添加することもできるが、一方、
上記のごとき不飽和鎖式炭化水素化合物は、塩化
ビニル系樹脂をはじめとする各種の合成樹脂との
相溶性も十分なものであることから、該不飽和鎖
式炭化水素化合物を合成樹脂組成物中に配合する
ことによつても溶血防止剤の作用を発揮させるこ
とができる。すなわち、該不飽和鎖式炭化水素化
合物を配合した合成樹脂組成物が赤血球含有溶液
中に接触した際、樹脂組成物中より該不飽和鎖式
炭化水素化合物が赤血球含有溶液へと溶出移行す
るために、直接赤血球含有溶液中に添加した場合
と同様の効果を得ることができるものである。 以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説
明する。 本発明の溶血防止剤は、少なくとも二重結合を
１つ有し、炭素数が８以上40以下である不飽和鎖
式炭化水素化合物からなるものである。 上記不飽和鎖式炭化水素化合物において、二重
結合の数ならびに位置は特に限定されず、少なく
とも１つの二重結合が存在すれば溶血防止作用が
期待できるものである。また、炭素数を８以上40
以下とするのは、炭素数が８未満であると溶血を
引起こしてしまう恐れがあり、一方炭素数が40を
越えるものであると不飽和鎖式炭化水素化合物
が、全血、赤血球濃厚液などの赤血球含有溶液の
保存温度域において固体となり赤血球含有溶液中
にうまく分散することが困難となるために溶血防
止作用が望めないものとなるためである。 上記不飽和鎖式炭化水素化合物としては具体的
には、オクテン類、ノネン類、デセン類、ウンデ
セン類、ドデセン類、トリデセン類、テトラデセ
ン類、ペンタデセン類、ヘキサデセン類、ヘプタ
デセン類、オクタデセン類、ノナデセン類、エイ
コセン類、オクタデカジエン類、オクタデカトリ
エン類、エイコサテトラエン類、オシメン、ミル
セン、スクアレンなどが挙げられ、特に７−テト
ラデセン、８−オクタデセン、９−エイコセンお
よびスクアレンが好ましい。 このような不飽和鎖式炭化水素化合物よりなる
溶血防止剤は、全血、赤血球濃厚液などの赤血球
含有溶液に直接添加されて使用される（血液バツ
グ等の血液収納容器にACD（acid−citrate
dextrose）液やCPD（citrate phosphate
dextrose）液などの抗凝固剤・保存液と共にあら
かじめ収納され、赤血球含有溶液に添加される場
合を含む）ことも、あるいはまた血液バツク等の
血液収納用容器、カテーテル、輸血セツト、血液
回路などの赤血球含有溶液と接触する医療用具を
構成する医療溶合成樹脂組成物中に配合されて使
用されることも可能である。 上記のごとき不飽和鎖式炭化水素化合物よりな
る溶血防止剤を赤血球含有溶液に直接添加する場
合、該不飽和鎖式炭化水素化合物は、そのまま添
加してもよいが、好ましくは赤血球含有溶液にお
いてより均一な分散混合ができるようにエマルジ
ヨンの形態として添加されることが望ましい。該
不飽鎖式炭化水素化合物のエマルジヨンを調製す
るには、血液成分に対して悪影響を与えない界面
活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート（Tween20）、ポリオキシエチレン
ソルビタミンモノパルミテート（Tween40）、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノステアレート
（Tween60）、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート（Tween80）などのポリオキシエ
チレンソルビタンモノエステル類（Tweenシリ
ーズなど）、ポリオキシエチレンピリオキシプロ
ピレンブロツクコポリマー類（Pluradot HA−
430 BASF社など）、ソルビタンモノアシルラウ
レート（Span20）、ソルビタンモノアシルパルミ
テート（Span40）、ソルビタンモノアシルステア
レート（Span60）、ソルビタンモノアシルオレエ
ート（Span80）などのソルビタンモノアシルエ
ステル類（Spanシリーズなど）等あるいは硬化
ひまし油などを用いて、生理食塩水、緩衝液など
の適当な水性媒体中にあるいはACD液やCPD液
などの抗凝固剤・保存液中に分散させることによ
つて得られる。このように赤血球含有溶液に直接
添加する場合の添加量は、赤血球含有溶液および
不飽和鎖式炭化水素化合物の種類によつても異な
つてくるが、例えば全血に対しては最終濃度で
100μM〜10ｍＭ、より好ましくは400μM〜４ｍ
Ｍであることが望ましい。 一方、該不飽和鎖式炭化水素化合物よりなる溶
血防止剤を医療用合成樹脂組成物に配合する場合
には、該不飽和鎖式炭化水素化合物が、例えば塩
化ビニル系樹脂、ポリオレフイン系樹脂、ポリス
チレン系樹脂、ポリ（メタ）アクリル系樹脂、ポ
リカーボネート系樹脂などの各種樹脂組成物中に
均一に分散混合されることが可能であるため、樹
脂組成物混練時に単に該不飽和鎖式炭化水素化合
物を合成樹脂組成物中に添加すればよい。このよ
うに該不飽和鎖式炭化水素化合物を配合された合
成樹脂組成物は、従来用いられている成形法、例
えばカレンダー成形、押出し成形、射出成形、プ
ラスチゾル成形などのいずれの方法によつても成
形可能であり、また接着法としても従来用いられ
ている高周波融着熱融着等が可能である。上記不
飽和鎖式炭化水素化合物がこのような各種合成樹
脂組成物中に配合された場合、合成樹脂組成物中
より溶出移行した該不飽和鎖式炭化水素化合物が
赤血球含有溶液に接触して赤血球保護作用をもた
らすものであるので、その配合量は、配合される
合成樹脂組成物および該不飽和鎖式炭化水素化合
物の種類によつても異なるが、一般に樹脂組成物
中において１〜20重量％、より好ましくは３〜10
重量％程度とされる。該不飽和鎖式炭化水素化合
物の配合量がこのような範囲内に存在していれ
ば、該合成樹脂組成物により形成させた医療用具
等に赤血球含有溶液が接触した際有効な赤血球保
護作用をもたらすとともに、実質的に合成樹脂組
成物の物性を低下させることもない。 なお、このような不飽和鎖式炭化水素化合物よ
りなる溶血防止剤を医療用合成樹脂組成物中に配
合する態様において、特に、好ましい例として
は、医療用合成樹脂組成物が軟質塩化ビニル系樹
脂組成物である場合が挙げられる。すなわち、従
来、血液バツグなどの赤血球含有溶液と接触する
医療用具を構成する軟質塩化ビニル系樹脂組成物
は、溶血防止作用をもたらすために血小板凝集抑
制作用があることを知りつつ、可塑剤としてジ−
２−エチルヘキシルフタレートを配合するもので
あつたが、本発明に係る溶血防止剤を配合すれ
ば、可塑剤としてより安全性の高い、さらに好ま
しくは低溶出性のもの、例えばジノルマルオクチ
ルフタレート、ジノルマルノニルフタレート、ジ
ノルマルデシルフタレート、ジノルマルウンデシ
ルフタレート、ジラウリルフタレート等のジノル
マルアルキルフタレート類、トリ−２−エチルヘ
キシルトリメリテート、トリノルマルオクチルト
リメリテート等のトリアルキルトリメリテート
類、テトラ−２−エチルヘキシルピロメリテート
等のテトラアルキルピロメリテート類などを用い
ることができ、このような可塑剤を用いればジ−
２−エチルヘキシルフタレートを可塑剤として用
いた場合のように溶出移行した可塑剤による血小
板凝集抑制作用などの悪影響を及ぼすことなく、
一方、溶血防止作用は本発明に係る溶血防止剤に
よりもたらすことができるゆえに、極めて優れた
医療用軟質塩化ビニル系樹脂組成物となるためで
ある。 （実施例） 以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説
明する。 実施例 １ ７−テトラデセン（東京化成(株)製）を2000μ
ｇ／mlのポリオキシエチレンモノオレエート
（Tween80、和光純薬(株)製、特級）／生理食塩水
混合液中に10ｍＭの濃度となるように分散させ
た。このエマルジヨン0.2mlを、第１表に示す最
終濃度となるように、ヘマトクリツト値約70％に
調整したヒトCPD加赤血球濃厚液（以下CRCと
称する。）1.8mlへ添加し、栓付きポリプロピレン
製チユーブ中で４℃にて４週間静置保存した。そ
の後血漿ヘモグロビン濃度をTMB法（クリニカ
ル ケミストリー 23749〜（1977）［Clin，
Chem.23749〜（1977）］）で測定した。結果を第
１表に示す。 実施例 ２ ７−テトラデセンをポリオシエチレンモノオレ
エート／生理食塩水混合液中に４ｍＭの濃度とな
るように分散させる以外は実施例１と同様にして
エマルジヨン調製し、CRC中に添加し、静置保
存後の血漿ヘモグロビン濃度を測定した。結果を
第１表に示す。 実施例 ３ ７−テトラデセンに代えて８−オクタデセンを
ポリオキシエチレンモノオレエート／生理食塩水
混合液中に20ｍＭの濃度となるように分散させる
以外は実施例１と同様にしてエマルジヨン調製し
CRC中に添加し、静置保存後の血漿ヘモグロビ
ン濃度を測定した。結果を第１表に示す。 実施例 ４〜５ ８−オクタデセンをポリオキシエチレンモノオ
レエート／生理食塩水混合液中に10ｍＭ（実地例
４）または４ｍＭ（実施例５）の濃度となるよう
に分散させる以外は実施例３と同様にしてエマル
ジヨン調製し、CRC中に添加し、静置保存後の
血漿ヘモグロビン濃度を測定した。結果を第１表
に示す。 実施例 ６ ７−テトラデセンに代えてスクアレン（シグマ
S3626）をポリオキシエチレンモノオレエート／
生理食塩水混合液中に20ｍＭの濃度となるように
分散させる以外は実施例１と同様にしてエマルジ
ヨン調製し、CRC中に添加し、静置保存後の血
漿ヘモグロビン濃度を測定した。結果を第１表に
示す。 実施例 ７〜８ スクアレンをポリオキシエチレンモノオレエー
ト／生理食塩水混合液中に10ｍＭ（実地例７）ま
たは４ｍＭ（実施例８）の濃度となるように分散
させる以外は実施例６と同様にしてエマルジヨン
調製し、CRC中に添加し、静置保存後の血漿ヘ
モグロビン濃度を測定した。結果を第１表に示
す。 比較例 １ ７−テトラデセンに代えて、ジ−２−エチルヘ
キシルフタレートをポリオキシエチレンモノオレ
エート／生理食塩水混合液中に５ｍＭの濃度とな
るように分散させる以外は実施例１と同様にして
エマルジヨン調製し、CRC中に添加し、静置保
存後の血漿ヘモグロビン濃度を測定した。結果を
第１表に示す。 比較例 ２ 2000μｇ／mlのポリオキシエチレンモノオレエ
ート（Tween80、和光純薬(株)製、特級）／生理
食塩水混合液のみをCRC中に添加し静置保存後
の血漿ヘモグロビン濃度を測定した。結果を第１
表に示す。

【表】 実施例９〜10および比較例３〜４ 第２表に示すような組成を有する軟質塩化ビニ
ル樹脂組成物を160℃で10分間ロール混練した後、
押出機を用いて0.4mm厚のシートに成形した。得
られたシートを２枚重ね合せて所定部を高周波シ
ールすることにより20ml容のミニ血液バツグを作
成した。該バツグにヘマトクリツト値約70％に調
整したCRC約20mlを分注し、４℃で４週間静置
保存した。その後、実施例１と同様にして血漿ヘ
モグロビン濃度を測定した。結果を第３表に示
す。

【表】 第３表 血漿ヘモグロビン濃度 ［mg／dl］ 実施例９ 67 実施例10 58 比較例３ 46 比較例４ 91 第１表および第３表に示す結果から明らかなよ
うに本発明の溶血防止剤である不飽和鎖式炭化水
素化合物をいずれかの形態で添加されたCRCの
血漿ヘモグロビン濃度の値（実施例１〜10）は、
ジ−２−エチルヘキシルフタレートをいずれかの
形態で添加されたCRCの血漿ヘモグロビンの濃
度の値（比較例１、３）とほぼ近いの値であり良
好な溶血防止作用を示した。 実施例11〜13および比較例５〜６ ７−テトラデセンの40ｍＭメタノール溶液（実
施例11）、８−オクタデセンの40ｍＭメタノール
溶液（実施例12）、スクアレンの40ｍＭメタノー
ル溶液（実施例13）、ジ−２−エチルヘキシルフ
タレートの４ｍＭメタノール溶液（比較例５）ま
たは何も添加していないメタノール（比較例６）
を、ヒト多血小板血漿（血小板数約30万／mm³）に
１／１００量加え、室温で２時間放置後アグリコーダ
ー（京都第一科学(株)製）を用いて血小板凝集能を
測定した。 なお、多血小板血漿溶液のみ（ブランク）の光
の最大透過率に対する各試料添加多血小板血漿溶
液の光透過率の百分率を凝集率として表した。ま
た凝集惹起物質には5μM ADP（アデノシン二リ
ン酸）と5μｇ／mlコラーゲンを用いた。得られ
た結果を第４表に示す。

【表】 第４表に示すようにジ−２−エチルヘキシルフ
タレートには血小板の凝集能回復に対する抑制作
用が見られる。これはジ−２−エチルヘキシルフ
タレートが体内に入つた時に血小板機能を阻害す
る可能性があることを示唆するものであり、溶血
防止剤として適当なものではないことを示すもの
である。これに対し本発明の溶血防止剤に係わる
不飽和鎖式炭化水素化合物である７−テトラデセ
ン、８−オクタデセンおよびスクアレンにはこの
ような抑制作用は認められず、より安全性の高い
物質であるといえることから、本発明の溶血防止
剤が血小板に与える影響も少ないことがわかる。 （発明の効果） 以上述べたように本発明は、少なくとも二重結
合を１つ有し、炭素数が８以上40以下である不飽
和鎖式炭化水素化合物からなる溶血防止剤である
から、毒性が低くかつ血小板凝集能を抑制するこ
ともないなど、極めて高い安全性を有し、全血も
しくは赤血球濃厚液（CRC）などの赤血球含有
溶液の保存時に発生する溶血現象を極めて効果的
に抑制することのできるものであり、さらに本発
明の溶血防止剤は、赤血球含有溶液中に直接添
加、好ましくはエマルジヨンの形態で直接添加す
ることも、また赤血球含有溶液が接触する医療用
具を構成する合成樹脂組成物中に配合することも
可能であるなど、その使用状態も極めて幅広いも
のであり、極めて優れた溶血防止剤といえる。さ
らに本発明の溶血防止剤において、上記不飽和鎖
式炭化水素化合物が７−テトラデセン、８−オク
タデセン、９−エイコセンおよびスクアレンから
なる群から選ばれたものであるとより一層の効果
が期待できるものとなる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも二重結合を１つ有し、炭素数が８
   以上40以下である不飽和鎖式炭化水素化合物から
   なる溶血防止剤。 ２ 上記不飽和鎖式炭化水素化合物が７−テトラ
   デセン、８−オクタデセン、９−エイコセンおよ
   びスクアレンからなる群から選ばれたものである
   特許請求の範囲第１項に記載の溶血防止剤。 ３ 合成樹脂組成物中に配合されるものである特
   許請求の範囲第１項または第２項に記載の溶血防
   止剤。 ４ 赤血球含有溶液中に直接添加されるものであ
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記
   載の溶血防止剤。 ５ エマルジヨンの形態で赤血球含有溶液中に添
   加されるものである特許請求の範囲第４項に記載
   の溶血防止剤。