JPH0259826B2 - - Google Patents
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- JPH0259826B2 JPH0259826B2 JP57048801A JP4880182A JPH0259826B2 JP H0259826 B2 JPH0259826 B2 JP H0259826B2 JP 57048801 A JP57048801 A JP 57048801A JP 4880182 A JP4880182 A JP 4880182A JP H0259826 B2 JPH0259826 B2 JP H0259826B2
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- Japan
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- acid
- crl40816
- aminobenzamido
- mice
- propionhydroxamic
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
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- Neurosurgery (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ベンズアミド−アルキルヒドロキサ
ム酸誘導体およびその製法と用途に関し、更に詳
しくは、３−（アミノベンズアミド）−プロピオン
ヒドロキサム酸およびその酸付加塩、ならびに特
に中枢神経系（CNS）に活性な薬理成分として
の用途に関する。 ベルギー国特許第852738号には２−（４−アミ
ノベンズアミド）−アセトヒドロキサム酸の塩酸
塩（コード番号CRL40473、同ベルギー国特許の
実施例18参照）が開示されている。しかし、下記
式（）で示される化合物は、上記化合物とは構
造的に異なるものであるが、治療の見地から、特
に抗攻撃性に関して非常に有利であることが見い
出された。 本発明の一要旨は、一般式： で示される３−（アミノベンズアミド）−プロピオ
ンヒドロキサム酸およびその酸付加塩に存する。 従つて、本発明はｏ−、ｍ−およびｐ−アミノ
ベンズアミド−プロピオンヒドロキサム酸および
その塩に向けられたものであり、好ましい化合物
は３−（３−アミノベンズアミド）−プロピオンヒ
ドロキサム酸およびその酸付加塩、特に塩酸塩で
ある。 付加塩は、遊離塩基（）と無機または有機酸
との反応により得られる酸付加塩を意味する。遊
離塩基（）と塩を形成するのに用いられる酸の
うち、特に塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、こはく酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、クエン酸、リング酸、酒石酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などが好ましい。 化合物（）は、通常の反応様式を用いること
により製造することができる。たとえば、該化合
物（）は、上述のベルギー国特許の実施例18の
方法に準じて製造することができる。本発明の３
−（アミノベンズアミド）−プロピオンヒドロキサ
ム酸の製造は、一般式： で示される３−（ニトロベンズアミド）−プロピオ
ンヒドロキサム酸をPd／Ｃ触媒の存在下、接触
水素化反応に付することを特徴とする。 化合物（）およびその付加塩は、CNSに対
する治療に有用であり、特に鎮静剤として有用で
ある。 従つて本発明の最後の要旨は、少なくとも１種
の化合物（）およびその無毒性塩を、生理学的
に許容しうる賦形剤と共に含有する薬理組成物に
存する。この様な組成物は、薬理学的に有効量の
活性成分を含むことはもちろんである。 次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ ３−（３−アミノベンズアミド）−プロピオンヒ
ドロキサム酸塩酸塩の製造：− （コード番号CRL40816） ａ ｍ−ニトロベンズアミドプロピオン酸エチル
の製造：− ｍ−ニトロベンゾイルクロリド18.55g（0.1モ
ル）のベンゼン100ml溶液を、還流下にアミノ
プロピオン酸エチル塩酸塩15.35g（0.1モル）の
ベンゼン100ml溶液に滴加する。還流を約６時
間続けた後、ベンゼン相を水洗し、さらに希炭
酸水素塩溶液、希塩酸で洗浄した後、再び水洗
する。Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、黄橙色
油状のｍ−ニトロベンズアミドプロピオン酸エ
チル24.4gを得た。収率91％。 ｂ ｍ−ニトロベンズアミドプロピオンヒドロキ
サム酸の製造：− ナトリウム4.22g（0.183グラム原子）を無水
メタノール150mlに加えてナトリウムメチラー
トの溶液を調製し、ヒドロキシルアミン塩酸塩
6.37g（0.0917モル）の無水メタノール120ml溶
液を冷却して加える。生成した塩化ナトリウム
を去し、ｍ−ニトロベンズアミドプロピオン
酸エチル24.4g（0.0917モル）を液に加える。
室温で一夜放置した後、混合物を減圧下に蒸発
乾固し、十分な量の水に移してナトリウム塩を
溶解し、濃塩酸（d15 4＝1.19）で酸性にする。
生成した沈殿を採取し、水洗する。水から再結
晶化してｍ−ニトロベンズアミドプロピオンヒ
ドロキサム酸17.1gを得た。収率74％。 ｃ CRL40816の製造：− ｍ−ニトロベンズアミドプロピオンヒドロキ
サム酸16.45g（0.065モル）、シクロキサン21ml、
Pd／カーボン（10％）2.2gおよび無水エタノ
ール120mlの混合物を５時間還流した接触水素
化する。Pd／カーボンを去し、液を減圧
下に蒸発乾固し、残渣をエタノールに移す。塩
酸エタノールを用いて塩酸塩を沈殿させ、沈殿
を少量のエーテルで洗浄する。水−エタノール
（10：90容量比）から再結晶化してCRL40816
10.7gを得た。収率64％。これはややピンク色
の粉末状であり、アルコール類、アセトン、エ
ーテルに不溶であり、水には易溶であつた。融
点206℃。 上述の手順において、ｍ−ニトロベンゾイルク
ロリドの代りにｏ−およびｐ−ニトロベンゾイル
クロリドを用いて３−（２−アミノベンズアミド）
−および３−（４−アミノベンズアミド）−プロピ
オンヒドロキサム酸がそれぞれ得られる。 CRL40816を用いて行なつた各種テストの結果
を以下に示す。これらテストにおいては、
CRL40816は雄マウスについては20ml／Kgの量
で、雄ラツトについては４mg／Kgの量で腹腔内
（I.P.）投与した。 １ 毒性 雄マウスにI.P.投与した場合の最大非致死投
与量（LD−Ｏ）は1024mg／Kgであつた。 ２ 全体挙動 CRL40816のI.P.投与前および投与後15分、
30分、１時間、２時間、３時間および24時間後
に１投与量当り10匹の群について観察した。 ａ） マウスについてCRL40816を512mg／Kg
投与すると、 ） ３時間、接触に対する反応性の下降を
伴う鎮静。 ） ２時間、おだやかな体温降下（−1.3
℃）および ） ３時間、呼吸の低下 が引き起こされ、 ｂ） ラツトについてCRL40816を256mg／Kg
投与すると、 ） ３時間、接触に対する反応性の低下な
らびに筋肉緊張性の低下、および ） ３時間、散瞳 が引き起こされた。 ３ CNSに対する作用 ａ）アポモルフインとの相互作用 マウスについて CRL40816を投与してから半時間後に、６
匹のマウス群にアポモルフインを１または16
mg／Kg皮下注射で投与する。次のことが観察
された： 低投与量では、CRL40816はアポモルフイ
ンによりマウスに引き起こされる体温低下、
垂直性行動および常同症に変化を与えなかつ
た。32mg／Kgの投与量ではアポモルフインの
最低投与量により引き起こされた体温低下に
対する不連続な拮抗が引き起こされた。最高
投与量（512mg／Kg）では、CRL40816の注
射に加え体温の実質的低下が観察された。 ラツトについて アポモルフインを0.5mg／Kg皮下注射する
半時間前に６匹のラツト群にCRL40816を投
与した。アポモルフインによりラツトに誘起
された態度常同はCRL40816により変化され
なかつた。 ｂ）アンフエタミンとの相互作用 CRL40816を投与した半時間後に６匹のラ
ツト群にアンフエタミン２mg／Kgを腹腔内投
与した。高投与量（256mg／Kg）では
CRL40816はアンフエタミン常同症を中程度
に低下させた。 ｃ）レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg／Kgを腹腔内投与して４
時間後、６匹のマウス群にCRL40816を投与
した。CRL40816はレセルピンにより誘起さ
れた体温低下にも下垂にも変化を与えなかつ
た。 ｄ）オキソトレモリンとの相互作用 CRL40816を投与して半時間後に６匹のマ
ウス群にオキソトレモリン（0.5mg／Kg−I.
P.）を投与した。 体温への作用 32mg／Kgの投与量では、CRL40816は、オ
キソトレモリンの体温低下誘起作用に対して
中程度にゆつくり対抗する様に見えた。一
方、高投与量（512mg／Kg）では、
CRL40816は体温低下効果を発揮し、オキソ
トレモリンによる体温の低下を悪化させた。 震えへの作用 CRL40816はオキソトレモリンにより発生
された震えには変化をもたらさなかつた。 末梢コリン性症状への作用 末梢コリン性刺激（唾液分泌、流涙、排
便）の徴候は、オキソトレモリンの注射によ
り発生するが、CRL40816によつては変化し
なかつた。 ｅ）フオープレート試験、牽引および電撃シヨ
ツクに対する作用 CRL40816を投与して半時間後に10匹のマ
ウス群について調べた。 CRL40816は罰せられた通過数を増加させ
ず；主要な運動無能力を生じさせず、電撃シ
ヨツクの痙攣誘起および致死効果には変化を
与えなかつたことが観察された。 ｆ）偶発性固有運動性に対する作用 CRL40816を投与して半時間後、マウス
（１投与量当り６匹、対照12匹を、アクチメ
ータに入れ、固有運動性を30分間記録した。 高投与量（512mg／Kg）では、CRL40816
は中程度の固有運動性低下をもたらした。 ｇ）グループ間攻撃性に対する作用（比較実
験） ケージを中央で仕切る不透明な区画板のい
ずれかの側で３週間飼育した後、３匹のマウ
ス群（各マウスの体重約20g）に被試験化合
物（CRL40816およびCRL40473）を蒸留水
溶液としてI.P.により、１化合物および１投
与量につき３ケージに投与した。また６ケー
ジについては蒸留水のみをI.P.投与して対照
群とした。半時間後に、同一ケージ内の２群
を一緒にし、10分間に発生した闘争数を記録
した。結果を第１表に示す。この結果は、本
発明のCRL40816が、(i)128mg／Kgの投与量
で著しく闘争数を減少させ、(ii)512mg／Kgの
投与量cm2完全に闘争を排除し、(iii)前記ベルギ
ー国特許の実施例18のCRL40473に比べて明
らかに大きい有利な抗攻撃性効果を有してい
ることを示している。
ム酸誘導体およびその製法と用途に関し、更に詳
しくは、３−（アミノベンズアミド）−プロピオン
ヒドロキサム酸およびその酸付加塩、ならびに特
に中枢神経系（CNS）に活性な薬理成分として
の用途に関する。 ベルギー国特許第852738号には２−（４−アミ
ノベンズアミド）−アセトヒドロキサム酸の塩酸
塩（コード番号CRL40473、同ベルギー国特許の
実施例18参照）が開示されている。しかし、下記
式（）で示される化合物は、上記化合物とは構
造的に異なるものであるが、治療の見地から、特
に抗攻撃性に関して非常に有利であることが見い
出された。 本発明の一要旨は、一般式： で示される３−（アミノベンズアミド）−プロピオ
ンヒドロキサム酸およびその酸付加塩に存する。 従つて、本発明はｏ−、ｍ−およびｐ−アミノ
ベンズアミド−プロピオンヒドロキサム酸および
その塩に向けられたものであり、好ましい化合物
は３−（３−アミノベンズアミド）−プロピオンヒ
ドロキサム酸およびその酸付加塩、特に塩酸塩で
ある。 付加塩は、遊離塩基（）と無機または有機酸
との反応により得られる酸付加塩を意味する。遊
離塩基（）と塩を形成するのに用いられる酸の
うち、特に塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、こはく酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、クエン酸、リング酸、酒石酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などが好ましい。 化合物（）は、通常の反応様式を用いること
により製造することができる。たとえば、該化合
物（）は、上述のベルギー国特許の実施例18の
方法に準じて製造することができる。本発明の３
−（アミノベンズアミド）−プロピオンヒドロキサ
ム酸の製造は、一般式： で示される３−（ニトロベンズアミド）−プロピオ
ンヒドロキサム酸をPd／Ｃ触媒の存在下、接触
水素化反応に付することを特徴とする。 化合物（）およびその付加塩は、CNSに対
する治療に有用であり、特に鎮静剤として有用で
ある。 従つて本発明の最後の要旨は、少なくとも１種
の化合物（）およびその無毒性塩を、生理学的
に許容しうる賦形剤と共に含有する薬理組成物に
存する。この様な組成物は、薬理学的に有効量の
活性成分を含むことはもちろんである。 次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ ３−（３−アミノベンズアミド）−プロピオンヒ
ドロキサム酸塩酸塩の製造：− （コード番号CRL40816） ａ ｍ−ニトロベンズアミドプロピオン酸エチル
の製造：− ｍ−ニトロベンゾイルクロリド18.55g（0.1モ
ル）のベンゼン100ml溶液を、還流下にアミノ
プロピオン酸エチル塩酸塩15.35g（0.1モル）の
ベンゼン100ml溶液に滴加する。還流を約６時
間続けた後、ベンゼン相を水洗し、さらに希炭
酸水素塩溶液、希塩酸で洗浄した後、再び水洗
する。Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、黄橙色
油状のｍ−ニトロベンズアミドプロピオン酸エ
チル24.4gを得た。収率91％。 ｂ ｍ−ニトロベンズアミドプロピオンヒドロキ
サム酸の製造：− ナトリウム4.22g（0.183グラム原子）を無水
メタノール150mlに加えてナトリウムメチラー
トの溶液を調製し、ヒドロキシルアミン塩酸塩
6.37g（0.0917モル）の無水メタノール120ml溶
液を冷却して加える。生成した塩化ナトリウム
を去し、ｍ−ニトロベンズアミドプロピオン
酸エチル24.4g（0.0917モル）を液に加える。
室温で一夜放置した後、混合物を減圧下に蒸発
乾固し、十分な量の水に移してナトリウム塩を
溶解し、濃塩酸（d15 4＝1.19）で酸性にする。
生成した沈殿を採取し、水洗する。水から再結
晶化してｍ−ニトロベンズアミドプロピオンヒ
ドロキサム酸17.1gを得た。収率74％。 ｃ CRL40816の製造：− ｍ−ニトロベンズアミドプロピオンヒドロキ
サム酸16.45g（0.065モル）、シクロキサン21ml、
Pd／カーボン（10％）2.2gおよび無水エタノ
ール120mlの混合物を５時間還流した接触水素
化する。Pd／カーボンを去し、液を減圧
下に蒸発乾固し、残渣をエタノールに移す。塩
酸エタノールを用いて塩酸塩を沈殿させ、沈殿
を少量のエーテルで洗浄する。水−エタノール
（10：90容量比）から再結晶化してCRL40816
10.7gを得た。収率64％。これはややピンク色
の粉末状であり、アルコール類、アセトン、エ
ーテルに不溶であり、水には易溶であつた。融
点206℃。 上述の手順において、ｍ−ニトロベンゾイルク
ロリドの代りにｏ−およびｐ−ニトロベンゾイル
クロリドを用いて３−（２−アミノベンズアミド）
−および３−（４−アミノベンズアミド）−プロピ
オンヒドロキサム酸がそれぞれ得られる。 CRL40816を用いて行なつた各種テストの結果
を以下に示す。これらテストにおいては、
CRL40816は雄マウスについては20ml／Kgの量
で、雄ラツトについては４mg／Kgの量で腹腔内
（I.P.）投与した。 １ 毒性 雄マウスにI.P.投与した場合の最大非致死投
与量（LD−Ｏ）は1024mg／Kgであつた。 ２ 全体挙動 CRL40816のI.P.投与前および投与後15分、
30分、１時間、２時間、３時間および24時間後
に１投与量当り10匹の群について観察した。 ａ） マウスについてCRL40816を512mg／Kg
投与すると、 ） ３時間、接触に対する反応性の下降を
伴う鎮静。 ） ２時間、おだやかな体温降下（−1.3
℃）および ） ３時間、呼吸の低下 が引き起こされ、 ｂ） ラツトについてCRL40816を256mg／Kg
投与すると、 ） ３時間、接触に対する反応性の低下な
らびに筋肉緊張性の低下、および ） ３時間、散瞳 が引き起こされた。 ３ CNSに対する作用 ａ）アポモルフインとの相互作用 マウスについて CRL40816を投与してから半時間後に、６
匹のマウス群にアポモルフインを１または16
mg／Kg皮下注射で投与する。次のことが観察
された： 低投与量では、CRL40816はアポモルフイ
ンによりマウスに引き起こされる体温低下、
垂直性行動および常同症に変化を与えなかつ
た。32mg／Kgの投与量ではアポモルフインの
最低投与量により引き起こされた体温低下に
対する不連続な拮抗が引き起こされた。最高
投与量（512mg／Kg）では、CRL40816の注
射に加え体温の実質的低下が観察された。 ラツトについて アポモルフインを0.5mg／Kg皮下注射する
半時間前に６匹のラツト群にCRL40816を投
与した。アポモルフインによりラツトに誘起
された態度常同はCRL40816により変化され
なかつた。 ｂ）アンフエタミンとの相互作用 CRL40816を投与した半時間後に６匹のラ
ツト群にアンフエタミン２mg／Kgを腹腔内投
与した。高投与量（256mg／Kg）では
CRL40816はアンフエタミン常同症を中程度
に低下させた。 ｃ）レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg／Kgを腹腔内投与して４
時間後、６匹のマウス群にCRL40816を投与
した。CRL40816はレセルピンにより誘起さ
れた体温低下にも下垂にも変化を与えなかつ
た。 ｄ）オキソトレモリンとの相互作用 CRL40816を投与して半時間後に６匹のマ
ウス群にオキソトレモリン（0.5mg／Kg−I.
P.）を投与した。 体温への作用 32mg／Kgの投与量では、CRL40816は、オ
キソトレモリンの体温低下誘起作用に対して
中程度にゆつくり対抗する様に見えた。一
方、高投与量（512mg／Kg）では、
CRL40816は体温低下効果を発揮し、オキソ
トレモリンによる体温の低下を悪化させた。 震えへの作用 CRL40816はオキソトレモリンにより発生
された震えには変化をもたらさなかつた。 末梢コリン性症状への作用 末梢コリン性刺激（唾液分泌、流涙、排
便）の徴候は、オキソトレモリンの注射によ
り発生するが、CRL40816によつては変化し
なかつた。 ｅ）フオープレート試験、牽引および電撃シヨ
ツクに対する作用 CRL40816を投与して半時間後に10匹のマ
ウス群について調べた。 CRL40816は罰せられた通過数を増加させ
ず；主要な運動無能力を生じさせず、電撃シ
ヨツクの痙攣誘起および致死効果には変化を
与えなかつたことが観察された。 ｆ）偶発性固有運動性に対する作用 CRL40816を投与して半時間後、マウス
（１投与量当り６匹、対照12匹を、アクチメ
ータに入れ、固有運動性を30分間記録した。 高投与量（512mg／Kg）では、CRL40816
は中程度の固有運動性低下をもたらした。 ｇ）グループ間攻撃性に対する作用（比較実
験） ケージを中央で仕切る不透明な区画板のい
ずれかの側で３週間飼育した後、３匹のマウ
ス群（各マウスの体重約20g）に被試験化合
物（CRL40816およびCRL40473）を蒸留水
溶液としてI.P.により、１化合物および１投
与量につき３ケージに投与した。また６ケー
ジについては蒸留水のみをI.P.投与して対照
群とした。半時間後に、同一ケージ内の２群
を一緒にし、10分間に発生した闘争数を記録
した。結果を第１表に示す。この結果は、本
発明のCRL40816が、(i)128mg／Kgの投与量
で著しく闘争数を減少させ、(ii)512mg／Kgの
投与量cm2完全に闘争を排除し、(iii)前記ベルギ
ー国特許の実施例18のCRL40473に比べて明
らかに大きい有利な抗攻撃性効果を有してい
ることを示している。
【表】
ｈ）種々の剤により妨げられたいくつかの行動
に対する作用 ケージへの馴れにより低減された固有運動性 アクチメータで18時間飼育した後、マウス
（１投与量当り６匹、対照12匹）に
CRL40816を与える。マウスを直ちにそれぞ
れケージにもどし、半時間後、固有運動性を
30分間記録した。 CRL40816は一般に、ケージに馴らされた
マウスについて活性の回復を引き起こさなか
つた。 低酸素アグレツシヨンにより低減された固有
運動性 CRL40816を投与して半時間後、マウス
（１投与量当り10匹、対照20匹）を急性低圧
低酸素状態〔600mmHg（約８×104パルカル）
の低圧に90秒、緩和45秒〕にさらし、次いで
アクチユエータに入れてマウスの固有運動性
を10分間記録した。 CRL40816は、さらに短時間減圧したケー
ジに入れて運動性が低下したマウスでは、運
動性の回復に向上をもたらさなかつた。 窒素性低酸素症 CRL40816を投与して半時間後、10匹のマ
ウス群にガラミントリヨードエチレート32
mg／Kgを腹腔投与した。 最高投与量（512mg／Kg）では、
CRL40816は、ガラミントリヨードエチレー
トなどの遮断（クラーレ麻酔）剤により引き
起こされる窒息性低酸素症の結果生じる痙攣
や死の発生を遅延させることがわかつた。 以上の結果、CNSに対する試験から、
CRL40816は高投与量での鎮静性：低反応性、低
固有運動性および体温低下（これらは、一方では
低酸素症に対する抵抗性を、他方では攻撃性の低
下およびアンフエタミン性常同症の低下を表わ
す）を示すことがわかる。さらに、32mg／Kgで見
られる結果（オキソトレモリンまたはアポモルフ
イン少量投与により引き起こされた体温低下の部
分的拮抗、フオープレート試験における罰せられ
た通過数の中程度の増加および低圧低酸素症後の
運動性回復におけるわずかな向上）により、
CRL40816を先に記述された化合物から区別する
ことができる。 治療において、CRL40816はヒトの抗抑制剤と
して優れていることが明らかにされた。
CRL40816は、各200mgの活性成分を含む錠剤ま
たはカプセル剤として、１日２錠またはカプセル
を投与するとよい。
に対する作用 ケージへの馴れにより低減された固有運動性 アクチメータで18時間飼育した後、マウス
（１投与量当り６匹、対照12匹）に
CRL40816を与える。マウスを直ちにそれぞ
れケージにもどし、半時間後、固有運動性を
30分間記録した。 CRL40816は一般に、ケージに馴らされた
マウスについて活性の回復を引き起こさなか
つた。 低酸素アグレツシヨンにより低減された固有
運動性 CRL40816を投与して半時間後、マウス
（１投与量当り10匹、対照20匹）を急性低圧
低酸素状態〔600mmHg（約８×104パルカル）
の低圧に90秒、緩和45秒〕にさらし、次いで
アクチユエータに入れてマウスの固有運動性
を10分間記録した。 CRL40816は、さらに短時間減圧したケー
ジに入れて運動性が低下したマウスでは、運
動性の回復に向上をもたらさなかつた。 窒素性低酸素症 CRL40816を投与して半時間後、10匹のマ
ウス群にガラミントリヨードエチレート32
mg／Kgを腹腔投与した。 最高投与量（512mg／Kg）では、
CRL40816は、ガラミントリヨードエチレー
トなどの遮断（クラーレ麻酔）剤により引き
起こされる窒息性低酸素症の結果生じる痙攣
や死の発生を遅延させることがわかつた。 以上の結果、CNSに対する試験から、
CRL40816は高投与量での鎮静性：低反応性、低
固有運動性および体温低下（これらは、一方では
低酸素症に対する抵抗性を、他方では攻撃性の低
下およびアンフエタミン性常同症の低下を表わ
す）を示すことがわかる。さらに、32mg／Kgで見
られる結果（オキソトレモリンまたはアポモルフ
イン少量投与により引き起こされた体温低下の部
分的拮抗、フオープレート試験における罰せられ
た通過数の中程度の増加および低圧低酸素症後の
運動性回復におけるわずかな向上）により、
CRL40816を先に記述された化合物から区別する
ことができる。 治療において、CRL40816はヒトの抗抑制剤と
して優れていることが明らかにされた。
CRL40816は、各200mgの活性成分を含む錠剤ま
たはカプセル剤として、１日２錠またはカプセル
を投与するとよい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： で示される３−（アミノベンズアミド）−プロピオ
ンヒドロキサム酸およびその酸付加塩。 ２ ３−（３−アミノベンズアミド）−プロピオン
ヒドロキサム酸およびその酸付加塩である第１項
記載の化合物。 ３ ３−（２−アミノベンズアミド）−プロピオン
ヒドロキサム酸およびその酸付加塩である第１項
記載の化合物。 ４ ３−（４−アミノベンズアミド）−プロピオン
ヒドロキサム酸およびその酸付加塩である第１項
記載の化合物。 ５ 薬理学的に有効量の 一般式： で示される３−（アミノベンズアミド）−プロピオ
ンヒドロキサム酸およびその酸付加塩ならびに生
理学的に許容しうる賦形剤を含んでなる鎮静剤組
成物。 ６ 一般式： で示される３−（ニトロベンズアミド）−プロピオ
ンヒドロキサム酸をPd／Ｃ触媒の存在下、接触
水素化反応に付して 一般式： で示される化合物を得ることを特徴とするベンズ
アミド−アルキルヒドロキサム酸の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106017A FR2502617B1 (ja) | 1981-03-25 | 1981-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57175153A JPS57175153A (en) | 1982-10-28 |
| JPH0259826B2 true JPH0259826B2 (ja) | 1990-12-13 |
Family
ID=9256647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57048801A Granted JPS57175153A (en) | 1981-03-25 | 1982-03-25 | Benzamido-alkylhydroxamic acid derivatives, manufacture and use |
Country Status (11)
| Country | Link |
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