JPH05230096A - ペプチド又はその塩並びにそれらを含有する自己免疫性甲状腺疾患の診断薬又は治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 自己免疫性甲状腺機能亢進症の診断薬又は治
療薬の有効成分として有用なペプチドを提供し、従来の
方法に比し自己免疫性甲状腺機能亢進症の診断の測定操
作を簡便化することである。 【構成】 配列番号１のアミノ酸配列において、１６番
目及び１７番目のＴｙｒ−Ｔｙｒを含み、かつ１０〜３
４個のアミノ酸からなるペプチド又はその塩。 配列番号：１ 配列の長さ：３４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なペプチド又はその
塩に関し、また、それを有効成分として含有する自己免
疫性甲状腺疾患の診断薬又は治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】自己免疫性甲状腺疾患の原因物質の一つ
として考えられる甲状腺刺激ホルモン（以下ＴＳＨと略
す）の受容体自己抗体には、甲状腺刺激抗体（以下ＴＳ
Ａｂと略す）とＴＳＨ結合阻害抗体（以下ＴＢＩＩと略
す）がある。その量的変化は病態を知る上で重要なマー
カーと考えられる。従来、前記抗体の測定にはアデニレ
ートシクラーゼの活性化によるサイクリックＡＭＰ（ｃ
ＡＭＰ）の産生を指標にしたスティミュレーション・ア
ッセイ法と^１２５Ｉ−ＴＳＨを用いたラジオイムノアッ
セイによるバインディング・アッセイ法が知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】スティミュレーショ
ン・アッセイ法では、小杉（Ｋｏｓｕｇｉ．Ｓ）らの方
法〔Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ １２５．Ｎ
ｏ．１ ４１０頁（１９８９）〕が知られている。この
方法ではラット甲状腺細胞株ＦＲＴＬ５を用い、ＴＳＡ
ｂとＴＳＨ受容体との結合によりアデニレートシクラー
ゼが活性化されることによって産生されるｃＡＭＰの量
を測定し、それを指標として、ＴＳＡｂの活性を測定す
る。一方、バインディング・アッセイ法ではスミス（Ｓ
ｍｉｔｈ．Ｂ．Ｒ）らの方法〔Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１７．４０９頁（１
９８２）〕が知られており、その方法では^１２５Ｉ−Ｔ
ＳＨを用い、ブタ甲状腺から可溶化したＴＳＨ受容体と
^１２５Ｉ−ＴＳＨとの結合に対するＴＳＨ受容体自己抗
体による阻害の程度を測定する。ところがＴＳＨ受容体
自己抗体には種々のものが存在する。前者の方法ではＴ
ＳＡｂの活性のみが測定され、後者の方法ではＴＢＩＩ
の活性のみが測定される。従ってＴＳＨ受容体といずれ
か一方又は両方の前記自己抗体とが結合したか不明であ
る。また、従来の方法は測定に煩雑な操作を必要とする
ので、より簡易な方法の出現が望まれている。

【０００４】本発明者らは特定のペプチドが、ＴＳＡｂ
を特異的に認識すること及びＴＳＡｂとＴＳＨ受容体と
の結合を阻害する作用を有することを見い出し、前記ペ
プチドが自己免疫性甲状腺疾患の診断薬又は治療薬とし
て有用であるとの知見を得、本発明を完成するに至っ
た。本発明はヒトのＴＳＨ受容体の一部構造に一致した
配列を有する合成ペプチドに関する。

【０００５】

【発明の構成】本発明は、配列表配列番号１で表わされ
るアミノ酸配列において、１６番目及び１７番目のＴｙ
ｒ−Ｔｙｒを含み、かつ１０〜３４個のアミノ酸から構
成されるペプチド又はその塩を提供し、また、このもの
を含有する自己免疫性甲状腺疾患の診断薬又は治療薬を
提供するものである。

【０００６】ここでいうペプチドの塩としては、薬理学
的に許容されるものであればいずれのものでもよいが、
例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、
マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、
モノメチルアミン、トリエチルアミンなどのアミン塩、
トリメチルエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニ
ウムなどの第４級アンモニウム塩などの塩が挙げられ
る。

【０００７】また、本発明の具体的なペプチドとして
は、例えば、配列表配列番号２〜１６で示されるアミノ
酸配列が挙げられ、なかでも配列表配列番号３、５、
７、８、９、１１、１２、１３又は１４で示されるアミ
ノ酸配列が望ましく、配列表配列番号３又は１２で示さ
れるアミノ酸配列がより望ましい。

【０００８】なお、本明細書全般に亙り記載の略記号は
次の意味を有する。 Ｌｙｓ ； Ｌ−リジン Ｇｌｕ ； Ｌ−グルタミン酸 Ｐｒｏ ； Ｌ−プロリン Ｐｈｅ ； Ｌ−フェニルアラニン Ｇｌｎ ； Ｌ−グルタミン Ａｓｐ ； Ｌ−アスパラギン酸 Ｔｈｒ ； Ｌ−スレオニン Ａｓｎ ； Ｌ−アスパラギン Ｖａｌ ； Ｌ−バリン Ｉｌｅ ； Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ ； Ｌ−ロイシン Ｇｌｙ ； グリシン ＰＡＭ ； ４−オキシメチルフェニルアセタミ
ドメチル Ｂｏｃ ； ｔ−ブトキシカルボニル Ｆｍｏｃ ； ９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル ＴＦＡ ； トリフルオロ酢酸 ＴＦＭＳＡ ； トリフルオロメタンスルホン酸

【０００９】本発明のペプチドは、従来の液相法、固相
法などの方法で得ることができるが、より簡便には、固
相法による市販のペプチド合成機を用いて得ることがで
きる。固相法においては、ポリマー性の支持体に前記ペ
プチドのＣ末端側から、そのアミノ酸残基に対応したア
ミノ酸を縮合させペプチド結合を形成させる。縮合方法
としては、例えばＤＣＣ法、酸無水物法、活性化エステ
ル法などの方法を使用することができる。α−アミノ基
の保護基としてはＢｏｃ基又はＦｍｏｃ基が使用でき
る。例えば、ペプチド自動合成装置を用いて合成する時
にはその装置のマニュアル指示に従い適宜アミノ酸の性
質を考慮して選択するのが好ましい。

【００１０】固相法において使用される保護アミノ酸の
保護基としては、ペプチド合成において一般的に使用さ
れるものが用いられる。例えば、α−アミノ基にＢｏｃ
基を用いるとき、Ａｓｐ、Ｇｌｕのカルボキシル基には
エステル基により保護されるベンジル基又はシクロヘキ
シル基が、Ｔｈｒ、Ｓｅｒのヒドロキシル基にはベンジ
ル基が、Ｌｙｓの側鎖アミノ基にはｐ−クロロベンジル
オキシカルボニル基が、Ｔｙｒのヒドロキシル基には２
−ブロモベンジルオキシカルボニル基が、Ｈｉｓのイミ
ダゾリル基にはトルエンスルホニル基、ベンジルオキシ
メチル基又は２，４−ジニトロフェニル基が、それぞれ
用いられる。またα−アミノ基にＦｍｏｃ基を用いると
き、Ａｓｐ、Ｇｌｕのカルボキシル基、Ｔｙｒ、Ｔｈ
ｒ、Ｓｅｒのヒドロキシル基には第三級ブチルエステル
が、Ｌｙｓの側鎖アミノ基にはｔ−ブトキシカルボニル
基が、Ｈｉｓのイミダゾリル基にはトリチル基が、それ
ぞれ用いられる。

【００１１】液相法にて合成する時には固相法と同様、
通常のペプチド合成法に従って行うことができる。公知
の方法として例えば泉屋信夫他著、〔「ペプチド合成の
基礎と実験」、丸善（株）、１９７５年〕などに記載さ
れている方法などが挙げられる。

【００１２】次に保護基および支持体からの脱離は、α
−アミノ基の保護基としてＢｏｃ基を用いる時にはスカ
ベンジャーを含むフッ化水素、ＴＦＭＳＡなどを用いて
行われる。スカベンジャーとしてはチオアニソール、エ
タンジチオール、ジメチルスルフィドなどが用いられ
る。またα−アミノ基の保護基としてＦｍｏｃ基を用い
る時にはフェノールとＴＦＡとを含む混合物などを用い
ることができる。

【００１３】ペプチドの精製には一般的に使用されるイ
オン交換樹脂、分配クロマトグラフィー、ゲルクロマト
グラフィー、逆相型液体クロマトグラフィー等を単独に
あるいは組み合わせて用いることによって行うことがで
きる。精製されたペプチドのアミノ酸組成は、アミノ酸
分析装置により容易に測定することができる。

【００１４】本発明のペプチドはＴＳＡｂの量的変化を
簡便に把握する手段として有用であるので、自己免疫性
甲状腺疾患の診断薬として使用でき、またＴＳＡｂとＴ
ＳＨ受容体との結合を阻害する作用も有するので、甲状
腺疾患の治療薬としても使用できる。

【００１５】本発明では治療的に有効な量の前記ペプチ
ドを処理の必要な個体に投与することによって自己免疫
性甲状腺疾患を治療することができる。診断薬又は治療
薬として適用する場合、本発明のペプチドを診断学的あ
るいは製薬学的に許容できる担体と共に、それに有効な
量を含有させて診断組成物又は治療組成物として製剤す
ることができる。本発明ペプチドを診断薬として使用す
る場合、前記ペプチドが患者血清中のＴＳＡｂと特異的
に結合することを利用し、酵素又は放射性同位元素等で
標識された本ペプチドを用いてＴＳＡｂを定量すること
ができる。また前記ペプチドを適当な担体と結合させ、
マウス、ラット、ウサギなどの動物に免疫させることに
よって得られる抗体を利用して定量することも可能であ
る。

【００１６】本発明のペプチドを治療薬として用いる場
合、例えば経口投与用剤型としては錠剤、カプセル剤、
顆粒剤又は粉剤などが挙げられ、あるいは非経口投与用
剤型としては注射剤などが挙げられる。薬剤の投与量
は、患者の症状の程度、年令及び体重、投与方法などに
依存し、専門医の適量決定試験によって決定されなけれ
ばならない。

【００１７】

【実施例】

実施例１ ペプチドＮｏ１ （配列表の配列番号３で示されるペプチド）Ｂｏｃ−Ｔ
ｙｒ−ＰＡＭ樹脂（後記ペプチド自動合成装置に設置）
７９６ｍｇ（Ｔｙｒ含量０．６３ｍｍｏｌ／ｇ）を原料
として、ペプチド自動合成装置（アプライド、バイオシ
ステム社製４３０Ａ型）を用いた固相合成法によって、
目的のペプチドＮｏ１を合成した。常法に従い、前記ア
ミノ酸配列に従ってＣ末端Ｔｙｒから順次１６個のＬ体
アミノ酸をそれぞれ２ミリモルずつ反応させることによ
って２ｇの保護ペプチド樹脂を得た。この反応に用いた
アミノ酸の側鎖官能基の保護については、Ｌｙｓの側鎖
アミノ基はｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基で、
Ａｓｐ、Ｇｌｕのカルボキシル基はベンジル基で、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒのヒドロキシル基はベンジル基で、Ｔｙｒの
ヒドロキシル基は２−ブロモベンジルオキシカルボニル
基で、Ｈｉｓのイミダゾリル基はベンジルオキシメチル
基でそれぞれ保護した。この保護ペプチド樹脂を乾燥
後、保護ペプチド樹脂の１．５ｇを０．７５ｍｌのエタ
ンジチオールと１．９ｍｌのチオアニソールの混合液で
氷冷下１０分間攪拌し、その後１５ｍｌのＴＦＡを加え
て１０分間攪拌した。この混合液の中に１．９ｍｌのＴ
ＦＭＳＡを加え、１０分間攪拌後、さらに室温にて５０
分間攪拌した。その後、５０ｍｌの無水エーテルを加え
て粗ペプチドを沈殿させ、グラスフィルターにて粗ペプ
チドと脱離した樹脂とを濾過した。グラスフィルター上
の粗ペプチドに５ｍｌのＴＦＡを加え、溶解してＴＦＡ
溶液を得た。このものを分離後無水エーテルで数回洗浄
した後減圧下で乾燥した。その後、１５％酢酸水に溶解
し、凍結乾燥した。このようにして得られた粗ペプチド
のうち５００ｍｇを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）にて次のような条件で精製した。カラムは逆相系
ＯＤＳ（ＵＬＴＲＯＮ ＳＣ_１８）で０．１％ＴＦＡを
含むアセトニトリルグラジェント〔６０分間でアセトニ
トリル（０．１％ＴＦＡを含む）１００％、流量１０ｍ
ｌ／分〕により分離、精製した。必要な溶出画分を濃縮
後、凍結乾燥することによって目的とするペプチドＮ
ｏ．１ ２７０ｍｇを得た。このようにして合成された
ペプチドＮｏ．１のアミノ酸分析を行った。アミノ酸分
析については、６規定塩酸で１１０℃２０時間加水分解
した後、アミノ酸分析装置Ｌ８５００（日立製作所製）
にて測定した。 アミノ酸分析結果 上記のアミノ酸分析結果により本発明の目的物であるペ
プチドＮｏ．１が得られていることを確認した。

【００１８】実施例２〜５ 前記実施例１の場合と同様にペプチドＮｏ．２、Ｎｏ．
３、Ｎｏ．４及びＮｏ．５を得た。 ペプチドＮｏ．２ （配列表の配列番号７で示されるペプチド） ペプチドＮｏ．３ （配列表の配列番号５で示されるペプチド ペプチドＮｏ．４ （配列表の配列番号８で示されるペプチド） ペプチドＮｏ．５ （配列表の配列番号９で示されるペプチド）

【００１９】実施例６ ペプチドＮｏ．６ （配列表の配列番号１１で示されるペブチド）Ｂｏｃ−
Ｉｌｅ−ＰＡＭ樹脂（後記ペプチド自動合成装置に設
置）６５８ｍｇ（Ｉｌｅ含量０．７６ｍｍｏｌ／ｇ）を
原料として、ペプチド自動合成装置（アプライド バイ
オシステムズ社製４３０Ａ型）を用いた固相合成法によ
って、目的のペプチドＮｏ．６を合成した。常法に従
い、前記アミノ酸配列に従ってＣ末端Ｉｌｅから順次１
２個のＬ体アミノ酸をそれぞれ２ミリモルずつ反応させ
ることによって１．８ｇの保護ペプチド樹脂を得た。こ
の反応に用いたアミノ酸の側鎖官能基の保護について
は、Ａｓｐ、Ｇｌｕのカルボキシル基はベンジル基で、
Ｔｙｒのヒドロキシル基は２−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル基でそれぞれ保護した。この保護ペプチド樹脂
を乾燥後、保護ペプチド樹脂１ｇを０．５ｍｌのエタン
ジチオールと１ｍｌのチオマニソールの混合液で氷冷下
１０分間撹拌し、その後１０ｍｌのＴＦＡを加えて１０
分間攪拌した。この混合液の中に１ｍｌのＴＦＭＳＡを
加えて１０分間攪拌後、さらに室温にて５０分間攪拌し
た。その後、５０ｍｌの無水エーテルを加えて粗ペプチ
ドを沈澱させ、グラスフィルターにて粗ペプチドと脱離
した樹脂とを濾過した。グラスフィルター上の粗ペプチ
ドに５ｍｌのＴＦＡを加え、溶解してＴＦＡ溶液を得
た。このものに無水エーテルを加えて粗ペプチドの沈澱
を得た。このものを分離後、無水エーテルで数回洗浄し
た後減圧下で乾燥した。その後、５００ｍＭ酢酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ９．５）に溶解し、凍結乾燥した。
このようにして得られたペプチド１３０ｍｇを、高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて次のような条件
で精製した。カラムは逆相系アサヒパック（Ａｓａｈｉ
ｐａｃｋ）ＯＤＰ−９０（旭化成社製）で、２０ｍＭ酢
酸アンモニウム緩衝液（Ａ）（ｐＨ８．５）とアセトニ
トリル（Ｂ）の直線濃度勾配〔６０分間で（Ｂ）１００
％、流量１０ｍｌ／分〕により分離精製した。必要な溶
出画分を濃縮後、凍結乾燥することにより目的とするペ
プチド５０ｍｇを得た。このようにして合成されたペプ
チドＮｏ．６のアミノ酸分析を行った。アミノ酸分析に
ついては、６規定塩酸で１１０℃２０時間加水分解した
後、アミノ酸分析装置Ｌ８５００（日立製作所製）にて
測定した。 アミノ酸分析結果 上記のアミノ酸分析結果により、本発明の目的物である
ペプチドＮｏ．９が得られていることを確認した。

【００２０】実施例７〜１０ 前記実施例６の場合と同様にペプチドＮｏ．７、Ｎｏ．
８、Ｎｏ．９及びＮｏ．１０を得た。この反応に用いた
アミノ酸の側鎖官能基の保護についてはＡｓｐ、Ｇｌｕ
のカルボキシル基はベンジル基で、Ｔｙｒのヒドロキシ
ル基は２−ブロモベンジルオキシカルボニル基で、Ｈｉ
ｓのイミダゾリル基はベンジルオキシメチル基でそれぞ
れ保護した。 ペプチドＮｏ．７ （配列表の配列番号１２で示されるポリペプチド） ペプチドＮｏ．８ （配列表の配列番号１３で示されるポリペプチド） ペプチドＮｏ．９ （配列表の配列番号１４で示されるポリペプチド） ペプチドＮｏ．１０ （配列表の配列番号１５で示されるポリペプチド） 上記ペプチドＮｏ．７〜１０について、上記のようにア
ミノ酸分析を行った結果、本発明のそれぞれのペプチド
が得られていることを確認した。

【００２１】ラット甲状腺細胞ＦＲＴＬ５を用い、ＴＳ
Ａｂの刺激によるｃＡＭＰの産生における当該ペプチド
の影響を小杉（Ｋｏｓｕｇｉ．Ｓ）らの方法〔Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１２５ Ｎｏ．１ ４１
０頁（１９８９）〕に準じて調べる。以下その概略を示
す。 試験例１ 細胞は前培養したＦＲＴＬ５細胞１．５×１０^５Ｃｅｌ
ｌｓ／ｍｌを９６穴のマルチプレートに１００μｌずつ
分注し、ＣＯ_２インキュベーター中で培地（ＴＳＨを除
いたもの）交換をしながら６日間培養し、培地を除去し
て洗浄プレート上に細胞を調整して試験に供試する。Ｔ
ＳＡｂ陽性血清ＩｇＧ溶液４０μｌ又はｂ−ＴＳＨ２０
０μＵを含む溶液４０μｌと所望のペプチド５μｇを含
む溶液１０μｌをテストチューブ中で４℃で２０時間反
応させる。この反応液に、３−イソブチルー１−メチル
キサンチン０．５ｍＭ溶液５μｌを加え、先に調整した
ＦＲＴＬ５細胞に反応液５０μｌを添加し、３７℃、２
時間インキュベーションする。一方、コントロールとし
て正常者血清を用い同様にして試験を行う。それぞれの
サンプルについてＴＳＡｂの刺激により産生されたｃＡ
ＭＰについて市販のｃＡＭＰラジオイムノアッセイキッ
ト（１−ＶＱ１２：栄研化学（株）製造）を使用して定
量測定し、その結果を表１及び表２に示す。

【００２２】表１は患者血清ＩｇＧ５サンプルについて
各ペプチドの作用を調べたものである。この結果から明
らかなように、ペプチドＮｏ１、２、６は、それぞれの
患者血清ＩｇＧに対して抑制又は増強を示した。一方、
ｂ−ＴＳＨに対する影響は各ペプチド共、刺激活性に対
してほとんど作用しなかった。またコントロールとして
の正常者血清ＩｇＧはｃＡＭＰの産生を示さなかった。
表２はある患者血清ＩｇＧサンプルについての各ペプチ
ドの作用を調べたものである。なお表１及び表２中の変
化率は各患者血清使用時のｃＡＭＰの産生量について無
処理区に対する処理区の百分率を表したものである。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】

【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：３４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００２６】配列番号：２ 配列の長さ：１７ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００２７】配列番号：３ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００２８】配列番号：４ 配列の長さ：１４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００２９】配列番号：５ 配列の長さ：１２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３０】配列番号：６ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３１】配列番号：７ 配列の長さ：１７ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３２】配列番号：８ 配列の長さ：１５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３３】配列番号：９ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３４】配列番号：１０ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３５】配列番号：１１ 配列の長さ：１２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３６】配列番号：１２ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３７】配列番号：１３ 配列の長さ：１９ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３８】配列番号：１４ 配列の長さ：１８ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００３９】配列番号：１５ 配列の長さ：２２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

【００４０】配列番号：１６ 配列の長さ：２５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/10 8318−4Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｔ 7055−2Ｊ // Ｃ０７Ｋ 99:00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 配列表配列番号１で示されるアミノ酸配
   列において、１６番目及び１７番目のＴｙｒ−Ｔｙｒを
   含み、かつ１０〜３４個のアミノ酸から構成されること
   を特徴とするペプチド又はその塩。
2. 【請求項２】 前記ペプチドが配列表配列番号２、３、
   ４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
   ４、１５又は１６で示されるアミノ酸配列で表わされる
   請求項１に記載のペプチド又はその塩。
3. 【請求項３】 配列表配列番号１で示されるアミノ酸配
   列において、１６番目及び１７番目のＴｙｒ−Ｔｙｒを
   含み、かつ１０〜３４個のアミノ酸から構成されるペプ
   チド又はその塩を有効成分として含有することを特徴と
   する自己免疫性甲状腺疾患の診断薬又は治療薬。
4. 【請求項４】 前記ペプチドが配列表配列番号２、３、
   ４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
   ４、１５又は１６で示されるアミノ酸配列で表わされる
   請求項３に記載の自己免疫性甲状腺疾患の診断薬又は治
   療薬。