JPH0524156B2 - - Google Patents
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- JPH0524156B2 JPH0524156B2 JP58061072A JP6107283A JPH0524156B2 JP H0524156 B2 JPH0524156 B2 JP H0524156B2 JP 58061072 A JP58061072 A JP 58061072A JP 6107283 A JP6107283 A JP 6107283A JP H0524156 B2 JPH0524156 B2 JP H0524156B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、２−置換分が式
〔式中ＡはC2−C6直鎖または有枝鎖アルキレン
であり、そしてR10およびR11はそれらが結合し
ているＳ と共に置換分を有していてもよい硫黄
含有複素環を示す〕を有する新規なカルバペネム
抗生物質に係る。 カルバペネム核 を含有するβ−ラクタム誘導体が多数文献に開示
されている。これらのカルバペネム誘導体は抗菌
剤および（または）β−ラクタマーゼ抑制剤とし
て用途を有することが報告されている。 当初のカルバペネム化合物は天然物、例えばス
トレプトマイセス・カトレヤ（Streptomyces
cattleya）（米国特許第3950357号）の醗酵により
得られる式 を有するチエナマイシンであつた。チエナマイシ
ンは種々のシユードモナス（Pseudomonas）種
微生物（β−ラクタム抗生物質に抵抗性を有する
ことで周知である）に対して顕著な活性を有する
格別に強力な広いスペクトルの抗生物質である。 カルバペネム核を含有するその他の天然物には
オリバニン酸誘導体例えば米国特許第4113856号
に記載の式 を有する抗生物質MM13902、米国特許第4162304
号に記載の式 を有する抗生物質MM17880、米国特許第4172129
号に記載の式 を有する抗生物質MM4550A、および米国特許第
4264735号に記載の式 を有する抗生物質890Aが包含される。天然物に
加えて、相当するＮ−アセチル化合物の酵素脱ア
シル化により製造される米国特許第4264734号に
記載の式 を有する化合物デスアセチル890A10がある。天
然のオリバニン酸の種々の誘導体もまた合成され
ている。例えば、欧州特許出願第8885号に記載の
式 〔式中CO2O1は遊離、塩としてまたはエステル化
したカルボキシル基であり、ｎは０または１であ
り、そしてR2はＨ、アシル基または式R3O3S（R3
は塩形成イオンまたはメチルもしくはエチル基で
ある）の基である〕を有する化合物がある。 米国特許第4235922号（欧州特許出願第2058号
をも参照）には式 を有するカルバペネム誘導体が開示されている。
一方、英国特許出願第1598062号にはストレプト
マイセス醗酵ブロスから化合物 を単離とたことが報告されている。 ６−位に置換分を有しないカルバペネムもまた
合成されている。すなわち、米国特許第4210661
号には式 〔式中R2はフエニルまたは置換フエニルである〕
を有する化合物が開示され、米国特許第4267177
号には式 〔式中R1は置換分を有していてもよいピリジル
基である〕を有する化合物が開示され、米国特許
第4255441号には式 〔式中R2およびR3はＨまたはアルキルであり、
そしてR4はNH−COoR6（R6はアルキル、フエニ
ルまたは置換フエニルであり、ｎは１または２で
ある〕を有する化合物が開示され、そして米国特
許第4282236号には式 〔式中R1はＨまたはアルキルであり、そしてR2
はCNまたはCO2R3（R3はＨ、アルキル、アリー
ルまたはアラルキルである）である〕を有する化
合物が開示されている。 一般式 〔式中R1はＨまたはアシルであり、そしてR8は
Ｈまたは置換されているかまたはいない：アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラ
ルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
ヘテロシクリル（heterocyclyl）またはヘテロシ
クリルアルキルであれ〕を有するカルバペネムが
米国特許第4218463号に開示されている。但し、
タイプ −Ａ− Ｓ （Ａはアルキレンである）のR8置換分について
は何も記載がない。 天然物チエナマイシンは絶対配位5R、6S、8R
を有している。この異性体ならびに残りの７種の
チエナマイシン異性体は米国特許第4234596号に
記載の如く全合成により得ることができる。チエ
ナマイシンの全合成法は例えば米国特許第
4287123号、第4269772号、第4282148号、第
4273709号、第4290947号および欧州特許出願第
7973号にも開示されている。記載された合成法で
の重要中間体は 〔式中pNBはｐ−ニトロベンジルを示す〕であ
る。 チエナマイシンの格別な生物活性の故に、多く
の誘導体が製造され、文献に開示されている。こ
れらの中には、(1)欧州特許出願第6639号に開示さ
れている式 を有するＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン；
(2)米国特許第4189493号に開示されている式 〔式中、二官能性環は環中に追加の不飽和を含有
していてもよく；そしてｎは１−６の整数であ
り；ｐは０、１または２であり；R1はＨ、アル
キルまたはアリールであり；そしてＺはイミノ、
オキソ、Ｈ、アミノ、またはアルキルである〕を
有するチエナマイシンのＮ−複素環誘導体；(3)米
国特許第4194047号に開示されている式 〔式中ＸおよびＹはＨ、Ｒ、OR、SRまたは
NR1R2（Ｒは置換分を有しているかまたはいな
い；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアル
キルであり、そしてR1およびR2はＨまたはＲで
ある）である〕を有するチエナマイシンの置換Ｎ
−メチレン誘導体；(4)米国特許第4226870号に記
載されている式 〔式中、R3はアリール、アルキル、アシルまた
はアラルキルであり、そしてR1およびR2は独立
してＨおよびアシル（タイプ
であり、そしてR10およびR11はそれらが結合し
ているＳ と共に置換分を有していてもよい硫黄
含有複素環を示す〕を有する新規なカルバペネム
抗生物質に係る。 カルバペネム核 を含有するβ−ラクタム誘導体が多数文献に開示
されている。これらのカルバペネム誘導体は抗菌
剤および（または）β−ラクタマーゼ抑制剤とし
て用途を有することが報告されている。 当初のカルバペネム化合物は天然物、例えばス
トレプトマイセス・カトレヤ（Streptomyces
cattleya）（米国特許第3950357号）の醗酵により
得られる式 を有するチエナマイシンであつた。チエナマイシ
ンは種々のシユードモナス（Pseudomonas）種
微生物（β−ラクタム抗生物質に抵抗性を有する
ことで周知である）に対して顕著な活性を有する
格別に強力な広いスペクトルの抗生物質である。 カルバペネム核を含有するその他の天然物には
オリバニン酸誘導体例えば米国特許第4113856号
に記載の式 を有する抗生物質MM13902、米国特許第4162304
号に記載の式 を有する抗生物質MM17880、米国特許第4172129
号に記載の式 を有する抗生物質MM4550A、および米国特許第
4264735号に記載の式 を有する抗生物質890Aが包含される。天然物に
加えて、相当するＮ−アセチル化合物の酵素脱ア
シル化により製造される米国特許第4264734号に
記載の式 を有する化合物デスアセチル890A10がある。天
然のオリバニン酸の種々の誘導体もまた合成され
ている。例えば、欧州特許出願第8885号に記載の
式 〔式中CO2O1は遊離、塩としてまたはエステル化
したカルボキシル基であり、ｎは０または１であ
り、そしてR2はＨ、アシル基または式R3O3S（R3
は塩形成イオンまたはメチルもしくはエチル基で
ある）の基である〕を有する化合物がある。 米国特許第4235922号（欧州特許出願第2058号
をも参照）には式 を有するカルバペネム誘導体が開示されている。
一方、英国特許出願第1598062号にはストレプト
マイセス醗酵ブロスから化合物 を単離とたことが報告されている。 ６−位に置換分を有しないカルバペネムもまた
合成されている。すなわち、米国特許第4210661
号には式 〔式中R2はフエニルまたは置換フエニルである〕
を有する化合物が開示され、米国特許第4267177
号には式 〔式中R1は置換分を有していてもよいピリジル
基である〕を有する化合物が開示され、米国特許
第4255441号には式 〔式中R2およびR3はＨまたはアルキルであり、
そしてR4はNH−COoR6（R6はアルキル、フエニ
ルまたは置換フエニルであり、ｎは１または２で
ある〕を有する化合物が開示され、そして米国特
許第4282236号には式 〔式中R1はＨまたはアルキルであり、そしてR2
はCNまたはCO2R3（R3はＨ、アルキル、アリー
ルまたはアラルキルである）である〕を有する化
合物が開示されている。 一般式 〔式中R1はＨまたはアシルであり、そしてR8は
Ｈまたは置換されているかまたはいない：アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラ
ルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
ヘテロシクリル（heterocyclyl）またはヘテロシ
クリルアルキルであれ〕を有するカルバペネムが
米国特許第4218463号に開示されている。但し、
タイプ −Ａ− Ｓ （Ａはアルキレンである）のR8置換分について
は何も記載がない。 天然物チエナマイシンは絶対配位5R、6S、8R
を有している。この異性体ならびに残りの７種の
チエナマイシン異性体は米国特許第4234596号に
記載の如く全合成により得ることができる。チエ
ナマイシンの全合成法は例えば米国特許第
4287123号、第4269772号、第4282148号、第
4273709号、第4290947号および欧州特許出願第
7973号にも開示されている。記載された合成法で
の重要中間体は 〔式中pNBはｐ−ニトロベンジルを示す〕であ
る。 チエナマイシンの格別な生物活性の故に、多く
の誘導体が製造され、文献に開示されている。こ
れらの中には、(1)欧州特許出願第6639号に開示さ
れている式 を有するＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン；
(2)米国特許第4189493号に開示されている式 〔式中、二官能性環は環中に追加の不飽和を含有
していてもよく；そしてｎは１−６の整数であ
り；ｐは０、１または２であり；R1はＨ、アル
キルまたはアリールであり；そしてＺはイミノ、
オキソ、Ｈ、アミノ、またはアルキルである〕を
有するチエナマイシンのＮ−複素環誘導体；(3)米
国特許第4194047号に開示されている式 〔式中ＸおよびＹはＨ、Ｒ、OR、SRまたは
NR1R2（Ｒは置換分を有しているかまたはいな
い；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアル
キルであり、そしてR1およびR2はＨまたはＲで
ある）である〕を有するチエナマイシンの置換Ｎ
−メチレン誘導体；(4)米国特許第4226870号に記
載されている式 〔式中、R3はアリール、アルキル、アシルまた
はアラルキルであり、そしてR1およびR2は独立
してＨおよびアシル（タイプ
【式】
を有するアシル、但し、R11は就中４級アンモニ
ウム基例えば
ウム基例えば
【式】で置換され
たアルキルであつてよい）からなる群から選択さ
れる〕を有する化合物；(5)英国特許第1604279号
（米国特許第4235917号をも参照）に記載されてい
る式 〔式中R3はＨ、アシルまたは一価の置換分を有
していてもよい炭化水素基であり；R1は置換分
を有していてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアラルキルであり、そしてR2はアシル
（タイプ
れる〕を有する化合物；(5)英国特許第1604279号
（米国特許第4235917号をも参照）に記載されてい
る式 〔式中R3はＨ、アシルまたは一価の置換分を有
していてもよい炭化水素基であり；R1は置換分
を有していてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ
クロアルケニルアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアラルキルであり、そしてR2はアシル
（タイプ
【式】のアシルを包含し、ここでＲ
は４級アンモニウム基例えば
【式】で置換されているアルキ
ルである）である〕を有する化合物；(6)米国特許
第4235920号に記載されている式 〔式中R5、R6およびR7は独立してＨおよび置換
されているかまたはいない：アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルから選択される〕を
有する化合物；(7)式 〔式中、R1およびR2の各々は、他と独立して、
Ｒについて定義したタイプの基、水素原子、また
はニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、アミ
ノ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）ア
ミノまたはトリ（C1-6アルキルアミノ）基であ
り、後者の場合余分の陰イオンが存在している；
あるいはR1およびR2は一緒になつてそれらが結
合している窒素原子と共に置換分を有するかまた
は有しない単環もしくは二環ヘテロアリールまた
はヘテロシクリル残基であり、これは４−10個の
環原子を含有し、その１個またはそれ以上はＯ、
ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を有
していてもよい；Ｒはシアノ基あるいは置換分を
有するか有しないかカルバモイル、カルボキシ
ル、（C1-10アルコキシ）カルボニル、C1-10アル
キル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10
シクロアルキル、C5-12シクロアルケニルアルケ
ニル、C4-12シクロアルケニルアルキル、C6-10ア
リール、C7-16アラルキル、C8-16アラルケニル、
C8-16アラルキニルまたは単環もしくは二環ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
もしくはヘテロシクリルアルキル（４−10個の環
原子を包含し、その１個またはそれ以上がＯ、Ｓ
およびＮから選択されるヘテロ原子であり、そし
てヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキ
ル基のアルキル残基が１−６個の炭素原子を含有
している；Ｒ、R1、R2での置換分またはR1およ
びR2が合して形成される環での置換分は塩素；
臭素；ヨウ素；フツ素；アジド；C1-4アルキル；
メチカプト；スルホ；ホスホノ；シアノチオ（−
SCN）；ニトロ；アミノ；ヒドラジン；アミノま
たはヒドラジノ、但し３個までのC1-6アルキル置
換分を有している；ヒドロキシ；C1-6アルコキ
シ；C1-6アルキルチオ；カルボキシル；オキソ；
（C1-6アルコキシ）カルボニル；C2-10アシルオキ
シ；カルバモイル；（C1-4アルキル）カルバモイ
ルまたはジ（C1-4アルキル）カルバモイル；R3
は水素原子R4について定義したタイプの基また
はアシル基であり；R4はC1-10アルキル；置換カ
ルボニルメチル；（C1-6アルコキシ）−（C1-6アル
キル）、（C3-6シクロアルコキシ）−（C1-6アルキ
ル）；C2-12アルカノイルオキシアルキル；ハロゲ
ンがCl、Br、またはＦである部分的または完全
にハロゲン化されたC1-6アルキル；アミノアルキ
ル；C2-10アルケニル；C2-10アルキニル；アシ
ル；C3-14アルコキシカルボニルアルキル；C4-21
ジアルキルアミノアセトキシアルキル；C2-13ア
ルカノイルアミノアルキル；アリール残基が６−
10個の炭素原子を含有するアル−（C1-3アルキ
ル）；４−10個の環原子を含有し、アルキル残基
に１−３個の炭素原子を有し、Ｏ、Ｓおよび（ま
たは）Ｎから選択される１−４個のヘテロ原子を
有する単環または二環ヘテロアラルキルまたはヘ
テロシクロアルキル；置換分がCl、Br、Ｆ、Ｉ
またはC1-6アルキルである核置換アラルキルまた
はヘテロアラルキル；アリールまたは６−10個の
環原子を有し、核置換分がヒドロキシ、C1-6アル
キル、Cl、ＦまたはBrである核置換アリール；
アラルコキシアルキル；C2-12アルキルチオアル
キル；C4-12シクロアルキチオアルキル；（C2-10
アシルチオ）−（C1-6アルキル）；またはアルケニ
ルが２−６個の炭素原子を有するフエニルアルケ
ニルであり；R5は置換分を有するか有しない
C1-10アルキル；C2-10アルケニルもしくはアルキ
ニル；環置換分を有するか有しないシクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキ
ルおよびシクロアルキル−アルキル、３−６個の
環炭素原子およびいずれの鎖に６個以下の炭素原
子を有する；C6-10アリール；６−10個の環炭素
原子およびアルキル鎖に１−６個の炭素原子を有
するアラルキル；４−10個の環原子を含有し、そ
の一個またはそれ以上がＯ、ＮまたはＳであり、
アルキル鎖に１−６個の炭素原子を有する単環も
しくは二環ヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ル；そして環もしくは鎖置換分がCl、Br、Ｉ、
Ｆ、アジド、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミ
ノ、ジ（C1-6アルキル）アミノまたはトリ（C1-6
アルキルアミノ）基であり、後者の場合余分のア
ニオンが存在し、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、
C1-6アルキルチオアルキル；カルボキシル；オキ
ソ；（C1-6アルコキシ）カルボニル；C2-10アシル
オキシ、カルバモイル；（C1-4アルキル）カルバ
モイル；ジ（C1-4アルキル）カルバモイル；シア
ノチオ（−SCN）またはニトロであり；R6はヒ
ドロキシ、水素、メルカプト、Ｒ、−OR、−SRま
たはNR1R2であり、Ｒ、R1およびR2は先の定義
のとおりである； Ｘはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル
オキシ、−OR4、−SR4、−NHR4、
第4235920号に記載されている式 〔式中R5、R6およびR7は独立してＨおよび置換
されているかまたはいない：アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルから選択される〕を
有する化合物；(7)式 〔式中、R1およびR2の各々は、他と独立して、
Ｒについて定義したタイプの基、水素原子、また
はニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、アミ
ノ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）ア
ミノまたはトリ（C1-6アルキルアミノ）基であ
り、後者の場合余分の陰イオンが存在している；
あるいはR1およびR2は一緒になつてそれらが結
合している窒素原子と共に置換分を有するかまた
は有しない単環もしくは二環ヘテロアリールまた
はヘテロシクリル残基であり、これは４−10個の
環原子を含有し、その１個またはそれ以上はＯ、
ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を有
していてもよい；Ｒはシアノ基あるいは置換分を
有するか有しないかカルバモイル、カルボキシ
ル、（C1-10アルコキシ）カルボニル、C1-10アル
キル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10
シクロアルキル、C5-12シクロアルケニルアルケ
ニル、C4-12シクロアルケニルアルキル、C6-10ア
リール、C7-16アラルキル、C8-16アラルケニル、
C8-16アラルキニルまたは単環もしくは二環ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
もしくはヘテロシクリルアルキル（４−10個の環
原子を包含し、その１個またはそれ以上がＯ、Ｓ
およびＮから選択されるヘテロ原子であり、そし
てヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキ
ル基のアルキル残基が１−６個の炭素原子を含有
している；Ｒ、R1、R2での置換分またはR1およ
びR2が合して形成される環での置換分は塩素；
臭素；ヨウ素；フツ素；アジド；C1-4アルキル；
メチカプト；スルホ；ホスホノ；シアノチオ（−
SCN）；ニトロ；アミノ；ヒドラジン；アミノま
たはヒドラジノ、但し３個までのC1-6アルキル置
換分を有している；ヒドロキシ；C1-6アルコキ
シ；C1-6アルキルチオ；カルボキシル；オキソ；
（C1-6アルコキシ）カルボニル；C2-10アシルオキ
シ；カルバモイル；（C1-4アルキル）カルバモイ
ルまたはジ（C1-4アルキル）カルバモイル；R3
は水素原子R4について定義したタイプの基また
はアシル基であり；R4はC1-10アルキル；置換カ
ルボニルメチル；（C1-6アルコキシ）−（C1-6アル
キル）、（C3-6シクロアルコキシ）−（C1-6アルキ
ル）；C2-12アルカノイルオキシアルキル；ハロゲ
ンがCl、Br、またはＦである部分的または完全
にハロゲン化されたC1-6アルキル；アミノアルキ
ル；C2-10アルケニル；C2-10アルキニル；アシ
ル；C3-14アルコキシカルボニルアルキル；C4-21
ジアルキルアミノアセトキシアルキル；C2-13ア
ルカノイルアミノアルキル；アリール残基が６−
10個の炭素原子を含有するアル−（C1-3アルキ
ル）；４−10個の環原子を含有し、アルキル残基
に１−３個の炭素原子を有し、Ｏ、Ｓおよび（ま
たは）Ｎから選択される１−４個のヘテロ原子を
有する単環または二環ヘテロアラルキルまたはヘ
テロシクロアルキル；置換分がCl、Br、Ｆ、Ｉ
またはC1-6アルキルである核置換アラルキルまた
はヘテロアラルキル；アリールまたは６−10個の
環原子を有し、核置換分がヒドロキシ、C1-6アル
キル、Cl、ＦまたはBrである核置換アリール；
アラルコキシアルキル；C2-12アルキルチオアル
キル；C4-12シクロアルキチオアルキル；（C2-10
アシルチオ）−（C1-6アルキル）；またはアルケニ
ルが２−６個の炭素原子を有するフエニルアルケ
ニルであり；R5は置換分を有するか有しない
C1-10アルキル；C2-10アルケニルもしくはアルキ
ニル；環置換分を有するか有しないシクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキ
ルおよびシクロアルキル−アルキル、３−６個の
環炭素原子およびいずれの鎖に６個以下の炭素原
子を有する；C6-10アリール；６−10個の環炭素
原子およびアルキル鎖に１−６個の炭素原子を有
するアラルキル；４−10個の環原子を含有し、そ
の一個またはそれ以上がＯ、ＮまたはＳであり、
アルキル鎖に１−６個の炭素原子を有する単環も
しくは二環ヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ル；そして環もしくは鎖置換分がCl、Br、Ｉ、
Ｆ、アジド、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミ
ノ、ジ（C1-6アルキル）アミノまたはトリ（C1-6
アルキルアミノ）基であり、後者の場合余分のア
ニオンが存在し、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、
C1-6アルキルチオアルキル；カルボキシル；オキ
ソ；（C1-6アルコキシ）カルボニル；C2-10アシル
オキシ、カルバモイル；（C1-4アルキル）カルバ
モイル；ジ（C1-4アルキル）カルバモイル；シア
ノチオ（−SCN）またはニトロであり；R6はヒ
ドロキシ、水素、メルカプト、Ｒ、−OR、−SRま
たはNR1R2であり、Ｒ、R1およびR2は先の定義
のとおりである； Ｘはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アシル
オキシ、−OR4、−SR4、−NHR4、
【式】−
OM、−OQまたは化合物が双性イオン形態である
ときは−O-（この場合A-は存在しない）であ
る； Ａは化合物が双性イオン形態でないときは対イ
オンである； Ｍは製薬上許容し得るカチオンである；そして Ｑは本文に定義された保護基である〕の化合物
が英国特許第1604275号に開示され；そして(8)式 〔式中、
ときは−O-（この場合A-は存在しない）であ
る； Ａは化合物が双性イオン形態でないときは対イ
オンである； Ｍは製薬上許容し得るカチオンである；そして Ｑは本文に定義された保護基である〕の化合物
が英国特許第1604275号に開示され；そして(8)式 〔式中、
【式】はチエナマイシンのアミノ窒素
基を結合し、単環もしくは多環Ｎ−含有複素環を
示し、そしてＲはＨ、置換分を有するか有しな
い：アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロシ
クリルアルケニル、アラルケニル、ヘテロシクリ
ルアルキル、アラルキル、−NR2、COOR、
CONR2、−ORまたはCNである〕を有する化合
物が欧州特許出願第4235920号に開示されている。
米国特許第4235920号に開示された化合物のうち
に式 （式中Ａは製薬上許容し得るアニオンである）の
化合物がある。上記４級アミン誘導体はまた「リ
セント・アドバンシズ・イン・ザ・ケミストリ・
オブ・β−ラクタム・アンタイバイオテイクス」
（Recent Advances in the Chemistry of β−
Lactam Antibiotcs）、ロイヤル・ソエイエテ
イ・オブ・ケミストリ（Royal Society of
Chemistry）、ロンドン、1981年、240−254頁に
も開示され、そこにはその平均抗菌活性がチエナ
マイシンの約1/2〜2/3であると報告されている。 出願人は、タイプ −Ｓ−Ａ− Ｓ の２−置換分を有する本発明のカルバペネム誘導
体を開示した文献を承知していないが、最近の数
件の特許文献ではその最も広義な記載ではかかる
化合物を総括的に開示している可能性もある。す
なわち、例えば欧州特許出願第40408号には式 〔式中R1はＨ、メチルまたはヒドロキシルであ
り、そしてR51は一価の有機基であり、就中置換
アルキルまたは式−CH2R7（R7は置換されていて
もよい５−または６−員複素環基である）の基を
包含している〕を有する化合物が開示され；(2)欧
州特許出願第38869号には式 〔式中、R6、R7およびR8は独立して水素、置換
分を有するか有しない：アルキル、アルケニルお
よびアルキニル、１−10個の炭素原子を有する；
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび
アルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３
−６個の炭素原子およびアルキル部分に１−６個
の炭素原子を有する；アリール例えばフエニル；
アリール部分がフエニルであり、そして脂肪族部
分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキルであり；而して上記の基に
係る置換分が次の群から選択される： −X0ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ） −OHヒドロキシ −OR1アルコキシ、アリールオキシ −NR1R2アミノ R1 −NO2ニトロ − Ｎ（R1）3トリ−置換アミノ（R1基は独立して
選択される） −SR1アルキル−およびアリールチオ −SO2NR1R2スルホンアミド −CO2カルボキシ −CO2R1カルボキシレート −SHメルカプト
示し、そしてＲはＨ、置換分を有するか有しな
い：アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロシ
クリルアルケニル、アラルケニル、ヘテロシクリ
ルアルキル、アラルキル、−NR2、COOR、
CONR2、−ORまたはCNである〕を有する化合
物が欧州特許出願第4235920号に開示されている。
米国特許第4235920号に開示された化合物のうち
に式 （式中Ａは製薬上許容し得るアニオンである）の
化合物がある。上記４級アミン誘導体はまた「リ
セント・アドバンシズ・イン・ザ・ケミストリ・
オブ・β−ラクタム・アンタイバイオテイクス」
（Recent Advances in the Chemistry of β−
Lactam Antibiotcs）、ロイヤル・ソエイエテ
イ・オブ・ケミストリ（Royal Society of
Chemistry）、ロンドン、1981年、240−254頁に
も開示され、そこにはその平均抗菌活性がチエナ
マイシンの約1/2〜2/3であると報告されている。 出願人は、タイプ −Ｓ−Ａ− Ｓ の２−置換分を有する本発明のカルバペネム誘導
体を開示した文献を承知していないが、最近の数
件の特許文献ではその最も広義な記載ではかかる
化合物を総括的に開示している可能性もある。す
なわち、例えば欧州特許出願第40408号には式 〔式中R1はＨ、メチルまたはヒドロキシルであ
り、そしてR51は一価の有機基であり、就中置換
アルキルまたは式−CH2R7（R7は置換されていて
もよい５−または６−員複素環基である）の基を
包含している〕を有する化合物が開示され；(2)欧
州特許出願第38869号には式 〔式中、R6、R7およびR8は独立して水素、置換
分を有するか有しない：アルキル、アルケニルお
よびアルキニル、１−10個の炭素原子を有する；
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび
アルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３
−６個の炭素原子およびアルキル部分に１−６個
の炭素原子を有する；アリール例えばフエニル；
アリール部分がフエニルであり、そして脂肪族部
分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキルであり；而して上記の基に
係る置換分が次の群から選択される： −X0ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ） −OHヒドロキシ −OR1アルコキシ、アリールオキシ −NR1R2アミノ R1 −NO2ニトロ − Ｎ（R1）3トリ−置換アミノ（R1基は独立して
選択される） −SR1アルキル−およびアリールチオ −SO2NR1R2スルホンアミド −CO2カルボキシ −CO2R1カルボキシレート −SHメルカプト
【式】およびアリールスルフイニ
ル
【式】およびアリールスルホニル
−CNシアノ
−N3アジド、
而して上記R6、R7およびR8上の置換分に関し
て、R1およびR2は独立して：水素、アルキル、
アルケニルおよびアルキニル、１−10個の炭素原
子を有する；シクロアルキル環に３−６個の炭素
原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、およびアルキルシクロアルキル；アリール例
えばフエニル；アリール部分がフエニルであり、
そして脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有する
アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロ原子
は１−４個のＯ、ＮまたはＳからなる群から選択
され、そして複素環と組合さつているアルキル部
分が１−６個の炭素原子を有する〕を有する化合
物が開示され（欧州特許出願第1627号、第1628
号、第10317号、第17992号、第37080号、第37081
号および第37082号をも参照）；(4)欧州特許出願第
24832号には抗菌剤として式 〔式中、R1はＨまたはOH、OSO3Hもしくはそ
の塩もしくはそのC1-4アルキルエステル、OR2、
SR3、OCOR2、OCO2R3またはOCONHR3（R2は
C1-6アルキル基または置換されていてもよいベン
ジル基であり、そしてR3はC1-6アルキル基また
は置換されていてもよいベンジルまたはフエニル
基である）からなる群から選択され、そしてR12
はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニ
ル（三重結合は硫黄原子に隣接した炭素に存在し
ていない）、アラルキル、C1-6アルカノイル、ア
ラルカノイル、アリールオキシアルカノイルまた
はアリールカルボニルであり、このR12基のいず
れでも置換されていてもよい〕を有する化合物が
開示されている。 上記の欧州特許出願第38869号には一般式 〔式中R6およびR7は先の定義のとおりであり、
そしてR2′は容易に除去し得るカルボキシル保護
基である〕の中間体を経由するカルバペネム誘導
体の合成が開示されている。また、中間体として
式 〔式中Ｘは脱離基として記載されている〕の化合
物も開示されている。 前述の如く、先行技術はタイプ −Ｓ−Ａ− Ｎ の２−置換分を有するカルバペネム誘導体および
タイプ −Ｓ−Ａ−Ｓ−R1 〔R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルキルシクロアルキル、フエニル、アラルキ
ル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキルである〕の２−置換分を有
する誘導体が開示されているが、アルキレン基Ａ
が直接スルホニウム基に結合している、すなわち
タイプ −Ｓ−Ａ− Ｓ の基の２−置換分を有するカルバペネムを示唆す
る開示は出願人の知るところではこれまで存在し
ていなかつた。 文献には膨大な数のカルバペネム誘導体が開示
されているが、新規なカルバペネムについての要
望は依然として存在する。それは既知の誘導体は
活性スペクトル、効力、安定性および（または）
毒性副作用に関して改善する可能性があるからで
ある。 本発明によれば、新規な一組のカルバペネム誘
導体が提供され、該誘導体は式 〔式中、ＡはC2−C6直鎖状または有枝鎖状アル
キレンであり、そしてR10およびR11はそれらが
結合している Ｓ と共に硫黄含有飽和複素環を示し、該環は硫黄原
子を介してＡに連結され、これによりスルホニウ
ル基を形成している〕を有する２−置換基を特徴
とする。更に詳しくは、本発明により式 を有するカルバペネム誘導体またはその製薬上許
容し得る塩が提供される。 〔式中、R8は水素であり、そしてR1は１−10個
の炭素原子を有うるヒドロキシ置換アルキル；Ａ
はC2−C6の直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り；R2は水素、陰イオン性電荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
R2が水素または保護基である場合対アニオンも
存在している、そしてR10およびR11はそれらが
結合しているＳ と共に４−６員硫黄含有飽和複
素環を示し、而して前記環は硫黄原子を経てＡに
連絡し、かくしてスルホニウム基を形成する。 式（）の化合物な強力は抗菌剤であり、また
このような剤を製造するのに有用な中間体であ
る。 また、本発明には上記の新規なカルバペネム誘
導体の製法および製薬上許容し得る担体または希
釈剤と組合せて生物学的に活性なカルバペネム誘
導体を含有する製薬組成物が包含される。 上記一般式（）の新規化合物はカルバペネム
核 を含有し、それで１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸誘導体と称することができる。あるい
はまた、化合物は基本構造 を有するものとみなすこともでき、７−オキソ−
１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸誘導体とも称することができる。
本発明は、５，６−プロトンの相対立体化学がシ
スならびにトランスである化合物を包含している
が、好ましい化合物はチエナマイシンの場合のよ
うに5R、6R（トランス）立体化学を有している。 式（）の化合物中は６−位に置換分を有して
いないこともあり、またはその他のカルバペネム
誘導体について従前より開示されている置換基で
置換されていてもよい。更に詳しくは、R8は水
素であり、そしてR1は水素あるいは例えば欧州
特許出願第38869に開示されている非水素置換分
（R6の定義を参照）であつてもよい。あるいはま
た、R8およびR1は一緒になつてC2−C10アルキリ
デンまたは例えばヒドロキシで置換されている
C2−C10アルキリデンであつてもよい。 脂肪族「アルキル」基は直鎖または有枝鎖の１
−10個の炭素原子を有する鎖であり、好ましくは
１−６、最も好ましくは１−４個の炭素原子であ
る。 「ハロ」（R10およびR11を定義するのにも用い
る）はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを
包含し、好ましくはクロロまたはブロモである。 「通常の容易に除去され得るカルボキシル保護
基」なる用語は、下記の化学反応の過程でカルボ
キシル基を保護するのに使用されている既知のエ
ステル基を称し、この基は所望により分子の残り
の部分に何ら分解を生じない方法により、例えば
化学的もしくは酵素的加水分解、温和な条件下で
の化学還元剤による処理、紫外線照射または接触
水添により除去することができる。このようなエ
ステル保護基の例には、ベンズヒドリル、ｐ−ニ
トロベンジル、２−ナフチルメチル、ベンジル、
トリクロロエチル、アセトエチル、ｏ−ニトロベ
ンジル、４−ピリジメチルおよびC1−C6アルキ
ル例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルが包含
される。このような保護基には生理学的条件下で
加水分解される基例えばピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル
およびメトキシメチルが包含される。特に有利な
カルボキシル保護基は接触水素添加分解により容
易に除去し得るｐ−ニトロベンジルである。 前文に記載の製薬上許容し得る塩には無毒性酸
付加塩例えば鉱酸電例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、りん酸、硫酸等との塩および有機酸
例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、
安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アス
コルビン酸、乳酸、グルコン酸およびリンゴ酸と
の塩が包含される。酸付加塩の形態の式（）の
化合物は R2＝Ｈまたは保護基 （式中Ｘ は酸アニオンを示す）で表すこともで
きる。対イオンＸ は治療用投与のための製薬上
許容し得る塩を提供するように選択されるが、式
（）の中間体化合物の場合Ｘ はまた毒性アニ
オンであつてもよい。この場合、イオンは次の除
去するかまたは製薬上許容し得るアニオンで置換
して治療用の活性最終生成物とすることができ
る。酸性または塩基性基がR1基またはR10もしく
はR11置換分に存在している場合、本発明はこれ
らの官能基の適当な塩基もしくは酸塩例えば塩基
性基の場合酸付加塩そして酸性基の場合金属塩
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびアルミニウム）、アンモニウム塩および無毒
性アミン（例えばトリアルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、１−エフエナミン、Ｎ−
ベンジル−β−フエネチルアミン、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン等）との塩が包含され
る。 R2が水素、陰イオン電荷または生理学的に加
水分解可能なエステルである式（）の化合物は
その製薬上許容し得る塩と共に抗菌剤として有用
である。式（）の残余の化合物は有用な中間体
であり、上記の生理学的に活性な化合物に変換す
ることができる。 本発明の好適な態様は、R8が水素であり、そ
してR1は
て、R1およびR2は独立して：水素、アルキル、
アルケニルおよびアルキニル、１−10個の炭素原
子を有する；シクロアルキル環に３−６個の炭素
原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を
有するシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、およびアルキルシクロアルキル；アリール例
えばフエニル；アリール部分がフエニルであり、
そして脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有する
アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
リルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロ原子
は１−４個のＯ、ＮまたはＳからなる群から選択
され、そして複素環と組合さつているアルキル部
分が１−６個の炭素原子を有する〕を有する化合
物が開示され（欧州特許出願第1627号、第1628
号、第10317号、第17992号、第37080号、第37081
号および第37082号をも参照）；(4)欧州特許出願第
24832号には抗菌剤として式 〔式中、R1はＨまたはOH、OSO3Hもしくはそ
の塩もしくはそのC1-4アルキルエステル、OR2、
SR3、OCOR2、OCO2R3またはOCONHR3（R2は
C1-6アルキル基または置換されていてもよいベン
ジル基であり、そしてR3はC1-6アルキル基また
は置換されていてもよいベンジルまたはフエニル
基である）からなる群から選択され、そしてR12
はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニ
ル（三重結合は硫黄原子に隣接した炭素に存在し
ていない）、アラルキル、C1-6アルカノイル、ア
ラルカノイル、アリールオキシアルカノイルまた
はアリールカルボニルであり、このR12基のいず
れでも置換されていてもよい〕を有する化合物が
開示されている。 上記の欧州特許出願第38869号には一般式 〔式中R6およびR7は先の定義のとおりであり、
そしてR2′は容易に除去し得るカルボキシル保護
基である〕の中間体を経由するカルバペネム誘導
体の合成が開示されている。また、中間体として
式 〔式中Ｘは脱離基として記載されている〕の化合
物も開示されている。 前述の如く、先行技術はタイプ −Ｓ−Ａ− Ｎ の２−置換分を有するカルバペネム誘導体および
タイプ −Ｓ−Ａ−Ｓ−R1 〔R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アルキルシクロアルキル、フエニル、アラルキ
ル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘ
テロシクリルアルキルである〕の２−置換分を有
する誘導体が開示されているが、アルキレン基Ａ
が直接スルホニウム基に結合している、すなわち
タイプ −Ｓ−Ａ− Ｓ の基の２−置換分を有するカルバペネムを示唆す
る開示は出願人の知るところではこれまで存在し
ていなかつた。 文献には膨大な数のカルバペネム誘導体が開示
されているが、新規なカルバペネムについての要
望は依然として存在する。それは既知の誘導体は
活性スペクトル、効力、安定性および（または）
毒性副作用に関して改善する可能性があるからで
ある。 本発明によれば、新規な一組のカルバペネム誘
導体が提供され、該誘導体は式 〔式中、ＡはC2−C6直鎖状または有枝鎖状アル
キレンであり、そしてR10およびR11はそれらが
結合している Ｓ と共に硫黄含有飽和複素環を示し、該環は硫黄原
子を介してＡに連結され、これによりスルホニウ
ル基を形成している〕を有する２−置換基を特徴
とする。更に詳しくは、本発明により式 を有するカルバペネム誘導体またはその製薬上許
容し得る塩が提供される。 〔式中、R8は水素であり、そしてR1は１−10個
の炭素原子を有うるヒドロキシ置換アルキル；Ａ
はC2−C6の直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り；R2は水素、陰イオン性電荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
R2が水素または保護基である場合対アニオンも
存在している、そしてR10およびR11はそれらが
結合しているＳ と共に４−６員硫黄含有飽和複
素環を示し、而して前記環は硫黄原子を経てＡに
連絡し、かくしてスルホニウム基を形成する。 式（）の化合物な強力は抗菌剤であり、また
このような剤を製造するのに有用な中間体であ
る。 また、本発明には上記の新規なカルバペネム誘
導体の製法および製薬上許容し得る担体または希
釈剤と組合せて生物学的に活性なカルバペネム誘
導体を含有する製薬組成物が包含される。 上記一般式（）の新規化合物はカルバペネム
核 を含有し、それで１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸誘導体と称することができる。あるい
はまた、化合物は基本構造 を有するものとみなすこともでき、７−オキソ−
１−アザビシクロ（3.2.0）ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸誘導体とも称することができる。
本発明は、５，６−プロトンの相対立体化学がシ
スならびにトランスである化合物を包含している
が、好ましい化合物はチエナマイシンの場合のよ
うに5R、6R（トランス）立体化学を有している。 式（）の化合物中は６−位に置換分を有して
いないこともあり、またはその他のカルバペネム
誘導体について従前より開示されている置換基で
置換されていてもよい。更に詳しくは、R8は水
素であり、そしてR1は水素あるいは例えば欧州
特許出願第38869に開示されている非水素置換分
（R6の定義を参照）であつてもよい。あるいはま
た、R8およびR1は一緒になつてC2−C10アルキリ
デンまたは例えばヒドロキシで置換されている
C2−C10アルキリデンであつてもよい。 脂肪族「アルキル」基は直鎖または有枝鎖の１
−10個の炭素原子を有する鎖であり、好ましくは
１−６、最も好ましくは１−４個の炭素原子であ
る。 「ハロ」（R10およびR11を定義するのにも用い
る）はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを
包含し、好ましくはクロロまたはブロモである。 「通常の容易に除去され得るカルボキシル保護
基」なる用語は、下記の化学反応の過程でカルボ
キシル基を保護するのに使用されている既知のエ
ステル基を称し、この基は所望により分子の残り
の部分に何ら分解を生じない方法により、例えば
化学的もしくは酵素的加水分解、温和な条件下で
の化学還元剤による処理、紫外線照射または接触
水添により除去することができる。このようなエ
ステル保護基の例には、ベンズヒドリル、ｐ−ニ
トロベンジル、２−ナフチルメチル、ベンジル、
トリクロロエチル、アセトエチル、ｏ−ニトロベ
ンジル、４−ピリジメチルおよびC1−C6アルキ
ル例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルが包含
される。このような保護基には生理学的条件下で
加水分解される基例えばピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル
およびメトキシメチルが包含される。特に有利な
カルボキシル保護基は接触水素添加分解により容
易に除去し得るｐ−ニトロベンジルである。 前文に記載の製薬上許容し得る塩には無毒性酸
付加塩例えば鉱酸電例えば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、りん酸、硫酸等との塩および有機酸
例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、
安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アス
コルビン酸、乳酸、グルコン酸およびリンゴ酸と
の塩が包含される。酸付加塩の形態の式（）の
化合物は R2＝Ｈまたは保護基 （式中Ｘ は酸アニオンを示す）で表すこともで
きる。対イオンＸ は治療用投与のための製薬上
許容し得る塩を提供するように選択されるが、式
（）の中間体化合物の場合Ｘ はまた毒性アニ
オンであつてもよい。この場合、イオンは次の除
去するかまたは製薬上許容し得るアニオンで置換
して治療用の活性最終生成物とすることができ
る。酸性または塩基性基がR1基またはR10もしく
はR11置換分に存在している場合、本発明はこれ
らの官能基の適当な塩基もしくは酸塩例えば塩基
性基の場合酸付加塩そして酸性基の場合金属塩
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびアルミニウム）、アンモニウム塩および無毒
性アミン（例えばトリアルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、１−エフエナミン、Ｎ−
ベンジル−β−フエネチルアミン、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン等）との塩が包含され
る。 R2が水素、陰イオン電荷または生理学的に加
水分解可能なエステルである式（）の化合物は
その製薬上許容し得る塩と共に抗菌剤として有用
である。式（）の残余の化合物は有用な中間体
であり、上記の生理学的に活性な化合物に変換す
ることができる。 本発明の好適な態様は、R8が水素であり、そ
してR1は
【式】または
【式】であ
る式（）の化合物である。このサブクラスの中
で、好ましい化合物はR1が
で、好ましい化合物はR1が
【式】である
化合物、最も好ましい化合物は絶対配位5R、6S、
8Rを有している。 式（）の化合物中のアルキレン（すなわち、
置換分「Ａ」）基は直鎖または有枝鎖であつても
よく、２−６個の炭素原子を含有し得る。好まし
い態様はＡが−（CH2）ｎ−（ｎは２、３または４
である）である化合物を包含し、そして特に好ま
しい態様はＡが−CH2CH2−である化合物を包含
する。 本発明の化合物の２−置換分はアルキレン基Ａ
に連結したスルホニウム基の存在を特徴とする。
前文に指示したように、R10およびR11置換分は
それらが結合しているＳ と一緒になつて４−６
員の置換分をしていてもよい硫黄含有飽和複素環
を形成してもよく、この環は硫黄原子を経由して
Ａに連結してスルホニウム基を形成する。 R10およびR11置換分はそれらが連結している
Ｓ と一緒になつて４−６員の硫黄含有複素環を
示すこともあり、この環は硫黄原子を介してアル
キレン(A)基に連結されてスルホニウム基を形成す
る。
8Rを有している。 式（）の化合物中のアルキレン（すなわち、
置換分「Ａ」）基は直鎖または有枝鎖であつても
よく、２−６個の炭素原子を含有し得る。好まし
い態様はＡが−（CH2）ｎ−（ｎは２、３または４
である）である化合物を包含し、そして特に好ま
しい態様はＡが−CH2CH2−である化合物を包含
する。 本発明の化合物の２−置換分はアルキレン基Ａ
に連結したスルホニウム基の存在を特徴とする。
前文に指示したように、R10およびR11置換分は
それらが結合しているＳ と一緒になつて４−６
員の置換分をしていてもよい硫黄含有飽和複素環
を形成してもよく、この環は硫黄原子を経由して
Ａに連結してスルホニウム基を形成する。 R10およびR11置換分はそれらが連結している
Ｓ と一緒になつて４−６員の硫黄含有複素環を
示すこともあり、この環は硫黄原子を介してアル
キレン(A)基に連結されてスルホニウム基を形成す
る。
【式】で形成される複素環は１−３個、
好ましくは１−２個の置換分で置換されていても
よい。 本発明の特に好適な態様には、 R10およびR11はそれらが結合しているＳ と
共に
よい。 本発明の特に好適な態様には、 R10およびR11はそれらが結合しているＳ と
共に
【式】または
【式】を示す式
（）の化合物；およびその製薬上許容し得る塩
が包含される。 このサブクラスのうちで、好ましい化合物はＡ
が−（CH2）o−（ｎが２、３または４である）であ
る化合物であり、最も好ましくはＡが−CH2CH2
−であり、そしてR8が水素であり、そしてR1が
水素、
が包含される。 このサブクラスのうちで、好ましい化合物はＡ
が−（CH2）o−（ｎが２、３または４である）であ
る化合物であり、最も好ましくはＡが−CH2CH2
−であり、そしてR8が水素であり、そしてR1が
水素、
【式】または
【式】
を示す化合物である。特に好ましいのは、R8が
水素であり、そしてR1が
水素であり、そしてR1が
【式】である化
合物、好ましくは絶対配位5R、6S、8Rを有する
化合物である。 本発明の最も好ましい態様には、
化合物である。 本発明の最も好ましい態様には、
【式】が
【式】を示す
式（）の化合物およびその製薬上許容し得る塩
が包含される。このサブクラスのうちで、好適な
化合物はＡが−（CH2）ｎ−（ｎは２、３または４
である）であり、最も好ましくはＡが−CH2CH2
−であり、かつR8は水素であり、そしてR1が水
素、CH3CH2−、
が包含される。このサブクラスのうちで、好適な
化合物はＡが−（CH2）ｎ−（ｎは２、３または４
である）であり、最も好ましくはＡが−CH2CH2
−であり、かつR8は水素であり、そしてR1が水
素、CH3CH2−、
【式】ま
たは
【式】である化合物である。特に好
ましいのはR8が水素であり、そしてR1が
【式】である化合物、好ましくは絶対配
位5R、6S、8Rを有する化合物である。
本発明の最も好ましい態様は式
〔式中、R2は水素、陰イオン電荷または通常の
容易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但
しR2が水素または保護基である場合対アニオン
も存在する〕を有する化合物およびその製薬上許
容し得る酸付加塩を包含する。 式（）のR10およびR11が異つている場合、
この化合物のＲおよびＳ光学異性体双方ならびに
そのエピマー混合物が形成されることが明白であ
る。本発明はその範囲力にこのような光学異性体
およびエピマー混合物すべてを包含することが企
図されでいる。同様に、６−置換分はある場合に
は例えばヒドロキシメチルのようにＲまたはＳい
ずれかの配位であり、得られた異性体およびその
エピマー混合物は本発明に包含される。 一般式（）のカルバペイム誘導体は式 〔式中R1およびR8は先の定義のとおりであり、
そしてR2′は通常の容易に除去され得るカルボキ
シル保護基を示す〕を有する出発物質から製造さ
れる。式（）の化合物は例えば欧州特許出願第
38869号（化合物７）に開示され、そこに記載の
一般的方法によつて製造することができる。 出発物質（）から化合物（）を製造する方
法は次の反応式によつて要約することができる。 上記方法を詳述するに、出発物質（）を不活
性有機溶媒例えばメチレンクロライド、アセトニ
トリルまたはジメチルホルムアミド中塩基例えば
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在下に
ほゞ等モル量のジフエニルクロロホスフエートと
反応させて中間体（）を生成させる。中間体
（）の２−位でのジフエニルホスホリルオキシ
残留基を確保するアシル化は約−20°乃至＋40℃
の温度最も好ましくは約０℃で有利に実施され
る。中間体（）は所望により単離することがで
きるが、単離もしくは精製することなく次の工程
に好都合に使用される。 中間体（）は通常の置換反応により中間体
（）に変換される。すなわち、中間体（）を
不活性有機溶媒例えばジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはアセト
ニトリル中塩基例えばジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムまたは４−ジメチルアミノピリジンの
存在下にほゞ等モル量の式 HS−Ａ−OH 〔式中ＡはC2−C6直鎖または有枝鎖アルキレン
を示す〕を有するメルカプタン試薬と反応させる
ことができる。置換の温度は臨界的ではないが、
有利な温度範囲は約−40℃乃至25℃である。最も
都合よく、反応は冷却例えば約０℃で実施され
る。 次に、中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の
存在下にメタンスルホニルクロライドまたはその
官能性アシル化均等物例えばメタンスルホン酸無
水物でアシル化してメタンスルホニルオキシ脱離
基（中間体）を提供する。アシル化は不活性有
機溶媒例えばテトラヒドロフラン、メチレンクロ
ライド、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド中適当な塩基例えばジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の存在下で実施される。反応は広い温度
範囲例えば−40℃乃至＋40℃で実施されるが、冷
却例えば約−30℃乃至−40℃で最も有利に実施さ
れる。 中間体（）を次に置換反後に受けしめて中間
体（）にヨード脱離基を提供する。この特別な
基は式（）のカルバペネム最終生成物の製造を
大巾に容易にすることがわかつた。それ故、一般
式（）の中間体が本発明の好ましい態様を構成
している。 メタンスルホニルオキシ脱離基の置換は中間体
（）を不活性有機溶媒例えばアセトン、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中ヨ
ーダイドイオン源と反応させることによつて実施
される。ヨーダイドイオンを提供するのに使用さ
れる溶媒中でイオン化する任意の化合物、例えば
アルカリ金属ヨウ物例えばNaIまたはKIを使用
することができる。置換温度は臨界的ではない
が、室温またはそれ以上の温度が適切な時間で反
応の完了を達成するのに最も有利である。ヨーダ
イドイオンの源は中間体（）に関連してほゞ当
量または過剰のモーダイドイオンを提供するよう
な量で使用される。 式（）の所望のカルバペネム誘導体の製造は
中間体（）のヨード脱離基を一般式 を有する所望のサルフアイドにより求核置換する
ことによつて実施される。中間体（）を不活性
有機溶媒中銀イオンの存在下所望のサルフアイド
の少くとも等量好ましくは過剰量と反応させる。
適当な不活性有機溶媒には、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メチレンクロライド、ジグ
ライム、ジメトキシエタン、等が包含される。実
質的に溶媒中でイオン化し、銀イオンおよび不活
性陰イオンを生じる任意の銀化合物例えば
AgClO4を銀イオン源として使用することができ
る。一般に、置換を容易にするにはほゞ当量（中
間体に関して）の銀イオンを使用するのが好ま
しい。反応は広い温度範囲例えば約−25℃乃至約
＋25℃で実施することができるが、好ましくは０
℃近辺で行われる。中間体（′）はそれと組合
された対アニオン（使用した銀塩から得られる）
を有し、このアニオンはこの段階で異つた対アニ
オン例えば製薬上許容し得るアニオンと常法によ
り置換することができる。あるいはまた、対アニ
オンは次に脱保護基工程中で除去することができ
る。 中間体（′）のカルボキシル保護基R2′を除去
する脱保護基工程は常法例えば加溶媒分解、化学
的還元または水素添加により達成される。触媒水
添によつて除去し得る保護基例えばｐ−ニトロベ
ンジル、ベンジル、ベンズヒドリルまたは２−ナ
フチルメチルを使用する場合、適当な溶媒例えば
ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラ
ン−りん酸水素二カリウム水溶液等の中の中間体
（′）を１−４気圧の水素圧力下０−50℃の温度
で約0.24−４時間水添触媒例えばパラジウム付き
木炭、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在下で
処理することができる。R2′が例えばｏ−ニトロ
ベンジルのような基であるときは、脱保護基に光
分解を使用することができる。例えば２，２，２
−トリクロロエチルのような保護基は温和な亜鉛
還元で除去することもできる。同様に、その他の
通常のカルボキシル保護基は当業者に既知の方法
で除去することができる。最後に、前述の如き、
R2′が生理学的に加水分解可能なエステル例えば
アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、ピ
バロイルオキシメチル、メトキシチル等である式
（′）の化合物は脱保護基をすることなく宿主に
直接投与することができる。それはこれらのエス
テルは生理学的条件下で生体内で加水分解される
からである。 R1および（または）R8置換分または置換分Ａ
に連結されているヘテロ芳香族求核基が企図され
た反応過程で阻害する可能性のある官能基を含有
している場合、この基は通常の保護基で保護し、
次に脱保護して所望の官能基を再生することもで
きる。適当な保護基およびこの基の導入、除去操
作は当業者に周知である。 その他のβ−ラクタム抗生物質の場合の如く、
一般式（）の化合物は既知の方法により製薬上
許容し得る塩に変換することができ、これらの塩
は本発明の目的のためには塩とされていない化合
物と実質的に均等である。それで、例えば、R2
が陰イオ電荷である式（）の化合物を適当な溶
媒に溶解し次の当量の製薬上許容し得る酸を添加
することができる。所望の酸付加塩は常法例えば
溶媒沈殿、凍結乾燥等により採取することができ
る。その他の塩基性または酸性官能基が式（）
の化合物中に存在している場合、製薬上許容し得
る塩基付加塩および酸付加塩は既知の方法で同様
に製造することができる。 R2が水素または陰イオン電荷である式（）
の化合物またはその製薬上許容し得る塩または常
法によりR2が生理学的に加水分解可能なエステ
ル基である相当する化合物に変換することができ
るし、あるいはR2が通常のカルボキシル保護基
である式（）の化合物をR2が水素、陰イオン
電荷もしくは生理学的に加水分解し得るエステル
基である相当する化合物またはその製薬上許容し
得る塩に変換することができる。 R2が水素、陰イオン電荷または生理学的に加
水分解可能なカルボキシル保護基である一般式
（）の新規なカルバペネム誘導体またはその製
薬上許容し得る塩は種々のグラム陽性およびグラ
ム陰性細菌に対して活性を有する強力な抗生物質
であり、そしてこれらは例えば生長促進の動物飼
料添加剤、食品防腐剤、工業上の適用例、例えば
水性ペイントおよび製紙ミルの白水で有害細菌の
発育を抑制するための殺菌剤、そして医療、歯科
用装置での有害細菌の発育を破壊もしくは抑制す
る消毒剤として使用することができる。しかし、
これらのものはグラム陽性またはグラム陰性菌に
よつて起る人および他の動物の感染性疾病の処置
に特に有用である。 本発明の製薬上活性な化合物は単独で使用する
ことができるし、あるいは、活性カルバペネム成
分に加えて、製薬上許容し得る担体または希釈剤
を包含する製薬組成物とに処方することもでき
る。化合物は種々の手段で投与することができ
る。主たる関心のある手段は経口、局所もしくは
非経口（静脈内もしくは筋肉内注射）を包含す
る。製薬組成物は固体形態例えばカプセル剤、錠
剤、散剤等あるいは液体形態例えば液剤、懸濁剤
または乳剤であり得る。注射用組成物（好ましく
は投与経路）はアンプルまたは多投与量容器中の
単位投与量形態で調製され、処方用剤例えば懸濁
剤、安定剤および分散剤を含有することができ
る。組成物は即時使用形態または適当なビヒクル
例えば水を伴う投与時再生のための粉末形態であ
つてよい。 投与のための適用量は使用する特別の場合、処
方された特別の組成物、投与経路、宿主の性状お
よび処置する特別の部位および微生物に基いて大
巾に左右される。それで、特別な好ましい適用量
および適用通路の選択は医師の判断に委ねられ
る。しかし、一般には化合物は約５−200mg／
Kg／日の量で哺乳動物宿主に非経口または経口投
与することができる。投与は一般に分割された投
与量例えば３〜４回／日で行われる。 本発明はカルバペネムの試験管内および生体内
で強力な広いスペクトルの抗菌活性および該化合
物の低毒性を具体的に説明するために、本発明の
好適なカルバペネム化合物、すなわち実施例１で
製造した３−〔２−（１−テトラヒドロチオフエニ
ウム）エチルチオ〕−6α〔１−(R)−ヒドロキシエ
チル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートに係る
生物学的データを以下に提示する。 試験管内活性 水に溶解し、栄養プロセスで希釈した後の上記
カルバペネム化合物の試料は、管希釈により37℃
で一夜培養することにより測定したmcｇ／ml対
指示された微生物で次の最小阻止濃度（M.I.C）
を示すことがわかつた。Ｎ−ホルムイミドイルチ
エナマイシンを比較化合物として含めた。
容易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但
しR2が水素または保護基である場合対アニオン
も存在する〕を有する化合物およびその製薬上許
容し得る酸付加塩を包含する。 式（）のR10およびR11が異つている場合、
この化合物のＲおよびＳ光学異性体双方ならびに
そのエピマー混合物が形成されることが明白であ
る。本発明はその範囲力にこのような光学異性体
およびエピマー混合物すべてを包含することが企
図されでいる。同様に、６−置換分はある場合に
は例えばヒドロキシメチルのようにＲまたはＳい
ずれかの配位であり、得られた異性体およびその
エピマー混合物は本発明に包含される。 一般式（）のカルバペイム誘導体は式 〔式中R1およびR8は先の定義のとおりであり、
そしてR2′は通常の容易に除去され得るカルボキ
シル保護基を示す〕を有する出発物質から製造さ
れる。式（）の化合物は例えば欧州特許出願第
38869号（化合物７）に開示され、そこに記載の
一般的方法によつて製造することができる。 出発物質（）から化合物（）を製造する方
法は次の反応式によつて要約することができる。 上記方法を詳述するに、出発物質（）を不活
性有機溶媒例えばメチレンクロライド、アセトニ
トリルまたはジメチルホルムアミド中塩基例えば
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在下に
ほゞ等モル量のジフエニルクロロホスフエートと
反応させて中間体（）を生成させる。中間体
（）の２−位でのジフエニルホスホリルオキシ
残留基を確保するアシル化は約−20°乃至＋40℃
の温度最も好ましくは約０℃で有利に実施され
る。中間体（）は所望により単離することがで
きるが、単離もしくは精製することなく次の工程
に好都合に使用される。 中間体（）は通常の置換反応により中間体
（）に変換される。すなわち、中間体（）を
不活性有機溶媒例えばジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはアセト
ニトリル中塩基例えばジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムまたは４−ジメチルアミノピリジンの
存在下にほゞ等モル量の式 HS−Ａ−OH 〔式中ＡはC2−C6直鎖または有枝鎖アルキレン
を示す〕を有するメルカプタン試薬と反応させる
ことができる。置換の温度は臨界的ではないが、
有利な温度範囲は約−40℃乃至25℃である。最も
都合よく、反応は冷却例えば約０℃で実施され
る。 次に、中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の
存在下にメタンスルホニルクロライドまたはその
官能性アシル化均等物例えばメタンスルホン酸無
水物でアシル化してメタンスルホニルオキシ脱離
基（中間体）を提供する。アシル化は不活性有
機溶媒例えばテトラヒドロフラン、メチレンクロ
ライド、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミド中適当な塩基例えばジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の存在下で実施される。反応は広い温度
範囲例えば−40℃乃至＋40℃で実施されるが、冷
却例えば約−30℃乃至−40℃で最も有利に実施さ
れる。 中間体（）を次に置換反後に受けしめて中間
体（）にヨード脱離基を提供する。この特別な
基は式（）のカルバペネム最終生成物の製造を
大巾に容易にすることがわかつた。それ故、一般
式（）の中間体が本発明の好ましい態様を構成
している。 メタンスルホニルオキシ脱離基の置換は中間体
（）を不活性有機溶媒例えばアセトン、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中ヨ
ーダイドイオン源と反応させることによつて実施
される。ヨーダイドイオンを提供するのに使用さ
れる溶媒中でイオン化する任意の化合物、例えば
アルカリ金属ヨウ物例えばNaIまたはKIを使用
することができる。置換温度は臨界的ではない
が、室温またはそれ以上の温度が適切な時間で反
応の完了を達成するのに最も有利である。ヨーダ
イドイオンの源は中間体（）に関連してほゞ当
量または過剰のモーダイドイオンを提供するよう
な量で使用される。 式（）の所望のカルバペネム誘導体の製造は
中間体（）のヨード脱離基を一般式 を有する所望のサルフアイドにより求核置換する
ことによつて実施される。中間体（）を不活性
有機溶媒中銀イオンの存在下所望のサルフアイド
の少くとも等量好ましくは過剰量と反応させる。
適当な不活性有機溶媒には、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メチレンクロライド、ジグ
ライム、ジメトキシエタン、等が包含される。実
質的に溶媒中でイオン化し、銀イオンおよび不活
性陰イオンを生じる任意の銀化合物例えば
AgClO4を銀イオン源として使用することができ
る。一般に、置換を容易にするにはほゞ当量（中
間体に関して）の銀イオンを使用するのが好ま
しい。反応は広い温度範囲例えば約−25℃乃至約
＋25℃で実施することができるが、好ましくは０
℃近辺で行われる。中間体（′）はそれと組合
された対アニオン（使用した銀塩から得られる）
を有し、このアニオンはこの段階で異つた対アニ
オン例えば製薬上許容し得るアニオンと常法によ
り置換することができる。あるいはまた、対アニ
オンは次に脱保護基工程中で除去することができ
る。 中間体（′）のカルボキシル保護基R2′を除去
する脱保護基工程は常法例えば加溶媒分解、化学
的還元または水素添加により達成される。触媒水
添によつて除去し得る保護基例えばｐ−ニトロベ
ンジル、ベンジル、ベンズヒドリルまたは２−ナ
フチルメチルを使用する場合、適当な溶媒例えば
ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラ
ン−りん酸水素二カリウム水溶液等の中の中間体
（′）を１−４気圧の水素圧力下０−50℃の温度
で約0.24−４時間水添触媒例えばパラジウム付き
木炭、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在下で
処理することができる。R2′が例えばｏ−ニトロ
ベンジルのような基であるときは、脱保護基に光
分解を使用することができる。例えば２，２，２
−トリクロロエチルのような保護基は温和な亜鉛
還元で除去することもできる。同様に、その他の
通常のカルボキシル保護基は当業者に既知の方法
で除去することができる。最後に、前述の如き、
R2′が生理学的に加水分解可能なエステル例えば
アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、ピ
バロイルオキシメチル、メトキシチル等である式
（′）の化合物は脱保護基をすることなく宿主に
直接投与することができる。それはこれらのエス
テルは生理学的条件下で生体内で加水分解される
からである。 R1および（または）R8置換分または置換分Ａ
に連結されているヘテロ芳香族求核基が企図され
た反応過程で阻害する可能性のある官能基を含有
している場合、この基は通常の保護基で保護し、
次に脱保護して所望の官能基を再生することもで
きる。適当な保護基およびこの基の導入、除去操
作は当業者に周知である。 その他のβ−ラクタム抗生物質の場合の如く、
一般式（）の化合物は既知の方法により製薬上
許容し得る塩に変換することができ、これらの塩
は本発明の目的のためには塩とされていない化合
物と実質的に均等である。それで、例えば、R2
が陰イオ電荷である式（）の化合物を適当な溶
媒に溶解し次の当量の製薬上許容し得る酸を添加
することができる。所望の酸付加塩は常法例えば
溶媒沈殿、凍結乾燥等により採取することができ
る。その他の塩基性または酸性官能基が式（）
の化合物中に存在している場合、製薬上許容し得
る塩基付加塩および酸付加塩は既知の方法で同様
に製造することができる。 R2が水素または陰イオン電荷である式（）
の化合物またはその製薬上許容し得る塩または常
法によりR2が生理学的に加水分解可能なエステ
ル基である相当する化合物に変換することができ
るし、あるいはR2が通常のカルボキシル保護基
である式（）の化合物をR2が水素、陰イオン
電荷もしくは生理学的に加水分解し得るエステル
基である相当する化合物またはその製薬上許容し
得る塩に変換することができる。 R2が水素、陰イオン電荷または生理学的に加
水分解可能なカルボキシル保護基である一般式
（）の新規なカルバペネム誘導体またはその製
薬上許容し得る塩は種々のグラム陽性およびグラ
ム陰性細菌に対して活性を有する強力な抗生物質
であり、そしてこれらは例えば生長促進の動物飼
料添加剤、食品防腐剤、工業上の適用例、例えば
水性ペイントおよび製紙ミルの白水で有害細菌の
発育を抑制するための殺菌剤、そして医療、歯科
用装置での有害細菌の発育を破壊もしくは抑制す
る消毒剤として使用することができる。しかし、
これらのものはグラム陽性またはグラム陰性菌に
よつて起る人および他の動物の感染性疾病の処置
に特に有用である。 本発明の製薬上活性な化合物は単独で使用する
ことができるし、あるいは、活性カルバペネム成
分に加えて、製薬上許容し得る担体または希釈剤
を包含する製薬組成物とに処方することもでき
る。化合物は種々の手段で投与することができ
る。主たる関心のある手段は経口、局所もしくは
非経口（静脈内もしくは筋肉内注射）を包含す
る。製薬組成物は固体形態例えばカプセル剤、錠
剤、散剤等あるいは液体形態例えば液剤、懸濁剤
または乳剤であり得る。注射用組成物（好ましく
は投与経路）はアンプルまたは多投与量容器中の
単位投与量形態で調製され、処方用剤例えば懸濁
剤、安定剤および分散剤を含有することができ
る。組成物は即時使用形態または適当なビヒクル
例えば水を伴う投与時再生のための粉末形態であ
つてよい。 投与のための適用量は使用する特別の場合、処
方された特別の組成物、投与経路、宿主の性状お
よび処置する特別の部位および微生物に基いて大
巾に左右される。それで、特別な好ましい適用量
および適用通路の選択は医師の判断に委ねられ
る。しかし、一般には化合物は約５−200mg／
Kg／日の量で哺乳動物宿主に非経口または経口投
与することができる。投与は一般に分割された投
与量例えば３〜４回／日で行われる。 本発明はカルバペネムの試験管内および生体内
で強力な広いスペクトルの抗菌活性および該化合
物の低毒性を具体的に説明するために、本発明の
好適なカルバペネム化合物、すなわち実施例１で
製造した３−〔２−（１−テトラヒドロチオフエニ
ウム）エチルチオ〕−6α〔１−(R)−ヒドロキシエ
チル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（3.2.0〕
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートに係る
生物学的データを以下に提示する。 試験管内活性 水に溶解し、栄養プロセスで希釈した後の上記
カルバペネム化合物の試料は、管希釈により37℃
で一夜培養することにより測定したmcｇ／ml対
指示された微生物で次の最小阻止濃度（M.I.C）
を示すことがわかつた。Ｎ−ホルムイミドイルチ
エナマイシンを比較化合物として含めた。
【表】
【表】
生活内活性
種々の微生物で実験質的に感染されたマウスに
筋肉内投与した後の実施例１の化合物およびＮ−
ホルムイミドイルチエナマイシンの生体内治療効
果を次の表に示す。PD50（感染マウスの50％に防
御を与えるのに必要な量、mg／Kg）を示す。
筋肉内投与した後の実施例１の化合物およびＮ−
ホルムイミドイルチエナマイシンの生体内治療効
果を次の表に示す。PD50（感染マウスの50％に防
御を与えるのに必要な量、mg／Kg）を示す。
【表】
＊文献データ
処置計画：マウスを感染後（A21559、A15167−
２、A9900、A9843a、A20481、A20599）０お
よび２時間薬物で筋肉内処置し、あるいは１お
よび3.5時間（その他全部）で処置した；各テ
ストに５匹のマウスを使用した。 毒 性 マウスの頭蓋内投与後の実施例１の化合物の毒
性を測定し、次の表に示す。
処置計画：マウスを感染後（A21559、A15167−
２、A9900、A9843a、A20481、A20599）０お
よび２時間薬物で筋肉内処置し、あるいは１お
よび3.5時間（その他全部）で処置した；各テ
ストに５匹のマウスを使用した。 毒 性 マウスの頭蓋内投与後の実施例１の化合物の毒
性を測定し、次の表に示す。
【表】
ナマイシン 合物の平均値
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R8は水素であり、そしてR1は１−10個
の炭素原子を有するヒドロキシ基置換アルキル；
ＡはC2−C6の直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り；R2は水素、陰イオン性電荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
R2が水素または保護基である場合対アニオンも
存在している、そしてR10およびR11はそれらが
結合しているＳ と共に４−６員硫黄含有飽和複
素環を示し、而して前記環は硫黄原子を経てＡに
連絡し、かくしてスルホニウム基を形成する。〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩。 ２ R1が【式】または【式】であ る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1が【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ４ R1が【式】であり、そして絶対配位 が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５ Ａが−CH2CH2−である特許請求の範囲第１
−４項のいづれかに記載の化合物。 ６ 式 〔式中、R8は水素であり、そしてR1は１−10個
の炭素原子を有するヒドロキシ基置換アルキル；
ＡはC2−C6の直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り；R2は水素、陰イオン性電荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
R2が水素または保護基である場合対アニオンも
存在している、そしてR10およびR11はそれらが
結合しているＳ と共に 【式】または【式】 を示す；からなる群から選択される〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R1が【式】または【式】であ る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ R1が【式】である特許請求の範囲第 ６項記載の化合物。 ９ R1が【式】であり、そして絶対配位 が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第６項記載
の化合物。 １０ Ａが−CH2CH2−である特許請求の範囲第
６−９項のいづれかに記載の化合物。 １１ 式 〔式中、R8は水素であり、そしてR1は１−10個
の炭素原子を有するヒドロキシ基置換アルキル；
ＡはC2−C6の直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り；R2は水素、陰イオン性電荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
R2が水素または保護基である場合対アニオンも
存在している、そしてR10およびR11はそれらが
結合しているＳ と共に を示す；からなる群から選択される〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ R1が【式】または【式】で ある特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３ R1が【式】である特許請求の範囲 第１１項記載の化合物。 １４ R1が【式】であり、かつ絶対配位 が5R、6S、8Rである特許請求の範囲第１１項記
載の化合物。 １５ Ａが−CH2CH2−である特許請求の範囲第
１１−１４項のいづれかに記載の化合物。 １６ 式 〔式中、R2は水素、陰イオン性電荷または通常
の容易に除去し得るカルボキシル保護基であり、
但しR2が水素または保護基である場合対アニオ
ンも存在している〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ R2がｐ−ニトロベンジルである特許請求
の範囲第１６項記載の化合物。 １８ R2が陰イオン性電荷である特許請求の範
囲第１６項記載の化合物。 １９ 式 〔式中、R8は水素であり、そしてR1は１−10個
の炭素原子を有するヒドロキシ基置換アルキル；
ＡはC2−C6の直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り；R2は水素、陰イオン性電荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
R2が水素または保護基である場合対イオンも存
在している、そしてR10およびR11はそれらが結
合しているＳ と共に４−６員硫黄含有飽和複素
環を示し、而して前記環は硫黄原子を経てＡに連
絡し、かくしてスルホニウム基を形成する。〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩の
製法において、 式 〔式中、R1、R8およびＡは先の定義のとおりで
あり、そしてR2′は通常の容易に除去し得るカル
ボキシ保護基である〕を有する中間体に不活性有
機溶媒中銀イオンの存在下に式 〔式中、R10およびR11は先の定義のとおりであ
る〕を有するサルフアイド試薬により求核置換を
受けしめて中間体（）のヨード基を基 で置換し、そして式 〔式中、X-は対イオンであり、そしてR1、R8、
Ａ、R10、R11およびR2′は先の定義のとおりであ
る〕を有する化合物を生成させ、そして、所望に
より、カルボキシル保護基を除去して相当する式
（）の脱保護基化合物またはその製薬上許容し
得る塩を得ることを特徴とする上記製法。 ２０ 式 〔式中、R8は水素であり、そしてR1は１−10個
の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル；Ａ
はC2−C6の直鎖または有枝鎖アルキレンであ
り；R2は水素、陰イオン性電荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保護基であり、但し
R2が水素または保護基である場合対アニオンも
存在している、そしてR10およびR11はそれらが
結合しているＳ と共に４−６員硫黄含有飽和複
素環を示し、而して前記環は硫黄原子を経てＡに
連絡し、かくしてスルホニウム基を形成する。〕 を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩の
製法において、 (1) 式 〔式中、R1およびR8は先の定義のとおりであ
り、そしてR2′は通常の容易に除去し得るカル
ボキシル保護基である〕を有する中間体に不活
性有機溶媒中塩基の存在下にジフエニルクロロ
ホスフエートと反応させて式 〔式中、R1、R8およびR2′は先の定義のとおり
である〕を有する中間体を生成させ； (2) 中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の存在
下式 HS−Ａ−OH 〔式中Ａは先の定義のとおりである〕を有する
メルカプタン試薬と反応させて式 〔式中、R1、R8、ＡおよびR2′は先の定義のと
おりである〕 を有する中間体を生成させ； (3) 中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の存在
下メタンスルホニルクロライドまたはその官能
性アシル化均等物と反応させて式 〔式中、R1、R8、ＡおよびR2′は先の定義のと
おりである〕 を有する中間体を生成させ； (4) 中間体（）を不活性有機溶媒中でアイオダ
イドイオン源と反応させてメタンスルホニルオ
キシ基をヨード基で置換し、そして式 〔式中、R1、R8、ＡおよびR2′は先の定義のと
おりである〕を有する中間体を生成させ；そし
て (5) 中間体（）を不活性有機溶媒中銀イオンの
存在下で式 〔式中、R10およびR11は先の定義のとおりで
ある〕を有するサルフニイド試薬で求核置換を
受けしめて中間体（）のヨード基を基 で置換し、そして式 〔式中、Ｘ は対イオンであり、そしてR1、
R8、Ａ、R10、R11およびR2′は先の定義のとお
りである〕を有する化合物を形成させ、そし
て、所望により、カルボキシル保護基を除去し
て式（）に相当する脱保護基した化合物また
はその製薬上許容し得る塩を生成させることを
特徴とする上記製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36662782A | 1982-04-08 | 1982-04-08 | |
| US366627 | 1982-04-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58188887A JPS58188887A (ja) | 1983-11-04 |
| JPH0524156B2 true JPH0524156B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=23443823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58061072A Granted JPS58188887A (ja) | 1982-04-08 | 1983-04-08 | カルバペネム抗生物質 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58188887A (ja) |
| KR (1) | KR880001055B1 (ja) |
| AT (1) | AT383126B (ja) |
| AU (1) | AU567092B2 (ja) |
| BE (1) | BE896407A (ja) |
| CA (1) | CA1198440A (ja) |
| CH (1) | CH661927A5 (ja) |
| DE (1) | DE3312517A1 (ja) |
| DK (1) | DK155983A (ja) |
| ES (1) | ES8405399A1 (ja) |
| FI (1) | FI74009C (ja) |
| FR (1) | FR2524888B1 (ja) |
| GB (1) | GB2118183B (ja) |
| GR (1) | GR78822B (ja) |
| HU (1) | HU190716B (ja) |
| IE (1) | IE55225B1 (ja) |
| IL (1) | IL68295A0 (ja) |
| IT (1) | IT1168854B (ja) |
| LU (1) | LU84739A1 (ja) |
| MY (1) | MY8700945A (ja) |
| NL (1) | NL8301193A (ja) |
| OA (1) | OA07395A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
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| US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
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|---|---|---|---|---|
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| DK165280A (da) * | 1979-04-19 | 1980-10-20 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| HU185493B (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
-
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- 1983-04-01 FR FR8305431A patent/FR2524888B1/fr not_active Expired
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-
1987
- 1987-12-30 MY MY945/87A patent/MY8700945A/xx unknown
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