JPH0525172A - １，８−ナフチリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記の一般式（Ｉ） （Ｒ¹ は低級アルキル基，低級アルケニル基，アラルキ
ル基。Ｒ² 〜Ｒ⁴ は各々独立にＨ又は低級アルキル基，
低級アルケニル基，アラルキル基。Ｒ² 〜Ｒ⁴ のすべて
が同時に水素原子ではない。）で表される新規な１，８
−ナフチリジン誘導体又はその医薬的に許容される塩、
該１，８−ナフチリジン誘導体又はその医薬的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤並びに下記の
一般式（II) で表される化合物に、塩基の存在下、Ｒ¹ に相当するハ
ロゲン化物Ｒ¹ Ｙ（ＹはＣｌ，Ｂｒ又はＩ。）を反応せ
しめることを特徴とする上記の１，８−ナフチリジン誘
導体の製造法。 【効果】 この化合物は、文献未収載の新規化合物で簡
便な方法で製造でき、又抗潰瘍作用を有ししかも毒性が
低いので、抗潰瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１，８−ナフチリ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩、その製造
法及びそれを含有する抗潰瘍剤に関し、詳しくは胃酸分
泌阻害作用と胃粘膜保護作用を有する新規な１，８−ナ
フチリジン誘導体またはその医薬的に許容される塩、そ
の製造法及びそれを有効成分として含有する抗潰瘍薬剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】胃・十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、
酸やペプシンなどのいわゆる攻撃因子と、胃粘膜保護作
用や粘液合成促進作用、さらには胃粘膜血流量などのい
わゆる防御因子とのバランスがくずれて起こる自己消化
性の疾患であると説明されている。消化性潰瘍の治療は
現在では内科的治療が一般的であり、種々の薬物療法が
試みられている。現在最も使用されている抗潰瘍剤とし
ては、ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗作用に基づくシメチジ
ン（Cimetidine），ラニチジン（Ranitidine）などの所
謂Ｈ₂ −ブロッカーを挙げることができる。しかし、こ
れらの薬剤は、副作用として抗アンドロゲン作用，肝臓
の代謝酵素阻害作用などが報告されている。

【０００３】最近、胃壁細胞に存在するＨ⁺ −Ｋ⁺ −ア
デノシントリホスファターゼの阻害剤が優れた胃酸分泌
抑制剤となり得ることが報告されており（実験医学第５
巻、第１２号、１１７１頁〜１１７７頁（１９８
７））、例えば「オメプラゾール」（特開昭５４−１４
１７８３号）や特開昭５９−１８２７７号，特開昭６１
−２４５８９号，特開昭６４−７９１７７号等の公報記
載の化合物を挙げることができる。しかしながら、これ
らＨ₂ −ブロッカーやＨ⁺ −Ｋ⁺ −アデノシントリホス
ファターゼ阻害剤は、防御因子の増強という観点から
は、何ら著明な効果を示さない。

【０００４】ところで、当該研究分野においては、胃酸
分泌抑制作用と胃粘膜保護作用の両方を有する物質の探
求も行なわれており、例えば特開昭６１−４０２８７
号，特開昭６２−１５８２８１号，特開昭６２−２２８
０７６号公報記載の化合物などを挙げることができる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、胃酸
分泌抑制作用と胃粘膜保護作用の両方を具備し、かつ従
来知られている化合物よりも優れた抗潰瘍作用とより高
い安全性を有する化合物並びに該化合物の製造法を提供
することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】かかる事情に鑑み、本発
明者らは胃酸分泌抑制作用と胃粘膜保護作用の両方を併
せもつ抗潰瘍剤を開発すべく鋭意検討してきたところ、
ある種の１，８−ナフチリジン誘導体がその目的を達成
することを見出して本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は下記の一般式（Ｉ）

【化３】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基，低級アルケニル基，ア
ラルキル基を示す。Ｒ² 〜Ｒ⁴ は各々独立に水素原子ま
たは低級アルキル基，低級アルケニル基，アラルキル基
を示す。ただし、Ｒ² 〜Ｒ⁴ のすべてが同時に水素原子
ではありえない。）で表される化合物またはその医薬的
に許容される塩並びにその製造法を提供すると共に、そ
れを有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するもので
ある。

【０００８】本発明の化合物は、いずれも文献未収載の
新規化合物である。本発明の化合物において、上記一般
式（Ｉ）の定義における低級アルキル基とは、炭素数１
乃至６の直鎖あるいは分岐状のアルキル基（例えばメチ
ル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基，sec-ブチル基，tert- ブチル基，ペ
ンチル基，１−エチルプロピル基，３−メチルブチル
基，ヘキシル基などを挙げることができる。）であり、
低級アルケニル基とは、炭素数１乃至６の直鎖もしくは
分岐状アルケニル基（例えば２−プロペニル基，cis-ま
たはtrans-２−ブテニル基，３−ブテニル基，cis-また
はtrans-２−ペンテニル基，cis-またはtrans-３−ペン
テニル基，４−ペンテニル基，cis-またはtrans-２−ヘ
キセニル基，cis-またはtrans-３−ヘキセニル基などを
挙げることができる。）であり、またアラルキル基と
は、上述の低級アルキル基上にさらに芳香族炭化水素基
が置換したもの（例えばベンジル基，フェネチル基など
を挙げることができる。）である。

【０００９】本発明に係る化合物の代表的なものとして
は、次の化合物が例示される。１，５−ジメチル−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１，６−ジメチ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１，７
−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、１，５，６−トリメチル−１，８−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン、１，５，７−トリメチル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１，６，７−トリメ
チル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１，
５，６，７−テトラメチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−エチル−５−メチル−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、

【００１０】１−エチル−６−メチル−１，８−ナフチ
リジン−２（１Ｈ）−オン、１−エチル−７−メチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−エチル
−５，６−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−エチル−５，７−ジメチル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−エチル−６，７
−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、１−エチル−５，６，７−トリメチル−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、５−メチル−１−プロ
ピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、６−
メチル−１−プロピル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、７−メチル−１−プロピル−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン、５，６−ジメチル−１−
プロピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
５，７−ジメチル−１−プロピル−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン、６，７−ジメチル−１−プロピ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，
６，７−トリメチル−１−プロピル−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、１−イソプロピル−５−メチ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−イ
ソプロピル−６−メチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−イソプロピル−７−メチル−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−イソプロピ
ル−５，６−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−イソプロピル−５，７−ジメチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−イソプ
ロピル−６，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−イソプロピル−５，６，７−トリ
メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１
−ブチル−５−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−ブチル−６−メチル−１，８−ナフチ
リジン−２（１Ｈ）−オン、１−ブチル−７−メチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ブチル
−５，６−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−ブチル−５，７−ジメチル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ブチル−６，７
−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、１−ブチル−５，６，７−トリメチル−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−イソブチル−５−
メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１
−イソブチル−６−メチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−イソブチル−７−メチル−１，８
−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−イソブチル−
５，６−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、１−イソブチル−５，７−ジメチル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−イソブチル−
６，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、１−イソブチル−５，６，７−トリメチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５−メチル
−１−（３−メチルブチル）−１，８−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン、６−メチル−１−（３−メチルブチ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、７−
メチル−１−（３−メチルブチル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、５，６−ジメチル−１−（３
−メチルブチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、

【００１１】５，７−ジメチル−１−（３−メチルブチ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、６，
７−ジメチル−１−（３−メチルブチル）−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，６，７−トリメチ
ル−１−（３−メチルブチル）−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、５−メチル−１−ペンチル−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、６−メチル−１
−ペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン、７−メチル−１−ペンチル−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、５，６−ジメチル−１−ペンチル
−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，７−
ジメチル−１−ペンチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、６，７−ジメチル−１−ペンチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，６，７
−トリメチル−１−ペンチル−１，８−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン、１−ヘキシル−５−メチル−１，８
−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ヘキシル−６
−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−ヘキシル−７−メチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−ヘキシル−５，６−ジメチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ヘキシ
ル−５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−ヘキシル−６，７−ジメチル−１，８
−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ヘキシル−
５，６，７−トリメチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、５−メチル−１−（２−プロペニル）
−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、６−メチ
ル−１−（２−プロペニル）−１，８−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン、７−メチル−１−（２−プロペニ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，
６−ジメチル−１−（２−プロペニル）−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン、５，７−ジメチル−１−
（２−プロペニル）−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、６，７−ジメチル−１−（２−プロペニ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，
６，７−トリメチル−１−（２−プロペニル）−１，８
−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ブテニ
ル）−５−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、１−（３−ブテニル）−６−メチル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ブテニ
ル）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、１−（３−ブテニル）−５，６−ジメチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−
ブテニル）−５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ブテニル）−６，７−
ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（３−ブテニル）−５，６，７−トリメチル−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５−メチル−１
−（２−ペンテニル）−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、６−メチル−１−（２−ペンテニル）−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、７−メチル
−１−（２−ペンテニル）−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、５，６−ジメチル−１−（２−ペンテ
ニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、

【００１２】５，７−ジメチル−１−（２−ペンテニ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、６，
７−ジメチル−１−（２−ペンテニル）−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン、５，６，７−トリメチル
−１−（２−ペンテニル）−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、５−メチル−１−（４−ペンテニル）
−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、６−メチ
ル−１−（４−ペンテニル）−１，８−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン、７−メチル−１−（４−ペンテニ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，
６−ジメチル−１−（４−ペンテニル）−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン、５，７−ジメチル−１−
（４−ペンテニル）−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、

【００１３】６，７−ジメチル−１−（４−ペンテニ
ル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、５，
６，７−トリメチル−１−（４−ペンテニル）−１，８
−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ヘキセ
ニル）−５−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−（３−ヘキセニル）−６−メチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−
ヘキセニル）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−（３−ヘキセニル）−５，６−ジ
メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１
−（３−ヘキセニル）−５，７−ジメチル−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（３−ヘキセニ
ル）−６，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、１−（３−ヘキセニル）−５，６，７
−トリメチル−１，８−ナフチリジン−２

【００１４】（１Ｈ）−オン、１−ベンジル−５−メチ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ベ
ンジル−６−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、１−ベンジル−７−メチル−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ベンジル−５，６−
ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−ベンジル−５，７−ジメチル−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン、１−ベンジル−６，７−ジメチ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−ベ
ンジル−５，６，７−トリメチル−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン、５−メチル−１−フェネチル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、

【００１５】６−メチル−１−フェネチル−１，８−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オン、７−メチル−１−フェ
ネチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
５，６−ジメチル−１−フェネチル−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、５，７−ジメチル−１−フェ
ネチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
６，７−ジメチル−１−フェネチル−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、５，６，７−トリメチル−１
−フェネチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ン

【００１６】上記本発明の化合物の製造方法は種々考え
られるが、代表的な製造法について以下に説明する。

【００１７】一般式（II)

【化４】 （式中、Ｒ² 〜Ｒ⁴ は、請求項１に定義したものと同じ
意味をもつ。）で表される化合物と、

【００１８】一般式（III)

【化５】 （式中、Ｒ¹ は請求項１に定義したものと同じ意味であ
り、Ｙは塩素, 臭素, ヨウ素等のハロゲン原子を示
す。）で表される化合物を、塩基性条件下にて反応させ
ることにより製造することができる。

【００１９】上記の塩基性条件下の塩基とは、水素化ナ
トリウム等のアルカリ金属水素化物，水素化カルシウム
等のアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン等のトリ
アルキルアミン、ピリジン，４−ジメチルアミノピリジ
ン等のピリジン化合物などが挙げられる。

【００２０】上記の反応は通常種々の溶媒、例えばジク
ロロメタン，メタノール，エタノール，ピリジン，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、特に塩基が
アルカリ金属水酸化物，アルカリ金属炭酸塩，アルカリ
金属炭酸水素塩のときは、アルコールと水の混合物中で
行われる。

【００２１】なお、反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下から加温下の範囲で反応が行われる。例えば
塩基として水酸化ナトリウムを用いた場合、反応温度は
０℃〜１００℃が好ましい。

【００２２】上記反応に用いる一般式（II）で表される
化合物は公知の物質であるか、または公知の方法を準用
することにより製造できる。（例えばジャーナル オブ
オルガニック ケミストリー、５５巻、４７４４〜４
７５０頁（１９９０））。

【００２３】前述した製造法で得られる本発明の化合物
は、例えば抽出，沈澱，分画クロマトグラフィー，分
別，結晶化，再結晶等の常法により単離，精製すること
ができる。

【００２４】このようにして製造された本発明の化合物
は所望に応じて常法により医薬として許容される塩類、
例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸などの鉱酸との
塩；ギ酸，酢酸，フマル酸，マレイン酸，クエン酸など
の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸，ベンゼン
スルホン酸，トルエンスルホン酸などのスルホン酸との
塩等に変化させることができる。

【００２５】次に、本発明の化合物の胃酸分泌抑制作
用，胃粘膜保護作用，抗潰瘍作用について説明するが、
ここに例示しない化合物についても同様の効果が認めら
れた。なお、結果を示す表中に用いた化合物番号は、後
述する実施例番号である。

【００２６】幽門結紮ラットモデル 試験方法 ６〜７週令の雄性ＳＤ系ラットを４８時間絶食飼育し、
実験当日の早朝からはさらに絶水した。体重が各群で平
均化するように群分けし、１群６〜８匹とした。ラット
をエ−テルで軽麻酔後、腹部の毛を刈り剣状突起の１ｃ
ｍ下部で切開した。胃を体外へ引き出し、幽門と十二指
腸の結合部を絹糸で結紮した。被験薬物は十二指腸内へ
投与し、腹筋，腹部の皮膚を縫合後、ラットをケージに
戻して絶食絶水下で５時間放置した。

【００２７】５時間後、ラットをエーテル麻酔致死させ
て胃を摘出後、前胃部に小孔をあけ、胃液を試験管に採
取した。胃液は直ちに遠心分離して固形物を取り除き、
上清についてその総酸度（胃液０．５ｍｌに精製水７．
５ｍｌを加えたものを０．０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
にて中和滴定し、１ｍｌあたりの酸度に５時間で分泌し
た胃液量（目盛り付きスピッツグラスにて計測（ｍｌ／
５ｈｒ）を積算した。）を求めた。

【００２８】結果 得られた結果を第１表に示す。なお、表中の百分率は対
照群に対する各測定項目の増域百分率を示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】塩酸・エタノ−ル胃粘膜損傷モデル 試験方法 ２４時間絶食した雄性ＳＤ系ラット（Ｂ．Ｗ．１８０〜
２１０ｇ）に被験薬物を経口投与し、その１時間後に１
５０ｍＭ塩酸を含む６０％エタノール液を５ｍｌ／ｋｇ
の用量で経口投与した。さらに、その１時間後にラット
をエーテル麻酔致死させて胃を摘出し、ホルマリン固定
後胃粘膜の損傷部の面積を画像解析装置を用いて計測し
た。

【００３１】結果 得られた結果を第２表に示す。なお、表中の百分率は対
照群に対する各測定項目の増域百分率を示す。

【００３２】

【表２】

【００３３】急性毒性試験 次に、本発明の化合物の急性毒性を下記試験により確認
した。本発明の化合物（実施例番号２）を５週令のＩＣ
Ｒ雄性マウスに、３００ｍｇ／ｋｇ単回投与し、５日間
観察した結果死亡例は見られなかった。

【００３４】安定性試験 次に、本発明化合物の安定性を下記試験により確認し
た。本発明の化合物（実施例番号４）の結晶１０ｍｇを
試験管にとり、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で８
０時間放置した。この検体をメタノールに溶解し、薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、塩化メチレ
ン対メタノール＝９対１の溶媒で展開した。本発明の化
合物は、試験前と後では、変化を認めなかった。この結
果から、本発明の化合物は非常に安定であることが判っ
た。

【００３５】本発明の化合物は、このように胃酸分泌抑
制作用と胃粘膜保護作用を同時に併せ持ち、有効な抗潰
瘍作用を示すと共に安全かつ安定である。したがって、
本発明化合物は、胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃炎，ゾーリ
ンガーエリソン症候群などの予防ならびに治療に有効で
ある。

【００３６】本発明の化合物を上記の疾患の治療あるい
は予防を目的として投与する場合、散剤，顆粒剤，カプ
セル剤，シロップ剤などとして経口的に投与しても良い
し、また坐剤，注射剤，外用剤，点滴剤などとして非経
口的に投与しても良い。投与量は症状の程度，患者の年
齢，潰瘍の種類，既往歴などによって著しく異なるが、
通常は成人一日あたり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは
０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの割合で、一日１〜数回に分け
て投与する。

【００３７】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、当
該技術分野における常法にしたがって製造できる。即
ち、経口的固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤及
び必要に応じて結合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味
剤，矯臭剤などを加えた後、常法に従って錠剤，被覆製
剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤などとする。賦形剤とし
ては、例えば乳糖，コーンスターチ，白糖，ブドウ糖，
ソルビット，結晶セルロース，二酸化ケイ素などが用い
られる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル，ポリビニルエーテル，エチルセルロース，メチルセ
ルロース，アラビアゴム，トラガント，ゼラチン，シェ
ラック，ヒドロキシプロピルスターチ，ポリビニルピロ
リドンなどが用いられる。崩壊剤としては、例えば澱
粉，寒天，ゼラチン末，結晶セルロース，炭酸カルシウ
ム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸カルシウム，デキス
トリン，ペクチンなどが用いられる。滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレ
ングリコール，シリカ，硬化植物油などが用いられる。
着色剤としては、医薬品への添加が許可されているもの
が用いられる。矯味，矯臭剤としては、例えばココア
末，ハッカ脳，芳香酸，ハッカ油，龍脳，桂皮末などが
用いられる。

【００３８】これらの錠剤，顆粒剤に糖衣，ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングをほどこすこと
は、何ら差し支えない。注射剤を調製する場合には、必
要に応じて主薬にｐＨ調整剤，緩衝剤，安定化剤，可溶
化剤などを添加し、常法により皮下，筋肉内，静脈内用
注射剤とする。

【００３９】

【実施例】次に、本発明をより詳細に説明するために実
施例を述べるが、本発明は何らこれらに限定されるもの
ではない。なお、実施例中の ¹Ｈ−ＮＭＲ，¹³Ｃ−ＮＭ
Ｒ、ＭＳ（ＥＩ）はそれぞれプロトン核磁気共鳴スペク
トル、カーボン核磁気共鳴スペクトル、質量分析スペク
トル（ＥＩ法）を表わす。

【００４０】実施例１ １，５−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン ５−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
0.４８ｇを水９ｍｌ、メタノール１５ｍｌに１ｇの水酸
化カリウムを溶かして調製した溶液１０ｍｌに加え、さ
らにヨウ化メチル0.６ｇを加え、室温にて６時間反応さ
せた後、メタノールを減圧下にて留去し、残渣をクロロ
ホルムにて３回抽出を行った。クロロホルム層を水で１
回、飽和食塩水１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶媒はメタノール：クロロホ
ルム１：４９）で精製して１，５−ジメチル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを0.４０ｇ得た。この
化合物の物性値を第３表に示す。

【００４１】実施例２ １，６−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン 実施例１の５−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オンの代わりに６−メチル−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン0.６４ｇを用い、同様の操作によ
り１，６−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オンを0.５１ｇ得た。この化合物の物性値を第３
表に示す。

【００４２】実施例３ １，７−ジメチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン ７−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
0.８０ｇを水９ｍｌ、メタノール１５ｍｌに１ｇの水酸
化ナトリウムを溶かして調製した溶液１０ｍｌに加え、
さらにヨウ化メチル0.６ｇを加え、７０℃にて５時間反
応させた後、メタノールを減圧下にて留去し、残渣をク
ロロホルムにて３回抽出を行った。クロロホルム層を水
で１回、飽和食塩水１回洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒はメタノール：クロ
ロホルム１：４９）で精製して１，７−ジメチル−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを０．６５ｇ得
た。この化合物の物性値を第３表に示す。

【００４３】実施例４ １，５，７−トリメチル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン 実施例３の７−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オンの代わりに５，７−ジメチル−１，８−ナフ
チリジン−２（１Ｈ）−オン１．１２ｇを用い、同様の
操作により１，５，７−トリメチル−１，８−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オンを０．９０ｇ得た。この化合物
の物性値を第３表に示す。

【００４４】

【表３】

【００４５】次に、本発明の処方例を示す。 実施例５ 錠剤：実施例２の本発明の化合物０．５重量部及び乳糖
４．５重量部を混合粉砕し、この混合物に乳糖４８重量
部，結晶セルロース２２．５重量部及びステアリン酸マ
グネシウム０．４重量部を加えて均一に混合し、打錠機
を用いて加圧成形して７５ｍｇ／錠の錠剤とした。

【００４６】実施例６ カプセル剤：実施例２の本発明の化合物０．５重量部及
び乳糖４．５重量部を混合粉砕し、この混合物に乳糖１
４．５重量部，トウモロコシデンプン６０．０重量部及
びステアリン酸マグネシウム２．０重量部を加えて均一
に混合し、これを１カプセルあたり２００ｍｇの割合で
３号ゼラチン硬カプセルに充填してカプセル剤とした。

【００４７】

【発明の効果】本発明の化合物は文献未収載の新規化合
物であり、簡便な方法で製造することができる。この化
合物は抗潰瘍作用を有しており、しかも毒性が低いの
で、抗潰瘍剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長谷 岳真 静岡県焼津市岡当目10番地 サツポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 栗原 利夫 静岡県焼津市岡当目10番地 サツポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 小林 富二男 静岡県焼津市岡当目10番地 サツポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 松浦 昭宏 静岡県焼津市岡当目10番地 サツポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 奥村 浩 静岡県焼津市岡当目10番地 サツポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 芦澤 直樹 静岡県焼津市岡当目10番地 サツポロビー ル株式会社医薬開発研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基，低級アルケニル基，ア
   ラルキル基を示す。Ｒ² 〜Ｒ⁴ は各々独立に水素原子ま
   たは低級アルキル基，低級アルケニル基，アラルキル基
   を示す。ただし、Ｒ² 〜Ｒ⁴ のすべてが同時に水素原子
   ではありえない。）で表される新規な１，８−ナフチリ
   ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の１，８−ナフチリジン
   誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する抗潰瘍剤。
3. 【請求項３】 下記の一般式（II) 【化２】 （式中、Ｒ² 〜Ｒ⁴ は請求項１に定義したものと同じ意
   味を持つ。）で表される化合物に、塩基の存在下、Ｒ¹
   に相当するハロゲン化物Ｒ¹ Ｙ（式中、Ｒ¹ は請求項１
   に定義したものと同じ意味をもち、Ｙは塩素原子，臭素
   原子またはヨウ素原子を示す。）を反応せしめることを
   特徴とする請求項１に記載の１，８−ナフチリジン誘導
   体の製造法。