JPH05255331A - Ｍｒｓａ活性２−ハロフェニルカルバペネム - Google Patents
Ｍｒｓａ活性２−ハロフェニルカルバペネムInfo
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- JPH05255331A JPH05255331A JP4301742A JP30174292A JPH05255331A JP H05255331 A JPH05255331 A JP H05255331A JP 4301742 A JP4301742 A JP 4301742A JP 30174292 A JP30174292 A JP 30174292A JP H05255331 A JPH05255331 A JP H05255331A
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】高レベルの抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を有す
る２−フェニルカルバペネムを提供する。 【構成】図示構造式の化合物、当該化合物を含有する、
さらにＤＨＰ阻害剤を含有する細菌感染症治療用の組成
物。 （式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｒ２は（Ｒ）−ＣＨ
３ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−であ
り、Ｍは製薬上許容可能な陽イオン又はエステルであ
り、ＲａはＩ又はＢｒである）
る２−フェニルカルバペネムを提供する。 【構成】図示構造式の化合物、当該化合物を含有する、
さらにＤＨＰ阻害剤を含有する細菌感染症治療用の組成
物。 （式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｒ２は（Ｒ）−ＣＨ
３ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−であ
り、Ｍは製薬上許容可能な陽イオン又はエステルであ
り、ＲａはＩ又はＢｒである）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２位置側鎖が、以下で
さらに詳細に説明されるように、種々の置換基により置
換された２−フェニル部分を特徴とするカルバペネム種
の抗菌剤に関する。
さらに詳細に説明されるように、種々の置換基により置
換された２−フェニル部分を特徴とするカルバペネム種
の抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】チエナマイシンは広範囲な抗菌スペクト
ルを有する初期カルバペネム抗菌剤であって、以下の式
を有する：
ルを有する初期カルバペネム抗菌剤であって、以下の式
を有する：
【０００３】
【化２】 後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され
たが、それは次式を有する：
たが、それは次式を有する：
【０００４】
【化３】 本発明の２−フェニルカルバペネムは、必ずしも、チエ
ナマイシン又はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンの
場合のような広抗菌範囲の故に興味深いわけではない。
むしろ、第一に興味のあるそれらの活性範囲は、グラム
陽性微生物、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、
メチシリン耐性表皮ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、及びメチ
シリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に対してである。したがっ
て、本発明の抗菌化合物は、病原体制御が難しいこれら
の治療に対する重要な貢献を包含する。さらに、同時に
安全な、即ち望ましくない毒性副作用を持たないこのよ
うな病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効な薬
剤に対する必要性が漸増している。これらの要件を満た
すβ−ラクタム抗菌剤は未だ見出されていない。そし
て、最新の薬剤である、糖ペプチド抗菌剤のバンコマイ
シンに対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体がその耐
性量を目下増大しつつある。
ナマイシン又はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンの
場合のような広抗菌範囲の故に興味深いわけではない。
むしろ、第一に興味のあるそれらの活性範囲は、グラム
陽性微生物、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、
メチシリン耐性表皮ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、及びメチ
シリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｉ（ＭＲＣＮＳ）に対してである。したがっ
て、本発明の抗菌化合物は、病原体制御が難しいこれら
の治療に対する重要な貢献を包含する。さらに、同時に
安全な、即ち望ましくない毒性副作用を持たないこのよ
うな病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効な薬
剤に対する必要性が漸増している。これらの要件を満た
すβ−ラクタム抗菌剤は未だ見出されていない。そし
て、最新の薬剤である、糖ペプチド抗菌剤のバンコマイ
シンに対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体がその耐
性量を目下増大しつつある。
【０００５】さらに近年、例えばアミノメチル及び置換
アミノメチルにより任意に置換されるアリール部分であ
る２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載され
た。これらの薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号
及び第４，２６０，６２７号に記載されており、次式を
有する：
アミノメチルにより任意に置換されるアリール部分であ
る２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載され
た。これらの薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号
及び第４，２６０，６２７号に記載されており、次式を
有する：
【０００６】
【化４】 しかしながら、本発明の化合物の驚くほど良好な抗ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性についての記載又は示唆はない。
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性についての記載又は示唆はない。
【０００７】米国特許第４，９７８，６５９号は、次
式：
式：
【０００８】
【化５】 の特定の種類の化合物を記載するが、しかしいかなる点
でもこれは、本発明の化合物の驚くほど良好な抗ＭＲＳ
Ａ／ＭＲＣＮＳ活性を示唆するものではない。
でもこれは、本発明の化合物の驚くほど良好な抗ＭＲＳ
Ａ／ＭＲＣＮＳ活性を示唆するものではない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、予期せぬレベルの抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を有
する一群のメタ置換２−ハロフェニルカルバペネムを提
供する。的確に言えば、出願人は、この予期せぬレベル
の活性が特定のハロゲンに及びメタフェニル置換による
ことを見出した。
は、予期せぬレベルの抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を有
する一群のメタ置換２−ハロフェニルカルバペネムを提
供する。的確に言えば、出願人は、この予期せぬレベル
の活性が特定のハロゲンに及びメタフェニル置換による
ことを見出した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式：
【００１１】
【化６】 （式中、ＲはＨ又はＣＨ3 であり、Ｒ2 は（Ｒ）−ＣＨ
3 ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−であ
り、Ｍは製薬上許容可能な陽イオン又はエステルであ
り、Ｒa はＩ又はＢｒである）の新規のカルバペネム化
合物を提供する。
3 ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−であ
り、Ｍは製薬上許容可能な陽イオン又はエステルであ
り、Ｒa はＩ又はＢｒである）の新規のカルバペネム化
合物を提供する。
【００１２】ある種の２−側鎖選択により、全分子中の
特性の最終的平衡が、６−（Ｒ）（１−ヒドロキシエチ
ル）の代わりに６−（Ｒ）（１−フルオロエチル）を選
択することにより増強され得るということが、ある種の
カルバペネムにおいて判明した。本発明の範囲内の６−
フルオロアルキル化合物の調製は、カルバペネム抗菌化
合物調製の当業界で十分公知の技術を用いる簡単な方法
で実施する。例えば、Ｊ．Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３，
１９１５；ＢＥ ９００ ７１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）、
及び特開昭６０−１６３８８２（三楽）を参照して頂き
たい。
特性の最終的平衡が、６−（Ｒ）（１−ヒドロキシエチ
ル）の代わりに６−（Ｒ）（１−フルオロエチル）を選
択することにより増強され得るということが、ある種の
カルバペネムにおいて判明した。本発明の範囲内の６−
フルオロアルキル化合物の調製は、カルバペネム抗菌化
合物調製の当業界で十分公知の技術を用いる簡単な方法
で実施する。例えば、Ｊ．Ｇ．ｄｅＶｒｉｅｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８５，２３，
１９１５；ＢＥ ９００ ７１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）、
及び特開昭６０−１６３８８２（三楽）を参照して頂き
たい。
【００１３】Ｉ式の好ましい化合物においては、Ｒは水
素であり、Ｒ2 は６−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチ
ル）である。Ｒ＝Ｈが通常好ましいが、Ｒ＝ＣＨ3 が化
学的安定性、水溶解性、又は薬物動態的作用の改良を提
供し得る場合がある。置換基Ｒ＝ＣＨ3 は、いずれの立
体的配置、即ちα又はβ−立体異性体のものでもよい。
素であり、Ｒ2 は６−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチ
ル）である。Ｒ＝Ｈが通常好ましいが、Ｒ＝ＣＨ3 が化
学的安定性、水溶解性、又は薬物動態的作用の改良を提
供し得る場合がある。置換基Ｒ＝ＣＨ3 は、いずれの立
体的配置、即ちα又はβ−立体異性体のものでもよい。
【００１４】本発明のカルバペネム化合物は、動物及び
ヒト患者における細菌感染の治療に、それ自体、並びに
その製薬上許容可能な塩及びエステル形態で有用であ
る。“製薬上許容可能なエステル又は塩”という用語
は、製剤科学者には明らかな本発明の化合物の、非毒性
で、上記の化合物の薬物動態的特性、つまりそれらの味
の良さ、吸収、分布、代謝及び排出に好都合に影響を及
ぼすような、塩及びエステル形態を示す。選択に重要
な、実際に役立つ他の因子は、原料費、結晶化の容易
さ、収量、安定性、吸湿性、及びその結果生じる薬剤末
の流動性である。製剤組成物は、製薬上許容可能な担体
と組み合わせて活性成分から調製するのが便利である。
したがって、本発明はさらに、活性成分として新規の本
発明のカルバペネム化合物を用いて細菌感染を治療する
製剤組成物及び方法に関する。
ヒト患者における細菌感染の治療に、それ自体、並びに
その製薬上許容可能な塩及びエステル形態で有用であ
る。“製薬上許容可能なエステル又は塩”という用語
は、製剤科学者には明らかな本発明の化合物の、非毒性
で、上記の化合物の薬物動態的特性、つまりそれらの味
の良さ、吸収、分布、代謝及び排出に好都合に影響を及
ぼすような、塩及びエステル形態を示す。選択に重要
な、実際に役立つ他の因子は、原料費、結晶化の容易
さ、収量、安定性、吸湿性、及びその結果生じる薬剤末
の流動性である。製剤組成物は、製薬上許容可能な担体
と組み合わせて活性成分から調製するのが便利である。
したがって、本発明はさらに、活性成分として新規の本
発明のカルバペネム化合物を用いて細菌感染を治療する
製剤組成物及び方法に関する。
【００１５】上記の製薬上許容可能な塩は、−ＣＯＯＭ
形態をとる。Ｍは、ナトリウム又はカリウムのようなア
ルカリ金属陽イオンである。Ｍとしての他の製薬上許容
可能な陽イオンは、カルシウム、亜鉛、アンモニウム、
又はアルキルアンモニウム陽イオン、例えばテトラメチ
ルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、
トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタ
ノールヒドロアンモニウム等である。
形態をとる。Ｍは、ナトリウム又はカリウムのようなア
ルカリ金属陽イオンである。Ｍとしての他の製薬上許容
可能な陽イオンは、カルシウム、亜鉛、アンモニウム、
又はアルキルアンモニウム陽イオン、例えばテトラメチ
ルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、
トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタ
ノールヒドロアンモニウム等である。
【００１６】本発明の新規のカルバペネム化合物の製薬
上許容可能なエステルは薬剤師には容易に明らかになる
ようなものであって、その例としては、例えば米国特許
第４，３０９，４３８号カラム９の６１行〜カラム１２
の５１行に詳細に記載されているものが挙げられ、その
記載内容は参照により本発明に含めるものとする。この
ような製薬上許容可能なエステルに含まれるものは、生
理学的条件下で加水分解されるもの、例えばピバロイル
オキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダ
ニル、及びメトキシメチル、並びに米国特許第４，４７
９，９４７号（その記載内容は参照により本発明に含め
るものとする）に詳細に記載されているものである。
上許容可能なエステルは薬剤師には容易に明らかになる
ようなものであって、その例としては、例えば米国特許
第４，３０９，４３８号カラム９の６１行〜カラム１２
の５１行に詳細に記載されているものが挙げられ、その
記載内容は参照により本発明に含めるものとする。この
ような製薬上許容可能なエステルに含まれるものは、生
理学的条件下で加水分解されるもの、例えばピバロイル
オキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダ
ニル、及びメトキシメチル、並びに米国特許第４，４７
９，９４７号（その記載内容は参照により本発明に含め
るものとする）に詳細に記載されているものである。
【００１７】
【作用】本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌に、そ
してそれより低度にではあるがグラム陰性菌に対して活
性な有益な抗菌剤であって、したがってヒト医学及び獣
医学において有用である。本発明の抗菌剤は、薬物とし
ての効用に限定されない；それらは全種類の産業に、例
えば、動物飼料の添加物、食品の防腐剤、消毒薬、及び
細菌増殖の制御が望ましい他の産業系に用い得る。例え
ば、医療及び歯科設備上の有害な細菌の増殖を撲滅する
又は阻止するために、並びに工業的用途に、例えば有害
な細菌の増殖を阻止するために水ベースのペイント中に
そして抄紙機の白水中の殺菌剤として、１００万部の溶
液当たり０．１〜１００部の抗菌剤の範囲の濃度で水性
組成物中に用い得る。
してそれより低度にではあるがグラム陰性菌に対して活
性な有益な抗菌剤であって、したがってヒト医学及び獣
医学において有用である。本発明の抗菌剤は、薬物とし
ての効用に限定されない；それらは全種類の産業に、例
えば、動物飼料の添加物、食品の防腐剤、消毒薬、及び
細菌増殖の制御が望ましい他の産業系に用い得る。例え
ば、医療及び歯科設備上の有害な細菌の増殖を撲滅する
又は阻止するために、並びに工業的用途に、例えば有害
な細菌の増殖を阻止するために水ベースのペイント中に
そして抄紙機の白水中の殺菌剤として、１００万部の溶
液当たり０．１〜１００部の抗菌剤の範囲の濃度で水性
組成物中に用い得る。
【００１８】本発明の化合物は、任意の種々の製剤中に
用い得る。それらはカプセル中に、粉末形態で、溶液中
に、又は懸濁液中に用い得る。それらは種々の手段によ
り、その主なものは、例えば注射（静注又は筋注）によ
り局所的に又は非経口的に投与し得る。
用い得る。それらはカプセル中に、粉末形態で、溶液中
に、又は懸濁液中に用い得る。それらは種々の手段によ
り、その主なものは、例えば注射（静注又は筋注）によ
り局所的に又は非経口的に投与し得る。
【００１９】好ましい供給経路である注射用の組成物
は、アンプル中の単位投薬形態で、又は多数回投薬容器
中に調製する。本組成物は、懸濁液、溶液、あるいは油
状又は水性ビヒクル中の乳濁液のような形態をとり、処
方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、供給時点
で、滅菌水のような好適なビヒクルで再構成するに適し
た粉末形態である。局所的施用物は、軟膏、クリーム、
ローション、ペイント、又は粉末として疎水性又は親水
性基剤中に処方し得る。
は、アンプル中の単位投薬形態で、又は多数回投薬容器
中に調製する。本組成物は、懸濁液、溶液、あるいは油
状又は水性ビヒクル中の乳濁液のような形態をとり、処
方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、供給時点
で、滅菌水のような好適なビヒクルで再構成するに適し
た粉末形態である。局所的施用物は、軟膏、クリーム、
ローション、ペイント、又は粉末として疎水性又は親水
性基剤中に処方し得る。
【００２０】投与量は、治療中の被験者の症状及び大き
さ、並びに投与の経路及び頻度によって大きく変わる。
一般の感染には注射による非経口的経路が好ましい。し
かしながら、このような事がらは、抗菌剤業界で十分公
知の治療の原則によって治療者の日常の裁量に任され
る。治療中の個体の感染の性質及び個人差の他に、正確
な投薬レジメンに影響を及ぼす別の因子は、本発明の選
定種の分子量である。
さ、並びに投与の経路及び頻度によって大きく変わる。
一般の感染には注射による非経口的経路が好ましい。し
かしながら、このような事がらは、抗菌剤業界で十分公
知の治療の原則によって治療者の日常の裁量に任され
る。治療中の個体の感染の性質及び個人差の他に、正確
な投薬レジメンに影響を及ぼす別の因子は、本発明の選
定種の分子量である。
【００２１】液体であれ固体であれ、単位用量当りのヒ
ト用組成物は、０．１％〜９９％の、好ましくは約１０
〜６０％の範囲の活性物質を含有する。本組成物は一般
に、約１５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有す
る；しかしながら、概して、約２５０ｍｇ〜１０００ｍ
ｇの範囲の用量を用いるのが好ましい。非経口的投与で
は、単位投薬は、通常、滅菌水溶液中の、あるいは溶液
の代わりに可溶性粉末の形態での純粋化合物Ｉである。
ト用組成物は、０．１％〜９９％の、好ましくは約１０
〜６０％の範囲の活性物質を含有する。本組成物は一般
に、約１５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有す
る；しかしながら、概して、約２５０ｍｇ〜１０００ｍ
ｇの範囲の用量を用いるのが好ましい。非経口的投与で
は、単位投薬は、通常、滅菌水溶液中の、あるいは溶液
の代わりに可溶性粉末の形態での純粋化合物Ｉである。
【００２２】Ｉ式の抗菌化合物の投与の好ましい方法
は、静脈内注入、静脈内ボーラス、又は筋肉内注射によ
る非経口投与である。
は、静脈内注入、静脈内ボーラス、又は筋肉内注射によ
る非経口投与である。
【００２３】成人用としては、５−５０ｍｇのＩ式抗菌
化合物／体重ｋｇを１日２、３、又は４回で与えるのが
好ましい。好ましい投与は、１日２回（ｂ．ｉ．
ｄ．），３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、又は４回（ｑ．ｉ．
ｄ．）で２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＩ式抗菌剤であ
る。さらに、軽度感染用には、２５０ｍｇ ｔ．ｉ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。高度感受性
グラム陽性生物に対する中等度感染用には、５００ｍｇ
ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。
抗生物質に対する感受性の上限での生物に対する重度の
致命的感染用には、１０００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．又は
ｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。
化合物／体重ｋｇを１日２、３、又は４回で与えるのが
好ましい。好ましい投与は、１日２回（ｂ．ｉ．
ｄ．），３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、又は４回（ｑ．ｉ．
ｄ．）で２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＩ式抗菌剤であ
る。さらに、軽度感染用には、２５０ｍｇ ｔ．ｉ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。高度感受性
グラム陽性生物に対する中等度感染用には、５００ｍｇ
ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。
抗生物質に対する感受性の上限での生物に対する重度の
致命的感染用には、１０００ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ．又は
ｑ．ｉ．ｄ．の用量が推奨される。
【００２４】子供用としては、５−２５ｍｇ／体重ｋｇ
を１日２、３、又は４回で与えるのが好ましい。通常
は、１０ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．と
するのがよい。
を１日２、３、又は４回で与えるのが好ましい。通常
は、１０ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．と
するのがよい。
【００２５】Ｉ式の抗菌化合物は、カルバペネム又は１
−カルバデチアペネムとして広く公知の種類のものであ
る。天然カルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）として公知の腎酵素による侵襲に感受性である。こ
の侵襲又は分解は、カルバペネム抗菌剤の効能を減少さ
せる。一方、本発明の化合物は、このような侵襲を受け
ることが有意に少なく、したがってＤＨＰ阻害剤の使用
を要しない。しかしながら、このような使用は任意であ
って、本発明の一部であると考えられる。ＤＨＰの阻害
剤及びカルバペネム抗菌剤を伴うその使用は、従来の技
術に開示されている［１９７９年７月２４日に提出され
た欧州特許出願第７９１０２６１６．４号（欧州特許第
０，００７，６１４号）；及び１９８２年８月９日に提
出された第８２１０７１７４．３号（欧州特許第０，０
７２，０１４号）を参照］。
−カルバデチアペネムとして広く公知の種類のものであ
る。天然カルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）として公知の腎酵素による侵襲に感受性である。こ
の侵襲又は分解は、カルバペネム抗菌剤の効能を減少さ
せる。一方、本発明の化合物は、このような侵襲を受け
ることが有意に少なく、したがってＤＨＰ阻害剤の使用
を要しない。しかしながら、このような使用は任意であ
って、本発明の一部であると考えられる。ＤＨＰの阻害
剤及びカルバペネム抗菌剤を伴うその使用は、従来の技
術に開示されている［１９７９年７月２４日に提出され
た欧州特許出願第７９１０２６１６．４号（欧州特許第
０，００７，６１４号）；及び１９８２年８月９日に提
出された第８２１０７１７４．３号（欧州特許第０，０
７２，０１４号）を参照］。
【００２６】本発明の化合物は、ＤＨＰ阻害が望ましい
か又は必要な場合、上記の特許又は公告に記載されてい
るような適切なＤＨＰ阻害剤と結合するか又は一緒に用
い得る。したがって、引用した欧州特許が１．）本カル
バペネムのＤＨＰ感受性を測定するための手法を定義
し、そして２．）好適な阻害剤、組み合わせ組成物、及
び治療方法を開示する程度まで、それらは参照により本
発明に含めるものとする。組み合わせ組成物中のＩ式化
合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は、約１：１であ
る。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−
２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又は
その有用な塩である。
か又は必要な場合、上記の特許又は公告に記載されてい
るような適切なＤＨＰ阻害剤と結合するか又は一緒に用
い得る。したがって、引用した欧州特許が１．）本カル
バペネムのＤＨＰ感受性を測定するための手法を定義
し、そして２．）好適な阻害剤、組み合わせ組成物、及
び治療方法を開示する程度まで、それらは参照により本
発明に含めるものとする。組み合わせ組成物中のＩ式化
合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は、約１：１であ
る。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−
２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又は
その有用な塩である。
【００２７】
実施例１ 工程（ａ）
【００２８】
【化７】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カルボニ
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［（３−ブロモ）フェニル］カルボニ
ル］メチル］アゼチジン−２−オンの調製：マグネシウ
ム（２６４ｍｇ，１１ｍＭ）を、２０ｍＬの無水テトラ
ヒドロフランに溶解した１，３−ジブロモベンゼン
（２．３６ｇ，１０ｍＭ）の溶液に添加した。〜８μＬ
の１，２−ジブロモエタンを添加した。窒素中で室温で
２時間攪拌後、ほとんどの金属が消化され、その結果生
じた溶液を、３−ブロモフェニルマグネシウムブロミド
の０．５モル溶液として用いた。
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［（３−ブロモ）フェニル］カルボニ
ル］メチル］アゼチジン−２−オンの調製：マグネシウ
ム（２６４ｍｇ，１１ｍＭ）を、２０ｍＬの無水テトラ
ヒドロフランに溶解した１，３−ジブロモベンゼン
（２．３６ｇ，１０ｍＭ）の溶液に添加した。〜８μＬ
の１，２−ジブロモエタンを添加した。窒素中で室温で
２時間攪拌後、ほとんどの金属が消化され、その結果生
じた溶液を、３−ブロモフェニルマグネシウムブロミド
の０．５モル溶液として用いた。
【００２９】このグリニャール溶液（８ｍＬ）を、窒素
中で０℃で５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１．
４ｇ（２ｍＭ）の（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオ
キシ）カルボニル］（トリフェニルホスホラニリデン）
メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−２′−［（ピ
リジルチオ）カルボニル］メチル］アゼチジン−２−オ
ンの溶液に滴下した。１５分後、１０ｍＬの飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加し、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈
し、３×１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を有機相か
ら除去して粗製油（黄色）を生成し、これを酢酸エチ
ル：ヘキサンの２：３混合液を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理して、７２０ｍｇの所望のイリド
ケトンをクリーム状有色気泡体として得た。
中で０℃で５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した１．
４ｇ（２ｍＭ）の（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオ
キシ）カルボニル］（トリフェニルホスホラニリデン）
メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−２′−［（ピ
リジルチオ）カルボニル］メチル］アゼチジン−２−オ
ンの溶液に滴下した。１５分後、１０ｍＬの飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加し、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈
し、３×１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウム上で脱水後、溶媒を有機相か
ら除去して粗製油（黄色）を生成し、これを酢酸エチ
ル：ヘキサンの２：３混合液を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理して、７２０ｍｇの所望のイリド
ケトンをクリーム状有色気泡体として得た。
【００３０】工程（ｂ）
【００３１】
【化８】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−ブロモフェニル］−６−
［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの調製：
４ｍＬのｐ−キシレンに溶解した上記の工程（ａ）から
のイリドケトン（６５０ｍｇ）、及びヒドロキノンの２
個の微小結晶の溶液を、窒素中で１３０℃で３時間加熱
した。反応混合液を冷却後、それをヘキサンを充填した
シリカゲルカラム上に適用した。カラムを、まずヘキサ
ンで、次に酢酸エチル：ヘキサンの１：３混合液で溶離
して、３００ｍｇの所望のカルバペネムを無色油として
得た。
［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの調製：
４ｍＬのｐ−キシレンに溶解した上記の工程（ａ）から
のイリドケトン（６５０ｍｇ）、及びヒドロキノンの２
個の微小結晶の溶液を、窒素中で１３０℃で３時間加熱
した。反応混合液を冷却後、それをヘキサンを充填した
シリカゲルカラム上に適用した。カラムを、まずヘキサ
ンで、次に酢酸エチル：ヘキサンの１：３混合液で溶離
して、３００ｍｇの所望のカルバペネムを無色油として
得た。
【００３２】工程（ｃ）
【００３３】
【化９】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−ブロモフェニル］−６−
［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：０℃でＮ2 中で
遠心管中の５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテルの１：１溶
液に溶解した工程（ｂ）のビス−アリルカルバペネム
（２２５ｍｇ，０．４７２７ｍＭ）の攪拌溶液に、２−
エチルヘキサン酸（７５μＬ，０．４７２ｍＭ）、トリ
フェニルホスフィン（３３ｍｇ，０．１３５ｍＭ）、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８４ｍ
ｇ，０．０７５ｍＭ）、及び２−エチルヘキサン酸ナト
リウム（７８ｍｇ，０．４７２ｍＭ）を順次添加した。
５分後、かさばった沈殿物が観察された。さらに２時間
攪拌後、反応混合液を１０ｍＬのエーテルで希釈した。
遠心分離後、液体をデカントした。固体を２ｍＬの酢酸
エチルで洗浄した。その結果生じた固体を２ｍＬの水に
溶解し、２×１０００μの逆相シリカゲルプレート上に
適用し、アセトニトリル及び水の１：４混合液で溶離し
た。Ｕ．Ｖ．活性領域を掻き取り、１０ｍＬの４：１
ＣＨ3 ＣＮ：水混合液とともに攪拌した。固体を濾し取
り、２×４ｍＬの同一溶媒で洗浄した。濾液を４×２５
ｍＬのヘキサンで洗浄し、〜２ｍＬに濃縮して、凍結乾
燥し、１０４ｍｇの所望のナトリウム塩を白色綿毛状塊
として得た。
［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：０℃でＮ2 中で
遠心管中の５ｍＬのＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテルの１：１溶
液に溶解した工程（ｂ）のビス−アリルカルバペネム
（２２５ｍｇ，０．４７２７ｍＭ）の攪拌溶液に、２−
エチルヘキサン酸（７５μＬ，０．４７２ｍＭ）、トリ
フェニルホスフィン（３３ｍｇ，０．１３５ｍＭ）、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８４ｍ
ｇ，０．０７５ｍＭ）、及び２−エチルヘキサン酸ナト
リウム（７８ｍｇ，０．４７２ｍＭ）を順次添加した。
５分後、かさばった沈殿物が観察された。さらに２時間
攪拌後、反応混合液を１０ｍＬのエーテルで希釈した。
遠心分離後、液体をデカントした。固体を２ｍＬの酢酸
エチルで洗浄した。その結果生じた固体を２ｍＬの水に
溶解し、２×１０００μの逆相シリカゲルプレート上に
適用し、アセトニトリル及び水の１：４混合液で溶離し
た。Ｕ．Ｖ．活性領域を掻き取り、１０ｍＬの４：１
ＣＨ3 ＣＮ：水混合液とともに攪拌した。固体を濾し取
り、２×４ｍＬの同一溶媒で洗浄した。濾液を４×２５
ｍＬのヘキサンで洗浄し、〜２ｍＬに濃縮して、凍結乾
燥し、１０４ｍｇの所望のナトリウム塩を白色綿毛状塊
として得た。
【００３４】実施例２ 工程（ａ）
【００３５】
【化１０】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カルボニ
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［３−ヨードフェニル］カルボニル］
メチル］アゼチジン−２−オンの調製：ｎ−ブチルリチ
ウム溶液（２．５Ｍ；２．１ｍＬ；５．２５ｍＭ）を、
窒素中で−７８℃で１０ｍＬのドライテトラヒドロフラ
ンに溶解したｍ−ジヨードベンゼン（１．６５ｇ；５ｍ
Ｍ）の攪拌懸濁液に滴下した。１０分攪拌後、４０ｍＬ
の無水テトラヒドロフランに溶解した２６４ｍｇ（１１
ｍＭ）のマグネシウム及び８７２μＬ（１０ｍＭ）の
１，２−ジブロモエタンから調製した臭化マグネシウム
の溶液を、１０分に亘って滴下した。反応混合液を−７
８℃で１５分、０℃で３０分間攪拌した。その結果生じ
た溶液を、ｍ−ヨードフェニルマグネシウムブロミドの
０．１モル溶液として用いた。
ル］（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］−４−［［［３−ヨードフェニル］カルボニル］
メチル］アゼチジン−２−オンの調製：ｎ−ブチルリチ
ウム溶液（２．５Ｍ；２．１ｍＬ；５．２５ｍＭ）を、
窒素中で−７８℃で１０ｍＬのドライテトラヒドロフラ
ンに溶解したｍ−ジヨードベンゼン（１．６５ｇ；５ｍ
Ｍ）の攪拌懸濁液に滴下した。１０分攪拌後、４０ｍＬ
の無水テトラヒドロフランに溶解した２６４ｍｇ（１１
ｍＭ）のマグネシウム及び８７２μＬ（１０ｍＭ）の
１，２−ジブロモエタンから調製した臭化マグネシウム
の溶液を、１０分に亘って滴下した。反応混合液を−７
８℃で１５分、０℃で３０分間攪拌した。その結果生じ
た溶液を、ｍ−ヨードフェニルマグネシウムブロミドの
０．１モル溶液として用いた。
【００３６】この溶液を、実施例１の工程（ａ）に記載
したように７０４ｍｇ（１ｍＭ）のピリジルチオエステ
ルの溶液に徐々に添加して、４００ｍｇの所望のイリド
ケトンを明黄色気泡体として得た。
したように７０４ｍｇ（１ｍＭ）のピリジルチオエステ
ルの溶液に徐々に添加して、４００ｍｇの所望のイリド
ケトンを明黄色気泡体として得た。
【００３７】工程（ｂ）
【００３８】
【化１１】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−ヨードフェニル］−６−
［１Ｒ−（アリルオキシ）カルボニルオキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの調製：
実施例１の工程（ｂ）の手法を用いて、本実施例の工程
（ａ）のイリドケトンからこのカルバペネムを調製し
た。
［１Ｒ−（アリルオキシ）カルボニルオキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの調製：
実施例１の工程（ｂ）の手法を用いて、本実施例の工程
（ａ）のイリドケトンからこのカルバペネムを調製し
た。
【００３９】工程（ｃ）
【００４０】
【化１２】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−ヨードフェニル］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：実施例１の
工程（ｃ）の手法を用いて、本実施例の工程（ｂ）のビ
ス−アリル保護化カルバペネムからこのナトリウム塩を
調製した。
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ナトリウムの調製：実施例１の
工程（ｃ）の手法を用いて、本実施例の工程（ｂ）のビ
ス−アリル保護化カルバペネムからこのナトリウム塩を
調製した。
【００４１】比較例 表ＶＩＩの比較化合物を、実施例１及び２の化合物と同
様に生成し、特性データを表Ｉ〜ＶＩに報告する。特
に、比較用２−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、及び２−ブロモフェニル化合物を、適切なグリニャ
ール試薬から実施例１と同様に生成した。同じく、２−
ヨードフェニル化合物を、ジヨード化合物から実施例２
と同様に生成した。
様に生成し、特性データを表Ｉ〜ＶＩに報告する。特
に、比較用２−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ル、及び２−ブロモフェニル化合物を、適切なグリニャ
ール試薬から実施例１と同様に生成した。同じく、２−
ヨードフェニル化合物を、ジヨード化合物から実施例２
と同様に生成した。
【００４２】特性データ
【００４３】
【化１３】
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【化１４】
【００４７】
【表３】
【００４８】
【化１５】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
【００５１】
【化１６】
【００５２】
【表６】 生物学的データ 以下の化合物の活性をＭＲＳＡ病原体の系統に対して測
定し、チエナマイシンを１としての有効性の形で下記す
る。活性のこの測定については、Ｒ．Ｇｕｔｈｉｋｏｎ
ｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，
８７１（１９８７）を参照されたい。
定し、チエナマイシンを１としての有効性の形で下記す
る。活性のこの測定については、Ｒ．Ｇｕｔｈｉｋｏｎ
ｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，
８７１（１９８７）を参照されたい。
【００５３】
【化１７】
【００５４】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:195） 8413−4Ｃ (72)発明者 ラビンドラ・エヌ・グテイコンダ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、サボイ・アベニユ ー・289
Claims (9)
- 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、ＲはＨ又はＣＨ3 であり、Ｒ2 は（Ｒ）−ＣＨ
3 ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（Ｆ）−であ
り、Ｍは製薬上許容可能な陽イオン又はエステルであ
り、Ｒa はＩ又はＢｒである）の化合物。 - 【請求項２】 Ｒ2 が（Ｒ）−ＣＨ3 ＣＨ（ＯＨ）−で
あり、ＲがＨである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｍがナトリウム又はカリウムイオンであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 製薬上許容可能な担体及び０．１重量％
〜約９９重量％の請求項１の活性物質を含有する組成
物。 - 【請求項５】 さらに阻害的有効量のＤＨＰ阻害剤を含
有する請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 上記ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプタン酸
である請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 有効量の請求項１記載の化合物及び製薬
上許容可能なその担体を含有する製剤組成物を投与する
ことを包含する哺乳類における細菌感染の治療方法。 - 【請求項８】 さらに阻害的有効量のＤＨＰ阻害剤を投
与することを包含する請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 上記ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプタン酸
である請求項８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77797891A | 1991-10-17 | 1991-10-17 | |
| US777978 | 1991-10-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255331A true JPH05255331A (ja) | 1993-10-05 |
| JPH0774216B2 JPH0774216B2 (ja) | 1995-08-09 |
Family
ID=25111894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4301742A Expired - Lifetime JPH0774216B2 (ja) | 1991-10-17 | 1992-10-14 | Ｍｒｓａ活性２−ハロフェニルカルバペネム |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0538001A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0774216B2 (ja) |
| CA (1) | CA2080618A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1055608A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-29 | British Polythene Limited | Seal for a sack or bag |
| WO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
-
1992
- 1992-10-14 JP JP4301742A patent/JPH0774216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-14 EP EP92309350A patent/EP0538001A1/en not_active Ceased
- 1992-10-15 CA CA002080618A patent/CA2080618A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1055608A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-29 | British Polythene Limited | Seal for a sack or bag |
| WO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
| US7468364B2 (en) | 2003-04-08 | 2008-12-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Carbapenem compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2080618A1 (en) | 1993-04-18 |
| JPH0774216B2 (ja) | 1995-08-09 |
| EP0538001A1 (en) | 1993-04-21 |
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