JPH05255380A

JPH05255380A - １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド

Info

Publication number: JPH05255380A
Application number: JP4338830A
Authority: JP
Inventors: Johannes A M Hamersma; ヨハンネス・アントニウス・マリア・ハメルスマ; Everardus O M Orlemans; エフラルダス・オツト・マリア・オルレマンス
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1993-10-05
Anticipated expiration: 2018-11-05
Also published as: NO924857D0; CA2084431C; JP3462515B2; US5292878A; FI104178B; EP0549041A1; NZ245520A; MX9207394A; DK0549041T3; FI104178B1; CA2084431A1; EP0549041B1; NO924857L; ATE128983T1; FI925790L; HK1002033A1; AU3009392A; DE69205405T2; AU655858B2; NO302525B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式：Ｉ〔式中、Ｒ₁はＮＲ₂Ｒ₃、低級アシル等であり、
Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄は水素低級アルキルであり、Ｒ₅は
Ｏ、（Ｈ、Ｈ）等であり、Ｒ₆及びＲ₇は、例えば、両
方とも水素である。〕を有する17−スピロフラン−３′
−イリデンステロイド。【効果】上記化合物は抗プロゲスチン活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規17−スピロフラン
−３′−イリデンステロイド、その製造方法、それを含
有する医療組成物及び抗プロゲスチン活性を有する薬物
の製造のためのこれらのステロイドの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗プロゲスチン体、即ちプロゲステロン
レセプターに対し親和性を示す化合物は公知である。こ
れに関して最良の公知化合物は、ＲＵ486 であって、欧
州特許第0,057,115 号に開示されている。

【０００３】17−スピロフラン−３′−イリデン環を有
するステロイドが、プロゲステロンレセプターに対し驚
くに値する強い親和性を示し、その上糖質コルチコイド
レセプターに対する親和性の低減を同時にもたらすこと
がここに見出された。更に新規化合物は鉱質コルチコイ
ドに対する親和性をほとんど有しない。従って、本発明
ステロイドは改良された選択性を示し、医療用に更に適
当である。

【０００４】

【手段】本発明の17−スピロフラン−３′−イリデンス
テロイドは式

【０００５】

【化６】

【０００６】を有する［式中、Ｒ₁はＮＲ₂Ｒ₃、低級
アシル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−低級アルキル又はｎが０〜２
であるＳ（Ｏ）_n−低級アルキルであり、Ｒ₂及びＲ₃
は独立に水素と低級アルキルから選択され、Ｒ₄は水素
又は低級アルキルであり、Ｒ₅はＯ、（Ｈ、Ｈ）、
（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、Ｏ−低級アシル）またはＮＯＨで
あり、Ｒ₆及びＲ₇は両方とも水素であるか、又は１つ
が水素で、他は低級アルキルであって、波状の線はα又
はβ結合を示す］。

【０００７】本発明の好ましいステロイドは、Ｒ₁がＮ
（ＣＨ₃）₂、アセチル、Ｓ−低級アルキル、又はＳＯ
₂−低級アルキルであり、Ｒ₄が水素又はメチルであ
り、Ｒ₅はＯであり、Ｒ₆及びＲ₇は両方とも水素であ
るか、又は１つが水素で、他がメチルである式Ｉを有す
る。

【０００８】もっとも好ましいのは、Ｒ₁がアセチルで
あり、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅がＯであって、Ｒ₆及び
Ｒ₇が共に水素である17−スピロフラン−３′−イリデ
ンステロイドである。

【０００９】低級アルキルという用語は１〜６個の炭素
原子を有する分枝のある、又は分枝のないアルキル基、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味
する。好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を有
し、もっとも好ましいのはメチル基である。

【００１０】低級アルキルという用語は、２〜６個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル
基を意味する。アセチルが好ましいアシル基である。

【００１１】Ｒ₄がアルキル基である場合、Ｚ−及びＥ
−異性体があり得る。異性体の両方の形が本発明に属す
ると考えられる。

【００１２】本発明の17−スピロフラン−３′−イリデ
ンステロイドは種々の方法で製造することができる。便
利な方法は、３−ケト又は３−オキシムが保護された対
応ステロイドの保護基の開裂であって、そのステロイド
は式

【００１３】

【化７】

【００１４】を有する。式中、Ｒ₁はＮＲ₂Ｒ₃、低級
アシル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−低級アルキル又はｎが０〜２
であるＳ（Ｏ）_n−低級アルキルであり、Ｒ₂及びＲ₃
は独立に水素と低級アルキルから選択され、Ｒ₄は水素
又は低級アルキルであり、Ｒ₅′は保護されたＯ又は保
護されたＮＯＨであり、Ｒ₆及びＲ₇は両方とも水素で
あるか、又は１つが水素で、他は低級アルキルであり、
点線は２つの共役結合を示し、波状の線はα又はβ結合
を示す。

【００１５】適当な保護基は、たとえば引用により本書
に含めるT. W. Green ：ProtectiveGroups in Organic
Synthesis（Wiley, NY, 1981 年）により、当業者に知
られている。ケト基の保護に関して特に適するのはアセ
タール、たとえば１，２−エチレンケタールである。こ
れに関しては、ジチオケタールも挙げる必要があり、そ
れは硝酸銀を用いる処理によりケト基に容易に変換する
ことができる。

【００１６】別の適当な方法は式

【００１７】

【化８】

【００１８】を有する化合物の脱水である［式中、
Ｒ₅″は保護されたＯ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、保護された
ＯＨ）、（Ｈ、Ｏ−低級アシル）又は保護されたＮＯＨ
であって、Ｒ₁〜Ｒ₄、Ｒ₆〜Ｒ₇及び波状の線は前記
の意味を有する］。保護基は存在する場合は、同時に開
裂されるか、又は脱水ステップの後で開裂される。脱水
は通常酸性条件下に行うが、接触脱水（たとえば酸化ア
ルミニウムを使用する）及び５−ヒドロキシ基を適当な
離脱基に変換して、それを隣接水素原子と一緒に除去す
る間接脱水も可能である。後者の方法の例は沃化物のよ
うなハロゲンへの５−ヒドロキシ基の変換に続くアルカ
リ性条件下の脱ハロゲン化水素である。

【００１９】なおもう１つの方法は、式

【００２０】

【化９】

【００２１】［式中、Ｒ₅″は保護されたＯ、（Ｈ、
Ｈ）、（Ｈ、保護されたＯＨ）、（Ｈ、Ｏ−低級アシ
ル）、保護されたＮＯＨであって、Ｒ₁〜Ｒ₃、Ｒ₆〜
Ｒ₇及び波状の線は前記の意味を有する］を有する化合
物と、Ｒ₄−ＣＨ₂−ウィッティッヒ、Ｒ₄−ＣＨ₂−
ウィッティッヒ類似、又はＲ₄−ＣＨ₂−ピーターソン
試薬（ここにＲ₄は前記の意味を有する）とを使用する
ウィッティッヒ、ウィッティッヒ類似又はピーターソン
反応である。この反応に続いて任意に存在する保護基の
脱保護基により本発明の17−スピロフラン−３′−イリ
デンステロイドにする。適当なウィッティッヒ又はウィ
ッティッヒ類似試薬はＲ₄−ＣＨ₂−Ｐ（Ｈａｌ）Ｐｈ
₃等のようなトリフェニルホスホランであり、適当なピ
ーターソン試薬は、たとえばＲ₄−ＣＨ（ＭｇＨａｌ）
Ｓｉ（ＣＨ₃）₃のようなトリメチルシラン試薬である
［ＨａＬは塩基又は臭素のようなハロゲンを示す］。

【００２２】代りに、本発明の17−スピロフラン−３′
−イリデンステロイドは17−スピロフラン−３′−イリ
デン環の開裂により製造することもできる。この方法で
は、式

【００２３】

【化１０】

【００２４】［式中、Ｒ₅′′′はＲ₅又は保護された
Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、保護されたＯＨ）、もしくは保
護されたＮＯＨであって、Ｒ₁〜Ｒ₇及び波状の線は前
記の意味を有し、Ｌ₁及びＬ₂の１つはＯＨであり、他
は離脱基である］を有する化合物を17−スピロフラン−
３′−イリデンステロイドに変換し、それを任意に存在
する保護基を脱保護した後、所望の17−スピロフラン−
３′−イリデンステロイドを得る。離脱基は当業界で知
られている。適当な離脱基は、たとえばヒドロキシ、ハ
ロゲン（特に塩素及び臭素）及びスルホン酸基（たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸基）で
ある。

【００２５】前記方法の１つにより得られる生成物を本
発明のもう１つの生成物に変換することが可能である。
広く知られた方法を使用して、たとえばＲ₂及び／又は
Ｒ₃が水素であるステロイドを、たとえばロイカルトー
ワーラッハ反応により変換して、Ｒ₂及び／又はＲ₃が
アルキルであるステロイドを得ることが可能である。Ｒ
₅がＯであるステロイドステロイドは、たとえばヒドロ
キシアミンとの縮合によりＲ₅がＮＯＨであるステロイ
ドに、又はたとえば硼水素化ナトリウム還元によりＲ₅
が（Ｈ、ＯＨ）であるステロイドに容易に変換すること
ができる。Ｒ₅が（Ｈ、ＯＨ）であるステロイドは、Ｒ
₅が（Ｈ、Ｏ−低級アシル）であるステロイドにアシル
化することができる。

【００２６】本発明化合物は腸管又は腸管外で投与し
得、ヒトに対しては体重１kg当り0.001 〜10mgの１日用
量が好ましい。たとえば、標準的参考書であるGennaro
ら、Remington ′s Pharmaceutical Sciences,（第18
版、Mack Publishing Company, 1990 年、特に第８部：
医療製剤とその製造参照）に記載されているように医薬
上適当な補助剤と混合して、化合物を丸剤、錠剤のよう
な固形投薬単位に圧縮し、又はカプセル剤若しくは座剤
に加工し得る。薬剤として適当な液体を使用して、化合
物を溶液、懸濁液、乳濁液の形態で注射製剤として、又
はスプレー剤、たとえば鼻噴霧剤として使用することも
できる。投薬単位、たとえば錠剤を製造するために、増
量剤、着色剤、高分子結合剤等のような慣用添加剤の使
用が考えられる。一般に活性化合物の機能を妨害しない
薬剤として許容し得る添加剤を使用することができる。

【００２７】組成物を投与できるようにする適当な担体
には、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等、又はそれ
らの混合物を適量使用することが挙げられる。

【００２８】

【実施例】以下の実施例により本発明について更に説明
する。

【００２９】実施例１（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−［（４−ジメ
チルアミノ）フェニル］−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オンａ． 200mlのエタノールと 200mlのトルエン中の25.6ｇ
の（17β）−３−メトキシスピロ［エストラ−１，３，
５（10）−トリエン−17，２′（３′Ｈ）フラン］−
３′−オン（D. Gange及びPh. Magnus, J. Am. Chem, S
oc., 100(1978), 7746〜7747参照）の溶液に、2.85ｇの
硼水素化ナトリウムを添加して、混合物を室温で16時間
撹拌した。酢酸を添加してｐＨ７とし、続いて水を添加
し、混合物をトルエンを用いて抽出した。減圧下に溶媒
を除去して粗アルコールを得、これをメタノールから結
晶化して24ｇの（17β，３′Ｓ）−４′，５′−ジヒド
ロ−３−メトキシスピロ［エストラ−１，３，５（10）
−トリエン−17，２′（３′Ｈ）フラン］−３′−オー
ル、m.p.130 ℃を得た。

【００３０】ｂ．（ｉ） 150mlのテトラヒドロフラン中
９ｇの（17β，３′Ｓ）−４′，５′−ジヒドロ−３−
メトキシスピロ［エストラ−１，３，５（10）−トリエ
ン−17，２′（３′Ｈ）フラン］−３′−オールの溶液
を、 450mlの液体アンモニウム中４ｇのリチウムの溶液
に−33℃で添加した。この温度で３時間撹拌した後、60
mlのエタノールを添加して、アンモニアを蒸発させた。
残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラ
インを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、
減圧下に濃縮しジイソプロピルエーテルを用いて摩砕し
た後、 8.9ｇの（17β，３′Ｓ）−４′，５′−ジヒド
ロ−３′−メトキシスピロ［エストラ−２，５（10）−
ジエン−17，２′（３′Ｈ）フラン］−３′−オールを
得た。

【００３１】（ii） 8.9ｇの前記ジエンを65mlのメタノ
ールと65mlのヒドロフランに溶解した。５℃で45mlの水
と22mlのメタノール中 4.6ｇのシュウ酸の溶液を添加し
た。周囲温度で６時間撹拌した後、混合物を氷冷した１
％炭酸水素ナトリウム溶液中に注いで、酢酸エチルを用
いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸
マグネシウム上で脱水して、減圧下に濃縮し、 8.5ｇの
粗（17β，３′Ｓ）−４′，５′−ジヒドロ−３′−ヒ
ドロキシスピロ［エストラ−５（10）−エン−17，２′
（３′Ｈ）−フラン］−３−オンを得た。

【００３２】（iii ）8.5 ｇのこのケトンを90mlのピリ
ジンに溶解した。この溶液に10ｇの三臭化フェニルトリ
メチルアンモニウムを少しずつ15分間で０℃で添加し
た。室温で３時間撹拌した後、混合物を 800mlの氷水中
に注ぎ、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層
を２Ｍ塩酸、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で脱水した。残留物を溶媒の蒸発の後クロマトグラ
フ処理して 4.7ｇの（17β，３′Ｓ）−４′，５′−ジ
ヒドロ−３′−ヒドロキシスピロ［エストラ−４，９−
ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン、m.
p. 180℃を得た。

【００３３】ｃ．（ｉ） 4.1ｇの（17β，３′Ｓ）−
４′，５′−ジヒドロ−３′−ヒドロキシスピロ［エス
トラ−４，９−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］
−３−オン、30mlのジクロロメタン、30mlのエチレング
リコール、10mlのオルトギ酸トリエチル及び 200mgのｐ
−トルエンスルホン酸の混合物を室温で２時間撹拌し
た。反応を水と炭酸水素ナトリウムの添加により停止
し、層を分離して有機層を水洗した。硫酸マグネシウム
での脱水と減圧濃縮の後、 5.1ｇの粗（17β，３′Ｓ）
−４′，５′−ジヒドロ−３′−ヒドロキシスピロ［エ
ストラ−４，９−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラ
ン］−３−オン３−環式１，２−エタンジイルアセター
ルが得られ、これを更に精製しないで次のステップに使
用した。

【００３４】（ii） 5.1ｇの前記化合物、200ml のトル
エン、36mlのシクロヘキサノン及び3.6ｇのアルミニウ
ムイソプロポキシドの混合物を３時間還流した。室温ま
で冷却した後、酢酸エチルを添加して混合物をセニホッ
ト塩の75w/v ％溶液を用いて洗浄を繰返した。有機層を
水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱
水した。溶媒の減圧蒸発に続いてクロマトグラフィーに
より４ｇの（17β）−４′，５′−ジヒドロスピロ［エ
ストラ−５（10），９（11）−ジエン−17，２′（３′
Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオン３−環式１，２−エ
タンジイルアセタール、m.p. 146℃を得た。

【００３５】ｄ．25mlのトルエン中の3.09ｇのメチルト
リフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液に0.83ｇのカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。混合物を45分
間還流してから冷却し、その後で２mlのトルエン中の1.
10ｇのｃ（ii）のアセタールの溶液を添加して混合物を
１時間還流した。次いで懸濁液を氷水中に注ぎ、トルエ
ン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で脱水して減圧下に濃縮した。残留物をクロマト
グラフ処理して0.95ｇの（17α）−17，23−エポキシ−
19，24−ジノルコラ−５（10），９（11），20−トリエ
ン−３−オン３−環式１，２−エタンジイルアセタール
m.p. 132℃を得た。

【００３６】ｅ．（ｉ）25mlのジクロロメタン中の 3.7
ｇの（17α）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ
−５（10），９（11），20−トリエン−３−オン３−環
式１，２−エタンジイルアセタールの溶液に５ｇの炭酸
水素ナトリウムを添加した。この混合物に、15mlのジク
ロロメタン中 2.5ｇのｍ−クロロ過安息香酸の溶液を−
40℃で添加した。０℃で30分間撹拌した後、混合物を氷
水中に注いで、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機
層を炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、水洗し
て、硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下に濃縮した。
残留物をクロマトグラフ処理して 1.8ｇの中間体５α，
10α−エポキシドを得た。

【００３７】（ii）40mlのテトラヒドロフラン中の［４
−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］マグネシウム
ブロミド（ 4.4ｇの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リンと 0.6ｇのマグネシウムから製造した）の溶液に
0.5ｇの塩化銅（Ｉ）を室温で添加した。続いて、10ml
のテトラヒドロフラン中の 1.8ｇのｅ（ｉ）の５α，10
α−エポキシドを添加して30分間撹拌を続けた。混合物
を塩化アンモニウム溶液中に注いで、酢酸エチルを用い
て抽出した。水洗後、有機層を硫酸マグネシウム上で脱
水して、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理し
て 1.4ｇの中間体である（５α，11β，17α）−17，23
−エポキシ−５−ヒドロキシ−11−［（４−ジメチルア
ミノ）フェニル］−19，24−ジノルコラ−９，20−ジエ
ン−３−オン３−環式１，２−エタンジイルアセタール
を得た。

【００３８】（iii ）15mlの70％酢酸中のｅ（ii）のア
セタール 1.4ｇを50℃で２時間加熱した。室温に冷却し
た後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢
酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で脱水
した後、溶媒を蒸発して残留物をクロマトグラフ処理
し、 0.9ｇの（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−19，24−ジノル
コラ−４，９，20−トリエン−３−オン、m.p. 168℃、
［α］_D ²⁰＝＋ 125°（ｃ＝1.135 、ジオキサン）を得
た。

【００３９】実施例２実施例１の記載と類似の方法により下記化合物を製造し
た。

【００４０】（７β，11β，17α）−17，23−エポキシ
−７−メチル−11−［（４−ジメチルアミノ）−フェニ
ル］−19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３
−オン。m.p. 100℃；［α］_D ²⁰＝＋ 368°（ｃ＝1.0
2、ジオキサン）。

【００４１】（11β，17α）−11−（４−アセチルフェ
ニル）−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オン。m.p. 126℃；［α］_D ²⁰
＝＋82°（ｃ＝0.955 、ジオキサン）。

【００４２】（11β，17α）−11−（４−メトキシフェ
ニル）］−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オン。m.p. 185℃。

【００４３】（６β，11β，17α）−17，23−エポキシ
−６−メチル−11−（４−ジメチルアミノフェニル）−
19，24−ジノルコラ−４，９，20−トリエン−３−オ
ン、m.p.89℃；［α］_D ²⁰＝＋128 °（ｃ＝1.03、ジオ
キサン）。

【００４４】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−エテニルフェニル）］−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オン。m.p. 191℃；［α］
_D ²⁰＝＋128 °（ｃ＝0.94、ジオキサン）。

【００４５】（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−
（４−メチルチオフェニル）］−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オン。m.p. 186℃；［α］
_D ²⁰＝＋121 °（ｃ＝1.155 、ジオキサン）。

【００４６】Ｅ−及びＺ−エチリデン誘導体を、エチル
トリフェニルホスホニウムブロミドを使用することによ
り（11β，17α）−11−［（４−ジメチルアミノ）フェ
ニル］−17，23−エポキシ−19，24−ジノルコラ−４，
９，20−トリエン−３−オンの製造と同様に製造した。
クロマトグラフィーによる分離で（３′Ｅ，11β，17
β）−11−［（４−ジメチルアミノ）フェニル］−３′
−エチリデン−４′，５′−ジヒドロスピロ［エストラ
−４，９−ジエン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３
−オン、m.p. 175℃；［α］_D ²⁰＝＋128 °（ｃ＝0.88
5 、ジオキサン）を得た。

【００４７】（３′Ｚ，11β，17β）−11−［（４−ジ
メチルアミノ）フェニル］−３′−エチリデン−４′，
５′−ジヒドロスピロ［エストラ−４，９−ジエン−1
7，２′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン。m.p. 172
℃。

【００４８】実施例３実施例１ｄの中間体は（17β）−４′，５′−ジヒドロ
スピロ［エストラ−５（10），９（11）−ジエン−17，
２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオン３−環式
１，２−エタンジイルアセタールをトリメチルシリルメ
チルマグネシウムクロリドを用いて処理し、続いて酸処
理することにより製造することもできる。

【００４９】実施例４実施例１ｃ（ii）の中間体は、既に知られているエスト
ラ−５（10），９（11）−ジエン−３，17−ジオン３−
環式１，２−エタンジイルアセタール（X. Belanger,
D. Philibert.及びG. Tentsch, Steroids, 37, (1981),
361 〜383 ）を、D. Gange及びPh. Magnus, J. Am. Ch
em. Soc., 100(1978), 7747〜7748の記載と同様にして
製造することもできる。即ち、（ｉ）48mlのテトラヒドロフラン中で65mlのｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中1.6Ｍ溶液）に 9.3mlの１−メト
キシ−１，２−プロパンジエンを−78℃で添加した。こ
の温度で45分間撹拌した後、10.6ｇのエストラ−５（1
0），９（11）−ジエン−３，17−ジオン３−環式１，
２−エタンジイルアセタールを添加した。続いて、混合
物を−40℃で30分間撹拌して、氷冷した塩化アンモニウ
ム溶液中に注いだ。酢酸エチルを添加して層を分離し
た。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で脱水して溶媒を減圧下に除去した。

【００５０】（ii）粗製１，２−プロパンジエンを 230
mlのｔｅｒｔ−ブタノール、3.75ｇのカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド及び 0.3ｇのジシクロヘキサノ−18−クラ
ウン−６と混合した。８時間還流した後、混合物を水中
に注いで、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで脱水し、蒸発して、残留物をクロマトグ
ラフ処理し、 9.1ｇの（17β）−４′，５′−ジヒドロ
スピロ［エストラ−５（10），９（11）−ジエン−17，
２′（２′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオン３−環式
１，２−エタンジイルアセタールのメチルエノールエー
テルを得た。

【００５１】（iii ）このエノールエーテルを70mlのア
セトンに溶解して１Ｍ塩酸溶液を添加してｐＨ２にし
た。混合物を３時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウム
溶液中に注いで酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグ
ネシウムで脱水し、溶媒を除去した後、残留物をクロマ
トグラフィーに付し、 6.4ｇの（17β）−４′，５′−
ジヒドロ−スピロ［エストラ−５（10），９（11）−ジ
エン−17，２′（３′Ｈ）−フラン］−３，３′−ジオ
ン３−環式１，２−エタンジイルアセタールを得た。

【００５２】実施例５実施例１ｄの中間体は、エストラ−５（10），９（11）
−ジエン−３，17−ジオン３−環式１，２−エタンジイ
ルアセタールと４−クロロ−２−リチオ−１−ブテンの
反応により１段階で製造することもできる。最後に、コ
ラン系の20−21二重結合の導入は、20−又は21−位のい
ずれかの離脱基を処理する、（17α，20ｘｉ）−17，23
−エポキシ−24−ノルコラン前駆物質の脱離反応によっ
ても行うことができた。

【００５３】実施例６（ｉ） 520mgの（５α，11β，17α）−17，23−エポキ
シ−５−ヒドロキシ−11−［（４−メチルチオ）フェニ
ル］−19，24−ジノルコラ−９，20−ジエン−３−オン
３−環式１，２−エタンジイルアセタール［実施例１ｅ
（ii）と同様にして製造した］、５mlのアセトン及び
0.1mlの30％過酸化水素を２時間還流した。室温に冷却
した後、水を添加して混合物を酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し
て水洗し、硫酸マグネシウムで脱水して減圧下に濃縮し
た。

【００５４】（ii）残留物（ 515mg）を５mlの70％酢酸
に溶解して50℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、
水を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムを用いて中和
し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上
で脱水した後、溶液をシリカゲル上で濾過して、 250mg
の（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−［４−（メ
チルスルフェニル）フェニル］−19，24−ジノルコラ−
４，９，20−トリエン−３−オンのジアステレオマース
ルホキシドの混合物、m.p.115 ℃を得た。

【００５５】実施例７（ｉ） 520mgの（５α，11β，17α）−17，23−エポキ
シ−５−ヒドロキシ−11−［（４−メチルスルフィニ
ル）フェニル］−19，24−ジノルコラ−９，20−ジエン
−３−オン３−環式１，２−エタンジイルアセタールの
ジアステレオマー混合物［実施例６（ｉ）］の５mlのメ
チルアルコール中の溶液に、水６ml中 615mgのオキソン
（ＫＨＳＯ₅）溶液を５℃で添加した。この温度で３時
間撹拌した後、混合物をジクロロメタンを用いて抽出し
た。

【００５６】有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下に濃縮した。

【００５７】（ii）残留物（ 520mg）を５mlの70％酢酸
中に溶解して、50℃で３時間加熱した。室温に冷却した
後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢酸
エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で脱水し
た後、溶媒を除去して残留物をクロマトグラフ処理し、
510mgの（11β，17α）−17，23−エポキシ−11−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］−19，24−ジノルコ
ラ−４，９，20−トリエン−３−オン、m.p. 142℃を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エフラルダス・オツト・マリア・オルレマンスオランダ国、5343・イツクス・エム・オツス、ホルフエスプール・12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ₁はＮＲ₂Ｒ₃、低級アシル、ＯＨ、ＳＨ、
Ｏ−低級アルキル又はｎが０〜２であるＳ（Ｏ）_n−低
級アルキルであり、Ｒ₂及びＲ₃は独立に水素と低級ア
ルキルから選択され、Ｒ₄は水素又は低級アルキルであ
り、Ｒ₅はＯ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、Ｏ−
低級アシル）またはＮＯＨであり、Ｒ₆及びＲ₇は両方
とも水素であるか、又は１つが水素で、他は低級アルキ
ルであって、波状の線はα又はβ結合を示す。］を有す
る17−スピロフラン−３′−イリデンステロイド。
【請求項２】式中、Ｒ₁がＮ（ＣＨ₃）₂、アセチ
ル、Ｓ−低級アルキル又はＳＯ₂−低級アルキルであ
り、Ｒ₄が水素又はメチルであり、Ｒ₅がＯであり、Ｒ
₆及びＲ₇が両方とも水素であるか、又は１つが水素で
他はメチルである、請求項１の17−スピロフラン−３′
−イリデンステロイド。
【請求項３】Ｒ₁がアセチルであり、Ｒ₄が水素で
あり、Ｒ₅がＯであり、Ｒ₆及びＲ₇が共に水素であ
る、請求項２の17−スピロフラン−３′−イリデンステ
ロイド。
【請求項４】医療に使用する請求項１〜３のいずれか
１項の17−スピロフラン−３′−イリデンステロイド。
【請求項５】請求項１〜３のいずれか１項の17−スピ
ロフラン−３′−イリデンステロイドと薬剤として許容
される補助剤から成る医療組成物。
【請求項６】抗プロゲスチン活性を有する薬物の製造
のための、請求項１〜３のいずれか１項の17−スピロフ
ラン−３′−イリデンステロイドの使用法。
【請求項７】請求項１の17−スピロフラン−３′−イ
リデンステロイドの製造方法であって、ａ）式【化２】［式中、Ｒ₁はＮＲ₂Ｒ₃、低級アシル、ＯＨ、ＳＨ、
Ｏ−低級アルキル又はｎが０〜２であるＳ（Ｏ）_n−低
級アルキルであり、Ｒ₂及びＲ₃は独立に水素と低級ア
ルキルから選択され、Ｒ₄は水素又は低級アルキルであ
り、Ｒ₅′は保護されたＯ又は保護されたＮＯＨであ
り、Ｒ₆及びＲ₇は両方とも水素であるか、又は１つが
水素で他は低級アルキルであり、点線は２つの共役結合
を示し、波状の線はα又はβ結合を示す。］を有する化
合物の３−ケト又は３−オキシム保護基を除去するこ
と、又はｂ）式【化３】［式中、Ｒ₅″は保護されたＯ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、保
護されたＯＨ）、（Ｈ、Ｏ−低級アシル）又は保護され
たＮＯＨであり、Ｒ₁〜Ｒ₄、Ｒ₆〜Ｒ₇及び波状の線
は前記の意味を有する。］を有する化合物を脱水し、同
時に任意に存在する保護基を開裂するか又は続いて開裂
すること、又はｃ）式【化４】［式中、Ｒ₅″は保護されたＯ、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、保
護されたＯＨ）、（Ｈ、Ｏ−低級アシル）、保護された
ＮＯＨであって、Ｒ₁〜Ｒ₃、Ｒ₆〜Ｒ₇及び波状の線
は前記の意味を有する。］を有する化合物をＲ₄−ＣＨ
₂−ウィッティッヒ試薬、Ｒ₄−ＣＨ₂−ウィッティッ
ヒ類似試薬又はＲ₄−ＣＨ₂−ピーターソン試薬（ここ
に、Ｒ₄は前記の意味を有する）と縮合し、続いて任意
に存在する保護基の脱保護により請求項１の17−スピロ
フラン−３′−イリデンステロイドにすること、又はｄ）式【化５】［式中、Ｒ₅′′′はＲ₅又は保護されたＯ、（Ｈ、
Ｈ）、（Ｈ、保護されたＯＨ）、もしくは保護されたＮ
ＯＨであって、Ｒ₁〜Ｒ₇及び波状の線は前記の意味を
有し、Ｌ₁及びＬ₂の１つはＯＨであり、他は離脱基で
ある］を有する化合物を17−スピロフラン−３′−イリ
デンステロイドに変換し、それから任意に存在する保護
基の脱保護によって請求項１の17−スピロフラン−３′
−イリデンステロイドを得ること、を特徴とする方法。