FI104178B - 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidit - Google Patents

17-spirofuran-3'-ylideenisteroidit Download PDF

Info

Publication number
FI104178B
FI104178B FI925790A FI925790A FI104178B FI 104178 B FI104178 B FI 104178B FI 925790 A FI925790 A FI 925790A FI 925790 A FI925790 A FI 925790A FI 104178 B FI104178 B FI 104178B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
solution
spirofuran
mixture
Prior art date
Application number
FI925790A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI104178B1 (fi
FI925790L (fi
FI925790A0 (fi
Inventor
Johannes Antonius Mar Hamersma
Everardus Otto Maria Orlemans
Johannes Bernardus Ma Rewinkel
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI925790A0 publication Critical patent/FI925790A0/fi
Publication of FI925790L publication Critical patent/FI925790L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104178B publication Critical patent/FI104178B/fi
Publication of FI104178B1 publication Critical patent/FI104178B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

104178 17-spirofuran-31-ylideenisteroidit 5 Keksintö koskee uusia 17-spirofuran-3'-ylideeniste- roideja sekä niiden käyttöä antiprogestiiniaktiivisuuden omaavan valmisteen valmistamiseksi.
Antiprogestiinit, so. yhdisteet, joilla on affiniteetti progesteronireseptoriin, ovat tunnettuja. Tässä 10 suhteessa yksi parhaiten tunnetuista yhdisteistä on RU 486, joka on julkaistu EP-patentissa 0 057 115.
Antiprogestiineja on myös aikaisemmin kuvattu julkaisuissa WO 87/05908, EP 321010 ja EP 289073. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat aikaisemmin tun-15 netuista yhdisteistä siinä, että tämän keksinnön yhdisteissä on alkylideeniryhmä spiro-kondensoidun fu-raanirenkaan 3'-asemassa. Tämän 3'-asemassa olevan (subs-tituoidun) eksosyklisen kaksoissidoksen ansiosta esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla 17-spirofuran-3'-yli-20 deeneillä on suurempi antiprogestiiniaktiivisuus kuin vastaavilla steroideilla, joista mainittu eksosyklinen kak-soissidos puuttuu.
Nyt on havaittu, että steroidit, joilla on 17-spi-
· I
rofuran-3 1-ylideenirengas, osoittavat hämmästyttävän voi-: ·.. 25 makasta affiniteettia progesteronireseptoriin ja lisäksi • niillä on samanaikaisesti vähentynyt affiniteetti gluko- »tl · : kortikoidireseptoriin. Lisäksi uusilla yhdisteillä ei ole 1 käytännöllisesti katsoen lainkaan affiniteettia mineralo- • · i kortikoidireseptoriin. Sen vuoksi nämä steroidit osoitta-... 3 0 vat parempaa selektiivisyyttä ja ovat sopivampia antipro-
• · I
- gestiinikäyttöön.
• · 9 ’·1 1 Keksinnön 17-spirofuran-3 1-ylideenisteroideille on tunnusomaista, että niillä on kaava • t · * # • · » · · • 1 » • · • 9 « f • · « a 1 · 2 104178 EV^i r6 10 jossa R3 on NR2R3, alempi asyyli, OH, SH, O-alempi alkyyli tai S(0)n-alempi alkyyli, jossa n on 0 - 2; R2 ja R3 on valittu toisistaan riippumatta vedystä ja alemmasta alkyylistä; R4 on vety tai alempi alkyyli; 15 R5 on O, (H,H), (H,OH) , (H,O-alempi asyyli) tai NOH; R6 ja R7 ovat molemmat vetyatomeja tai toinen on vety ja toinen alempi alkyyli ja kierteinen viiva esittää a- tai JS-sidosta.
Tämän keksinnön mukaisilla edullisilla steroideilla 20 on kaava I, jossa
Rx on N(CH3)2, asetyyli, S-alempi alkyyli tai S02-alempi alkyyli; R4 on vety tai metyyli; R5 on O; 25 R6 ja R, ovat molemmat vetyatomeja tai toinen on • vety ja toinen on metyyli.
• · · · ; Edullisin on 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidi, • ** .··/ jossa R3 on asetyyli, R4 on vety, R5 on O ja Re ja R, ovat « · · molemmat vetyatomeja.
30 Termi alempi alkyyli tarkoittaa haaroittunutta tai • · f ’·1 1 haaroittumatonta alkyyliryhmää, jolla on 1 - 6 hiiliato-
IM
V 1 mia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, » butyyliä, tert-butyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja vastaa- i .···, vaa. Edullisilla alkyyliryhmillä on 1 - 4 hiiliatomia ja
• I
35 edullisimmin se on metyyliryhmä.
• · # · 3 104178
Termi alempi asyyli tarkoittaa asyyliryhmää, joka on johdettu alifaattisesta karboksyylihaposta, jolla on 2-6 hiiliatomia. Asetyyli on edullinen asyyliryhmä.
Kun R4 on alkyyliryhmä, Z- ja E-isomeerit ovat mah-5 dollisia. Molempien isomeerimuotojen katsotaan kuuluvan tähän keksintöön.
Tämän keksinnön 17-spirofuran-3 ' -ylideenisteroideja voidaan valmistaa eri tavoin. Tavanomainen menetelmä on lohkaista suojaryhmä vastaavasta steroidista, jossa 3-ke-10 to- tai 3-oksiimiryhmä on suojattu ja jolla on kaava
Els^ ΓΛ
Tl °v y'<:ch.
5 16 20 jossa R3 on NR2R3/ alempi asyyli, OH, SH, O-alempi alkyyli tai S(0)n-alempi alkyyli, jossa n on 0 - 2; R2 ja R3 on valittu toisistaan riippumatta vedystä ja alemmasta alkyylistä; · R4 on vety tai alempi alkyyli;
I I
25 R51 on suojattu O tai suojattu NOH; : R6 ja R7 ovat molemmat vetyatomeja tai toinen on • · t · vety ja toinen alempi alkyyli; katkoviiva esittää kahta • » konjugoitunutta sidosta ja · · kierteinen viiva esittää a- tai β-sidosta.
... 3 0 Sopivat suojaryhmät ovat tunnettuja alalla, esimer- * · 9 • » » kiksi teoksesta T. W. Green: Protective Groups in Organic • · · ' Synthesis (Wiley, NY, 1981), joka liitetään tähän viit- : : tauksena. Ketoryhmien suojaamiseksi erityisen sopivia ovat asetaalit, esimerkiksi 1,2-etyleeniketaali . Tässä suhtees- • · « • 1 1 « · · « « 1 r · ·
« I
• Ψ * · « 4 104178 sa pitäisi myös mainita ditioketaali, joka voidaan muuttaa helposti ketoryhmäksi käsittelemällä se hopeanitraatilla.
Toinen sopiva menetelmä on dehydrata yhdiste, jolla on kaava EV^1 r\ \_I m R jj r7 13 OH 1 *6 jossa Rg11 on suojattu O, (H, H) , (H, suojattu OH), 15 (Η,Ο-alempi asyyli) tai suojattu NOH ja radikaaleilla Rx -R4, R6 - R7 ja kierteisellä viivalla on aikaisemmin annetut merkitykset. Suojaryhmät, mikäli läsnä, lohkaistaan pois samanaikaisesti tai dehydrausvaiheen jälkeen. Dehydraus toteutetaan normaalisti happamissa olosuhteissa, mutta 20 sopivia ovat myös katalyyttinen dehydraus (esimerkiksi käyttäen alumiinioksidia) ja epäsuora dehydraus muuttamalla 5-hydroksiryhmä sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, joka : ’1 1: poistetaan yhdessä viereisen vetyatomin kanssa. Esimerkki ;'j1. jälkimmäisestä menetelmästä on 5-hydroksiryhmän muutta- 25 minen halogeeniksi, kuten jodidiksi, sitten toteuttamalla J ... dehydrohalogenointi emäksisissä olosuhteissa.
• 9 · **’ I Vielä toinen menetelmä on Wittigin, Wittigin kai- * · ♦ täisen tai Petersonin reaktio käyttäen yhdistettä, jolla • · · ’·1 on kaava ... 30 R,v^i ΓΛ.
v; [I .1 ·; . 1 ·. r6 5 104178 jossa R51' on suojattu O, (H,H), (H, suojattu OH), (Η,Ο-alempi asyyli), suojattu NOH ja radikaaleilla R3 - R3, R6- R7 ja kierteisellä viivalla on aikaisemmin annetut merkitykset; ja R4-CH2-Wittigin, R4-CH2-Wittigin kaltainen tai 5 R4-CH2-Petersonin reagenssia, jossa radikaalilla R4 on edellä annettu merkitys. Tätä reaktiota seuraa mahdollisesti läsnä olevan suojaryhmän suojauksen poistaminen, jolloin saadaan tämän keksinnön mukainen 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidi. Sopivia Wittigin tai Wittigin kaltaisen 10 reaktion reagensseja ovat trifenyylifosforaanit, kuten R4-CH2-P (Hai) Ph3 ja vastaavat ja sopivia Petersonin reaktion reagensseja ovat esimerkiksi trimetyylisilaanireagenssit, kuten R4-CH (MgHal) Si (CH3) 3, jossa Hai tarkoittaa halogeenia, kuten klooria tai bromia.
15 Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön 17-spirofuran-3'- ylideenisteroideja voidaan myös valmistaa sulkemalla rengas 17-spirofuran-3'-ylideenirenkaaksi. Tässä menetelmässä yhdiste, jolla on kaava 20 R|v^i νΓΛ i R? • ♦ · 9 » » · n ... . k6 • · • ♦ · *./ jossa R5'' ' on R5 tai suojattu O, (H,H), (H, suojat- • · · *·2 ’ tu OH) tai suojattu NOH, ja radikaaleilla R3-R7 ja kiertei- 30 sellä viivalla on aikaisemmin annetut merkitykset ja toi-
• »I
: nen radikaaleista Lj ja L2 on OH ja toinen on poistuva ryh- • · · · mä, muutetaan 17-spirofuran-3 ' -ylideenisteroideiksi, joka .···. mahdollisesti läsnä olevan suojaryhmän suojauksen poista- • t · misen jälkeen tuottaa halutun 17-spirofuran-3'-ylideeni- ”2 35 steroidin. Poistuvat ryhmät tunnetaan alalla. Sopivia • » » • ♦ ♦ « i » 9 2 » » • « « · 6 104178 poistuvia ryhmiä ovat esimerkiksi hydroksi-, halogeeni-(erityisesti kloori tai bromi) ja sulfonaattiryhmät, kuten paratolueenisulfonaatti- ja mesylaattiryhmät.
On mahdollista muuttaa tuotteet, jotka on saatu 5 käyttäen yhtä edellä mainituista menetelmistä, toiseksi tuotteeksi keksinnön mukaisesti. Käyttäen yleisesti tunnettuja menetelmiä on esimerkiksi mahdollista muuttaa steroidit, joissa R2 ja/tai R3 on vety, esimerkiksi Leuckart-Wallach-reaktion avulla, steroideiksi, joissa R2 ja/tai R3 10 on alkyyli. Steroidit, joissa Rs on O, voidaan muuttaa helposti steroideiksi, joissa Rs on NOH, esimerkiksi konden-soimalla hydroksyyliamiinin avulla, tai steroideiksi, joissa R5 on (H, OH) , esimerkiksi pelkistämällä natriumboo-rihydridin avulla. Steroidit, joissa Rs on (H, OH) , voidaan 15 asyloida steroideiksi, joissa R5 on (Η,Ο-alempi asyyli).
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa kohteelle enteraalisesti tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta ja ihmiselle päivittäinen annos on edullisesti 0,001 10 mg/kehonpaino-kg. Sekoitettuna fysiologisesti sopivien 20 apuaineiden kanssa, esimerkiksi kuten on kuvattu tavanomaisessa viitteessä Gennaro et ai., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. painos, Mack Publishing Company, 1990, katso erityisesti osa 8: Pharmaceutical Preparations « < « and Their Manufacture) , yhdisteet voidaan puristaa kiin-25 teiksi annostusyksiköiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, l li : tai ne voidaan käsitellä kapseleiksi tai peräpuikoiksi.
• · T ! Fysiologisesti sopivien nesteiden avulla yhdisteitä voi- • · · daan käyttää myös ruiskevalmisteena liuoksen, suspension, • · · ’·* ' emulsion tai suihkeen, esimerkiksi nenäsuihkeen, muodossa.
30 Yksikköannosten, esimerkiksi tablettien, valmistamiseksi m V · tavanomaisten lisäaineiden, kuten täyteaineiden, väriai- • · · V · neiden, polymeeristen sideaineiden ja vastaavien, käyttö * on mahdollista. Yleensä voidaan käyttää mitä tahansa fy- * * · siologisesti hyväksyttävää lisäainetta, joka ei häiritse • · 35 aktiivisten yhdisteiden toimintaa.
« I I < I I 1 · I • · • «
• · I
7 104178
Sopiviin kantajiin, joiden kanssa koostumuksia voidaan antaa kohteelle, sisältyvät laktoosi, tärkkelys, selluloosa johdannaiset ja vastaavat tai niiden seokset, käytettynä sopivassa määrin.
5 Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen keksintöä.
Esimerkki 1 (11β,17α)-17,23-epoksi-ll-[(4-dimetyyliamino)fenyy- li]-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni a. Liuokseen, jossa oli 25,6 g (17β)-3-metoksispi- 10 ro [estra-1,3,5(10)-trieeni-17,2 ' (3Ή)-furan]-3'-onia (katso julkaisu D. Gange ja Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc., 100, (1978), 7746 - 7747) 200 ml:ssa etanolia ja 200 ml:ssa tolueenia, lisättiin 2,85 g natriumboorihydri-diä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin 15 ajan. Lisättiin etikkahappoa, kunnes liuoksen pH-arvoksi saatiin 7, sitten lisättiin vettä ja seos uutettiin to-lueenilla. Liuottimen poistaminen alennetussa paineessa tuotti raa'an alkoholin, joka kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 24 g (17β,31 S)-4',5'-dihydro-3-metoksispi-20 ro [estra-1,3,5(10)-trieeni-17,2'(3Ή)-furan]-3'-olia, sulamispiste 130 °C.
b. (i) Liuos, jossa oli 9 g (17β,3'S)-4',51-dihyd-ro-3-metoksispiro [estra-1,3,5(10)-trieeni-17,2' (3 Ή)fu- • i « ran]-3'-olia 150 ml:ssa tetrahydrof uraania, lisättiin 25 liuokseen, jossa oli 4 g litiumia 450 ml:ssa nestemäistä ; .·. ammoniakkia -33 °C:n lämpötilassa. Saatua seosta sekoitet- • · · "1 .’ tiin 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen sii- * · · hen lisättiin 60 ml etanolia ja ammoniakin annettiin haih- • · « *1 ’ tua. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken.
30 Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, • ♦ ♦ , V · kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa V · paineessa ja jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterin . kanssa, minkä jälkeen saatiin 8,9 g (17β, 3 1 S)-4 ', 5 '-dihyd- · · .·1, ro-3-metoksispiro [estra-2,5 (10) -dieeni-17,2 ' (3 Ή) -furan] - 35 3'-olia.
• « < • · • · « « « · e 104178 (ii) 8,9 g edellä mainittua dieenia liuotetiin 65 ml:aan metanolia ja 65 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin 5 °C:n lämpötilassa liuos, jossa oli 4,6 g oksaalihappoa 45 ml:ssa vettä ja 22 ml:ssa meta- 5 nolia. Saatua seosta sekoitettiin 6 tunnin ajan ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin jääkylmään, l-%:iseen natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 10 ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8,5 g raakaa (17β, 3'S)-4',5'-dihydro-3'-hydroksispiro-[estr-5(10)-eeni-17,21(3,H)-furan]-3-onia.
(iii) Liuotettiin 8,5 g tätä ketonia 90 ml:aan py-ridiinia. Tähän liuokseen lisättiin annoksittain 10 g fe- 15 nyylitrimetyyliammoniumtribromidia 15 minuutin kuluessa 0 °C:n lämpötilassa. Saatua seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin 800 ml:aan jäävettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 2 M suolahapolla, kyllästetyllä 20 suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Jään nös kromatografoitiin liuottimen haihduttamisen jälkeen, jolloin saatiin 4,7 g (17β,3'S)-4',5'-dihydro-3'-hydroksi-spiro[estra-4,9-dieeni-17,2(3Ή)-furan]-3-onia, sulamis-piste 180 °C.
;·. 25 c. (i) Seosta, jossa oli 4,1 g (17β, 3' S)-4' , 5'-di- ; hydro-3 ' -hydroksispiro [estra-4,9-dieeni-17,2 1 (3 'H)-furan] - • t i I 3-onia, 30 ml dikloorimetaania, 30 ml etyleeniglykolia, *..* 10 ml trietyyliortoformaattia ja 200 mg para-tolueenisul- • · · fonihappoa, sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneeniämpötilas- 30 sa. Reaktio pysäytettiin lisäämällä vettä ja natriumvety- V * karbonaattia, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros • ♦ · i pestiin vedellä. Se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 5,1 g < « « raakaa (17β, 3 ' S) -4 ', 5' -dihydro-3 ' -hydroksispiro [estra-4,9-35 dieeni-17,2 ' (3 Ή)-furan] -3-onin 3-syklistä 1,2-etaanidiyy- < ( « < I I < « « « • · I · 9 104178 liasetaalia, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta enempää.
(ii) Seosta, jossa oli 5,1 g edellä mainittua yhdistettä, 200 ml tolueenia, 36 ml sykloheksanonia ja 3,6 g 5 alumiini-isopropoksidia, palautusjäähdytettiin 3 tunnin ajan. Se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin etyyliasetaattia ja seos pestiin toistuvasti 75-%:isella (paino/tilavuus) Seignetten suolan liuoksella. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kylläste-10 tyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa ja sen jälkeen kromatografia tuottivat 4 g (17S)-4',51-dihydro-spiro[estra-5(10),9(11)-dieeni-17,21 (3 Ή)-furan]-3,3'-dio-nin 3-syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia, sulamispiste 15 146 °C.
d. Suspensioon, jossa oli 3,09 g metyylitrifenyyli- fosfoniumbromidia 25 mlrssa tolueenia, lisättiin 0,83 g kalium-tert-butoksidia. Seosta palautusjäähdytettiin 45 minuutin ajan, sitten se jäähdytettiin, minkä jälkeen sii- 20 hen lisättiin liuos, jossa oli 1,10 g kohdan c (ii) ase- taalia 2 mlrssa tolueenia ja seosta palautusjäähdytettiin 1 tunnin ajan. Suspensio kaadettiin sitten jääveteen, to- lueenikerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuok- sella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin .". 25 alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin, jolloin « : saatiin 0,95 g (17a)-17,23-epoksi-19,24-dinorkola- • ♦ · 5 (10),9(11),20-trien-3-onin 3-syklistä 1,2-etaanidiyy- • · * I..* liasetaalia, sulamispiste 132 °C.
• · · '** * e. (i) Liuokseen, jossa oli 3,7 g (17a)-17,23-epok- 30 si-19,24-dinorkola-5(10),9(11),20-trien-3-onin 3-syklistä ··· . V* 1,2-etaanidiyyliasetaalia 25 mlrssa dikloorimetaania, li- • · · V : sättiin 5 g natriumvetykarbonaattia. Tähän seokseen lisät- , tiin 40 °Cm lämpötilassa liuos, jossa oli 2,5 g meta- « ,···, klooriperbentsoehappoa 15 mlrssa dikloorimetaania. Saatua 35 seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0 °Cm lämpötilassa, • ( 4 < « « « · · « « « « · « • · « 10 104178 minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen ja uutettiin dikloo-rimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kroma-5 tografoitiin, jolloin saatiin 1,8 g 5a,10a-epoksidi-välituotetta .
(ii) Liuokseen, jossa oli [4-N,N-(dimetyyliami-no)fenyyli]magnesiumbromidia (valmistettu 4,4 g:sta 4-bro-mi-N,N-dimetyylianiliinia ja 0,6 g:sta magnesiumia) 10 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,5 g kupari(I)- kloridia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen saatuun seokseen lisättiin 1,8 g kohdan e (i) 5a,10a-epoksidia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan. Seos kaadettiin ammoniumkloridiliuokseen ja uutet-15 tiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 1,4 g (5α,11β,17a)-17,23-epoksi-5-hydrok-si-11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-19,24-dinorkola-9,20-20 dien-3-onin 3-syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaali-välituotetta .
(iii) Kuumennettiin 1,4 g:aa kohdan e (ii) asetaa- : : lia 15 ml:ssa 70-%:ista etikkahappoa 2 tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä _ 25 jälkeen se neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja • : ,·. uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu tuote kuivattiin magne- 9 · · ·1 · siumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös kromato-
• i i J J
• · · I..1 grafoitiin, jolloin saatiin 0,9 g (11S, 17a)-17,23-epoksi- * ' 11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-19,24-dinorkola-4,9,20- 20 30 trien-3-onia, sulamispiste 168 °C, [a]~ = +125° (c =
··· JJ
V1 1,135, dioksaani).
• · 1 V · Esimerkki 2
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 on kuvat- < f i tu, valmistettiin: • > « · 4
• I I
• · · I · « f * « 11 104178 (7β,11β,17α)-17,23-epoksi-7-metyyli-11-[(4 -dimetyy- liamino)fenyyli]-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni; sula- 20 mispiste 100 °C [a]D = +368° (c = 1,02, dioksaani).
(11β,17α)-11-(4-asetyylifenyyli)-17,23-epoksi-
5 19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni; sulamispiste 126 °C
90 [a]p = +82° (c = 0,955, dioksaani).
(11β,17α)-11-(4-metoksifenyyli)-17,23-epoksi-19,24- dinorkola-4,9,20-trien-3-oni; sulamispiste 185 °C.
(6β,11β,17α)-17,23-epoksi-6-metyyli-11-(4-dimetyy- 10 liaminofenyyli-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni; sula- 20 mispiste 89 °C [a]D = +128° (c ® 1,03, dioksaani).
(11β,17α)-17,23-epoksi-11-(4-etenyylifenyyli)- 19.24- dinorkola-4,9,20-trien-3-oni; sulamispiste 191 °C [a]^ = +128° (c = 0,94, dioksaani).
15 (11β,17α)-17,23-epoksi-11-(4-metyylitiofenyyli)- 19.24- dinorkola-4,9,20-trien-3-oni; sulamispiste 186 °C, 90 [a]p = +121° (c = 1,155, dioksaani).
E- ja Z-etylideenijohdannaiset valmistettiin vastaavasti, kuten (11β,17α)-11-[(4-dimetyyliamino)fenyyli]-20 17,23-epoksi-19,24-dinorkola-4,9,20-trien-3-oni käyttämäl lä etyylitrifenyylifosfoniumbromidia. Kromatografinen erottaminen tuotti: ; ' : (3 ' E, 11β, 17β) -11- [ (4-dimetyyliamino) fenyyli] -3 ' - etylideeni-4 ' , 5 1 -dihydrospiro [estra-4,9-dieeni-17,2 1 (3 Ή) - ' 2 0 25 furan]-3-onin; sulamispiste 175 °C; [a] _ = +128° (c =
• · i ^ D
; 0,885, dioksaani).
• 1 1 j 3 ' Z, 11β, 17β) -11- [ (4-dimetyyliamino) fenyyli] -3 1 -ety- • · · I.,1 lideeni-4 ' , 5 ' -dihydrospiro [estra-4,9-dieeni-17,2 ' (3 ' H) -fu- • · · ’·1 ran]-3-onin; sulamispiste 172 °C.
3 0 Esimerkki 3 • · · - V 1 Esimerkin Id välituote voidaan valmistaa myös kä- V ; sittelemällä (17S)-4',5'-dihydrospiro[estra-5(10) , 9(11) - • dieeni-17,2 ' (3 Ή) -furan] -3,3 'dionin 3-syklinen 1,2-etaani- 4 t · 1 9 .···. diyyliasetaali trimetyylisilyylimetyylimagnesiumkloridilla 35 ja sitten hapolla.
I i I
11« • V · « · * ·
• · I
104178
Esimerkki 4
Esimerkin le (ii) välituote voidaan myös valmistaa muuttamalla tunnettu estra-5(10),9(11)-dien-3,17-dionin 3-syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali (A. Belanger, D.
5 Philibert ja G. Teutsch, Steroids, 37, (1981), 361 - 383) samalla tavalla kuin on kuvattu julkaisussa D. Gange ja Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc., 100, (1978), 7747 - 7748: (i) Lisättiin 65 ml:aan n-butyylilitiumia (1,6 M liuos heksaanissa) 48 ml:ssa tetrahydrofuraania 9,3 ml 10 1-metoksi-l,2-propadieenia 78 °C:n lämpötilassa. Saatua seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisättiin 10,6 g estra-5(10),9 (11)-dieeni-3,17-dionin 3-syklistä 1,2-etaanidiyyliasetaalia. Sen jälkeen seosta sekoitettiin -40 °C:n lämpötilassa 30 15 minuutin ajan ja se kaadettiin jääkylmään ammoniumkloridi-liuokseen. Lisättiin etyyliasetaattia ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa.
2 0 (ii) Raaka 1,2-propadieeni sekoitettiin 23 0 ml:n kanssa tert-butanolia, 3,75 g:n kanssa kalium-tert-butok-sidia ja 0,3 g:n kanssa disykloheksano-18-kruunu-6-eette-riä. Saatua seosta palautusjäähdytettiin 8 tunnin ajan,
» « I
minkä jälkeen se kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliase- ;·. 25 taatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatil- • «« ; la, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 9,1 g (17β) -4 ' , 5 ' -dihydrospiro [estra-5 (10) , 9 (11) - • · · *,,1 dieeni-17,2 1 (3 Ή)-furan]-3,3 1-dionin 3-syklisen 1,2-etaa- • · · *·1 1 nidiyyliasetaalin metyylienolieetteriä.
30 (iii) Tämä enolieetteri liuotettiin 70 ml:aan ase- • · · V 1 töniä ja saatuun liuokseen lisättiin 1 M suolahappoliuos- • · · V Σ ta, kunnes liuoksen pH-arvoksi saatiin 2. Seosta sekoitet- tiin 3 tunnin ajan, sitten se kaadettiin natriumvetykarbo- i « i'.._ naattiliuokseen ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla.
« 35 Tuote kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistet- • # · » · · · 1 I « « · I i · 13 104178 tiin, minkä jälkeen jäännös kromatografoitiin, jolloin satiin 6,4 g (17S)-4',5'-dihydrospiro[estra-5(10),9(ll)-dieeni-17,2'(3Ή)-furan]-3,3'-dionin 3-syklinen 1,2-etaa-nidiyyliasetaali.
5 Esimerkki 5
Esimerkin 1 d välituote voidaan myös valmistaa yhdessä vaiheessa saattamalla estra-(5(10),9(11)-dien-3,17-dionin 3-syklinen 1,2-etaanidiyyliasetaali reagoimaan 4-kloori-2-litio-l-buteenin kanssa. Lopuksi 20 - 21-kaksois-10 sidoksen lisääminen kolaanijärjestelmään voitaisiin myös saada aikaan (17a,20xi)-17,23-epoksi-23-norkolaanin pre-kursorin eliminaatioreaktion avulla, jolloin mainitulla prekursorilla on sopiva poistuva ryhmä joko 20- tai 21-asemassa.
15 Esimerkki 6 (i) Palautusjäähdytettiin 520 mg:aa (5«,11S,17a)-17,23-epoksi-5-hydroksi-ll-[(4-(metyylitio)fenyyli]-19,24-dinorkola-9,20-dien-3-onin 3-syklistä 1,2-etaanidiyy-liasetaalia [valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä le 20 (ii)], 5 ml:aa asetonia ja 0,1 ml:aa 30-%:ista vetyperok sidia 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin vettä ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumtio-
f I P
sulfaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsul- • 25 faatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa.
j * » • ,·, (ii) Jäännös (515 mg) liuotettiin 5 ml-.aan • # · Ί' I 70-%:ista etikkahappoa ja saatua liuosta kuumennettiin 3 • ti tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin huo- • t * *·* ' neenlämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin vettä ja 30 seos neutraloitiin natriumvetykarbonaatin avulla ja uutet- · I · V * tiin etyyliasetaatilla. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaa-
• M
V : tiliä, minkä jälkeen se suodatettiin piihappogeelin avul- . la, jolloin saatiin 250 mg (11β, 17α)-17,23-epoksi-ll-[4- • i < <···< (metyylisulfinyyli) fenyyli] -19,24-dinorkola-4,9,20-trien- t · « « * • * 4 * 4 t 4
· I
4 •44 • « « · * I · 14 104178 3-onin diastereomeeristen sulfoksidien seosta. Sulamispiste 115 °C.
Esimerkki 7 (i) Liuokseen, jossa oli 520 mg (5α,11β,17α)-17,23-5 epoksi-5-hydroksi-ll-[(4-(metyylisulfinyyli)fenyyli]- 19.24- dinorkola-9,20-dien-3-onin 3-syklisen 1,2-etaanidi-yyliasetaalin diastereomeerien seosta [esimerkki 6 (i)] 5 ml:ssa metyylialkoholia, lisättiin 5 °C:n lämpötilassa liuos, jossa oli 615 mg oksonia (KHSOs) 6 ml:ssa vettä. Seos- 10 ta sekoitettiin 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen se uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin alennetussa paineessa.
(ii) Jäännös (520 mg) liuotettiin 5 mlraan 15 70-%:ista etikkahappoa ja liuosta kuumennettiin 3 tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen se neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tuote kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin ja 20 jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin 510 mg (11β,17α)-17,23-epoksi-11-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]- 19.24- dinorkola-4,9,20-trien-3-onia; sulamispiste 142 °C.
« t I
!t<>! Antiprogestiinivaikutus kokeiltiin raskauden kes- keytyskokeessa (PIT) rotissa. Tämä koe suoritettiin koeyh- 25 disteiden arvioimiseksi raskauden keskeytykseen rotissa, : .·. joille oli annettu annos yhdistettä kahdesti päivässä ras- .·. : kauden kuudentena - kymmenentenä päivänä. Sikiöiden tila l..'m kohdussa määritettiin raskauden viidentenätoista päivänä.
• · · • Lopullinen tulos on ilmaistu menetettyjen sikiöiden pro-30 sentuaalisena osuutena verrattuna istutusten kokonaismää- • · 9 • · · *·1 1 rään. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa. Yh- • · · *.1 1 diste A on vertailuyhdiste (W087/05908 s. 17, r.15-16), joka eroaa vain 13-hiilen suhteen, jossa yhdisteessä A on P-CH3 a-CH3:n sijasta. Yhdiste B on vertailuyhdiste, joka 35 on kuvattu julkaisun EP-A-289 073 esimerkissä 5.
t · 15 104178
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on noin kaksinkertainen antiprogestiiniaktii-visuus aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin nähden.
5 Raskauden keskeytyskoe (PIT)
Yhdiste Annos (2 x μ$) PIT (rotta, %) A , 125 54 •'WV-v 250 100 O / io B | 125 25 'Wl 250 , 125 100 :·, keksinnön mukainen , 125 100
· —M
:.··· 25 & <Cl • ♦ · ··· keksinnön mukainen • · · • « « ____ _ _ ______ m • · · « » · • • · • 1 » f k 1 • · · » · · 1 k » 16 104178 «, 16 100 5 keksinnön mukainen _s 63 100 10 jCxi keksinnön mukainen _o 125 63 15 Ό keksinnön mukainen 125 84 j keksinnön mukainen • « 1 • 1 · · ' I - ...........— ' ' "" —— — » .......— 1 Il '1 25 ; 63 100 · · • · · 3 0 keksinnön mukainen I I I _ % « « « f 1 ·

Claims (4)

  1. 20 NOH; Rg ja R7 ovat molemmat vetyatomeja tai toinen on vety ja toinen alempi alkyyli ja kierteinen viiva esittää ;!! a- tai β-sidosta. f < 1
  2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen 17-spirofuran-[ 1' 25 3'-ylideenisteroidi, tunnettu siitä, että · Rl on N(CH3)2, asetyyli, S-alempi alkyyli tai • · j S02~alempi alkyyli; R4 on vety tai metyyli; R5 on O;
    30 Rg ja R7 ovat molemmat vetyatomeja tai toinen on .*!'· vety ja toinen on metyyli.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen 17-spirofuran-‘ 3'-ylideenisteroidi, tunnettu siitä, että Ri on asetyyli, R4 on vety, R5 on O ja Rg ja R7 ovat molemmat 35 vetyatomeja. • « 4 •« t 104178
  4. 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukaisen 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidin käyttö antipro-gestiiniaktiivisuuden omaavan valmisteen valmistamiseksi. < I I I • « · • · • 1 · • · · • · · · • · • · · « ·« • V « · • « V • V · • I ·« • · I • · · • · · • · « • · » • f I I •
FI925790A 1991-12-20 1992-12-18 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidit FI104178B1 (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91203366 1991-12-20
EP91203366 1991-12-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI925790A0 FI925790A0 (fi) 1992-12-18
FI925790L FI925790L (fi) 1993-06-21
FI104178B true FI104178B (fi) 1999-11-30
FI104178B1 FI104178B1 (fi) 1999-11-30

Family

ID=8208088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI925790A FI104178B1 (fi) 1991-12-20 1992-12-18 17-spirofuran-3'-ylideenisteroidit

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5292878A (fi)
EP (1) EP0549041B1 (fi)
JP (1) JP3462515B2 (fi)
KR (1) KR100287513B1 (fi)
AT (1) ATE128983T1 (fi)
AU (1) AU655858B2 (fi)
CA (1) CA2084431C (fi)
DE (1) DE69205405T2 (fi)
DK (1) DK0549041T3 (fi)
ES (1) ES2081040T3 (fi)
FI (1) FI104178B1 (fi)
GR (1) GR3018630T3 (fi)
MX (1) MX9207394A (fi)
NO (1) NO302525B1 (fi)
NZ (1) NZ245520A (fi)
ZA (1) ZA929315B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
TR200001334T2 (tr) * 1997-11-14 2000-09-21 Akzo Nobel N.V. Progestojen-anti-progestojen rejimleri.
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US6262042B1 (en) * 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
SK15502001A3 (sk) * 1999-04-29 2002-03-05 Akzo Nobel N. V. Použitie Org 33245
US6043235A (en) * 1999-07-21 2000-03-28 Research Triangle Institute 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids
US7426602B2 (en) * 2004-01-08 2008-09-16 Topside Research, Llc Switch for bus optimization
TW200531977A (en) 2004-03-25 2005-10-01 Akzo Nobel Nv Progesterone receptor modulators
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
EP1945240B1 (en) 2005-09-16 2016-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
ATE453660T1 (de) * 2006-02-17 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv 17-phosphor-steroid-derivate als progesteron- rezeptormodulatoren
WO2007098381A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 11-phosphorous steroid derivatives useful as progesterone receptor modulators
AU2007327707B2 (en) 2006-10-24 2012-07-12 Allergan pharmaceuticals International Ltd. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
US8673968B2 (en) * 2009-04-06 2014-03-18 Evestra, Inc. Progesterone antagonists
KR101909711B1 (ko) 2009-05-06 2018-12-19 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
CN101926806A (zh) * 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 一种17磷类雌甾化合物在制备紧急避孕药物中的应用
CN107260745A (zh) 2010-03-22 2017-10-20 利普生物药剂公司 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法
WO2011157443A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 N.V. Organon (11b,17a)-11-(4-(2-11c-acetyl)phenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-one
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0116974B1 (de) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2596395B1 (fr) * 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3761308D1 (de) * 1986-07-23 1990-02-08 Akzo Nv 18-phenylestrane-derivate.
IE60780B1 (en) * 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
EP0289073B1 (en) * 1987-04-24 1991-11-27 Akzo N.V. Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives
ES2053714T3 (es) * 1987-12-12 1994-08-01 Akzo Nv Proceso para la preparacion de 11-arilesteroides.

Also Published As

Publication number Publication date
NO924857D0 (no) 1992-12-15
CA2084431C (en) 2003-04-08
JP3462515B2 (ja) 2003-11-05
US5292878A (en) 1994-03-08
EP0549041A1 (en) 1993-06-30
NZ245520A (en) 1995-02-24
MX9207394A (es) 1993-07-30
DK0549041T3 (da) 1996-01-29
FI104178B1 (fi) 1999-11-30
CA2084431A1 (en) 1993-06-21
EP0549041B1 (en) 1995-10-11
NO924857L (no) 1993-06-21
ATE128983T1 (de) 1995-10-15
FI925790L (fi) 1993-06-21
HK1002033A1 (en) 1998-07-24
AU3009392A (en) 1993-06-24
JPH05255380A (ja) 1993-10-05
DE69205405T2 (de) 1996-05-09
AU655858B2 (en) 1995-01-12
NO302525B1 (no) 1998-03-16
FI925790A0 (fi) 1992-12-18
KR100287513B1 (ko) 2001-05-02
ES2081040T3 (es) 1996-02-16
GR3018630T3 (en) 1996-04-30
DE69205405D1 (de) 1995-11-16
ZA929315B (en) 1993-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104178B (fi) 17-spirofuran-3&#39;-ylideenisteroidit
FI89054C (fi) Nya 11-arylsteroidderivat
KR960010793B1 (ko) 9-알파-히드록시 스테로이드 및 그의 제조방법
KR100341169B1 (ko) 17-스피로메틸렌스테로이드
FI87078C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara steroidderivat och mellanprodukter
FI89056B (fi) Nya 11-arylsteroidfoereningar
US5272140A (en) 11-aryl steroid derivatives
RU2152952C2 (ru) Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
HU196224B (en) Process for production of 19-nor or 19-nor-d-homo stereoids substituated in position 11-beta by alkinylphenil group and medical preparatives containing them as active substance
RU2165430C2 (ru) Способ получения кеталя стероидного производного, способы получения соединений
KR100402636B1 (ko) 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드
SK7052000A3 (en) Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
LT4295B (lt) 14alfa, 17alfa-c2-tilteliu sujungti 19-norprogesterono dariniai
JP2002539135A (ja) アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体
HK1002033B (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
HU186687B (en) Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds
HK1002011B (en) 17-spiromethylene steroids

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON