JPH05271125A - トルエン化合物を使用する合成方法 - Google Patents
トルエン化合物を使用する合成方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ２−ニトロ−６−トリフルオロメチルトルエ
ン等の不活性化トルエン化合物を、高められた温度にお
ける臭素の段階的添加により臭素化し、 （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はＨ、置換基の正味の効果
が不活性化トルエンであるように立体効果または電子効
果によって不活性化する置換基である）により表わされ
る臭素化不活性化トルエンを製造する方法。 【効果】 得られる臭素化トルエンを対応するベンジル
アルコールに転換することにより、エステル化及び光酸
発生剤のような有用な化合物の生成が可能になる。
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果によって不活性化する置換基である）により表わされ
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アルコールに転換することにより、エステル化及び光酸
発生剤のような有用な化合物の生成が可能になる。
Description
【０００１】本発明は、トルエン化合物を使用する反
応、特にトルエン化合物の臭素化に関する。
応、特にトルエン化合物の臭素化に関する。
【０００２】
【従来技術】多くの商業上重要な物質が、トルエン化合
物、すなわちフェニル環上に少なくとも１個のメチル置
換基を有する化合物から合成される。例えば、米国特許
第４，９９６，１３６号及び１９９０年８月９日出願の
米国特許出願第０７／５６５，０７４号で議論されてい
るように、集積回路のようなデバイスの製造用のレジス
ト物質中で使用される光酸発生剤は、２−ニトロ−６−
トリフルオロメチルトルエンのようなトルエン化合物に
始まる一連の合成工程により製造される。不活性化トル
エンの臭素化は、多くの他の分野で応用されている。こ
れらのうちには、１）２−ニトロ−６−（トリフルオロ
メチル）トルエン（２−メチル−３−ニトロベンゾトリ
フルオライド）のような不活性化トルエン構造を有する
フルオロ芳香族に基づく農薬用の有用な誘導体の製造；
２）２，４，６−トリニトロトルエン（ＴＮＴ）のよう
な不活性化ニトロ芳香族に基づく爆薬用の有用な誘導体
の製造；３）天然生成物へ導びかれる中間体の合成に有
用な、カルボキシル基のような官能基に対する耐加水分
解性光活性保護基として有用な、立体障害のあるｏ−ニ
トロベンジル誘導体の製造がある。典型的には、これら
合成経路の開始は、トルエンの臭素化、すなわちフェニ
ル環上のメチル置換基中の少なくとも１個の活性水素の
置換を含む。一般に、トルエンの臭素化は、 CCl4 のよ
うな溶媒中で１００℃を越えない温度において、ラジカ
ル開始剤と共にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の
ような試薬を使用して行われる、（“Advanced Organic
Chemistry",3 rd. Ed. J. March １９８５、ｐ．６２
５ Wiley Iutersience, N. Y.参照）。別の方法は８０
℃以下の温度において分子状臭素の使用を含む。しか
し、トルエンが立体的障害を有するとき、すなわち置換
基がメチル部分に対しオルト位に存在し、かつトリフル
オロメチルとほぼ同じ大きさか、又はそれより大きいと
き、及び／又は電子吸引基、例えばニトロが存在して不
活性化しているときは、臭素化の達成は困難である。そ
こで、例えば２−ニトロ−６−トリフルオロメチルトル
エンのような化合物に対しては、通常の臭素化反応は適
当ではなく、高温における融解ＮＢＳの使用又は激しい
反応を起こす可能性のあるラジカル開始剤の化学量論的
濃度の使用のようなきびしい反応条件が用いられる。し
かし、これらの反応は、潜在的な激しい反応条件及び／
又は使用に際し潜在的な制限を有する溶媒のため、一般
に商業環境では受け入れられない。
物、すなわちフェニル環上に少なくとも１個のメチル置
換基を有する化合物から合成される。例えば、米国特許
第４，９９６，１３６号及び１９９０年８月９日出願の
米国特許出願第０７／５６５，０７４号で議論されてい
るように、集積回路のようなデバイスの製造用のレジス
ト物質中で使用される光酸発生剤は、２−ニトロ−６−
トリフルオロメチルトルエンのようなトルエン化合物に
始まる一連の合成工程により製造される。不活性化トル
エンの臭素化は、多くの他の分野で応用されている。こ
れらのうちには、１）２−ニトロ−６−（トリフルオロ
メチル）トルエン（２−メチル−３−ニトロベンゾトリ
フルオライド）のような不活性化トルエン構造を有する
フルオロ芳香族に基づく農薬用の有用な誘導体の製造；
２）２，４，６−トリニトロトルエン（ＴＮＴ）のよう
な不活性化ニトロ芳香族に基づく爆薬用の有用な誘導体
の製造；３）天然生成物へ導びかれる中間体の合成に有
用な、カルボキシル基のような官能基に対する耐加水分
解性光活性保護基として有用な、立体障害のあるｏ−ニ
トロベンジル誘導体の製造がある。典型的には、これら
合成経路の開始は、トルエンの臭素化、すなわちフェニ
ル環上のメチル置換基中の少なくとも１個の活性水素の
置換を含む。一般に、トルエンの臭素化は、 CCl4 のよ
うな溶媒中で１００℃を越えない温度において、ラジカ
ル開始剤と共にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の
ような試薬を使用して行われる、（“Advanced Organic
Chemistry",3 rd. Ed. J. March １９８５、ｐ．６２
５ Wiley Iutersience, N. Y.参照）。別の方法は８０
℃以下の温度において分子状臭素の使用を含む。しか
し、トルエンが立体的障害を有するとき、すなわち置換
基がメチル部分に対しオルト位に存在し、かつトリフル
オロメチルとほぼ同じ大きさか、又はそれより大きいと
き、及び／又は電子吸引基、例えばニトロが存在して不
活性化しているときは、臭素化の達成は困難である。そ
こで、例えば２−ニトロ−６−トリフルオロメチルトル
エンのような化合物に対しては、通常の臭素化反応は適
当ではなく、高温における融解ＮＢＳの使用又は激しい
反応を起こす可能性のあるラジカル開始剤の化学量論的
濃度の使用のようなきびしい反応条件が用いられる。し
かし、これらの反応は、潜在的な激しい反応条件及び／
又は使用に際し潜在的な制限を有する溶媒のため、一般
に商業環境では受け入れられない。
【０００３】不活性化トルエン類の種々の臭素化法が、
実験室での製造に関して提案されている。たとえば、
L. F. Fieser 及び W. E. Doering, J. of Am. Chem. S
oc.６８、２２５２、１９４６で議論されているよう
に、トルエン物質を臭素および炭酸マグネシウムと共に
ガラス管に密封し、１６０℃において１８時間加熱する
と、２，４，６−トリニトロトルエンのような不活性化
化合物についてさえも臭素化が起る。反応は進行する
が、非常に揮発性の高い臭素の飛散を防ぐための管を密
封することは商業上不便であり、また反応が早い場合に
は爆轟する可能性がある。そこで、不活性化トルエン類
の一層便利な臭素化法が利用できれば、商業上重要な物
質の合成が相当改善できる。
実験室での製造に関して提案されている。たとえば、
L. F. Fieser 及び W. E. Doering, J. of Am. Chem. S
oc.６８、２２５２、１９４６で議論されているよう
に、トルエン物質を臭素および炭酸マグネシウムと共に
ガラス管に密封し、１６０℃において１８時間加熱する
と、２，４，６−トリニトロトルエンのような不活性化
化合物についてさえも臭素化が起る。反応は進行する
が、非常に揮発性の高い臭素の飛散を防ぐための管を密
封することは商業上不便であり、また反応が早い場合に
は爆轟する可能性がある。そこで、不活性化トルエン類
の一層便利な臭素化法が利用できれば、商業上重要な物
質の合成が相当改善できる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】２−ニトロ−６−トリフ
ルオロメチルトルエンのような不活性化トルエン類は、
典型的には１８０℃以上の温度において常圧で、すなわ
ち実質的に大気圧で、該トルエンに、滴下等により臭素
を制御しつつ添加することにより、便利に臭素化され
る。臭素が揮発性であり、かつ反応中のいかなる時にも
比較的少量しか存在しないにも拘らず、高い（８０％以
上）収率が達成される。これは、ベンジル位での選択的
モノ臭素化を生じる。さらに、制御した添加により、必
要な温度を容易に維持でき、望ましくない反応を防止で
きる。得られる反応生成物を用いて、対応するアルコー
ルへの転換とそれに続くエステル化などにより、光酸発
生剤として有用なビス（２−ニトロ−６−トリフルオロ
メチルベンジル）−１，３−ベンゼンジスルホネート
（ＢＤＤ）のような化合物が合成される。こうして、２
−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンジルアルコール
を１，３−ベンゼンジスルホニルクロライドでエステル
化すると、有利な光酸発生剤であるビス（２−ニトロ−
６−トリフルオロメチルベンジル）−１，３−ベンゼン
ジスルホネートを生じる。
ルオロメチルトルエンのような不活性化トルエン類は、
典型的には１８０℃以上の温度において常圧で、すなわ
ち実質的に大気圧で、該トルエンに、滴下等により臭素
を制御しつつ添加することにより、便利に臭素化され
る。臭素が揮発性であり、かつ反応中のいかなる時にも
比較的少量しか存在しないにも拘らず、高い（８０％以
上）収率が達成される。これは、ベンジル位での選択的
モノ臭素化を生じる。さらに、制御した添加により、必
要な温度を容易に維持でき、望ましくない反応を防止で
きる。得られる反応生成物を用いて、対応するアルコー
ルへの転換とそれに続くエステル化などにより、光酸発
生剤として有用なビス（２−ニトロ−６−トリフルオロ
メチルベンジル）−１，３−ベンゼンジスルホネート
（ＢＤＤ）のような化合物が合成される。こうして、２
−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンジルアルコール
を１，３−ベンゼンジスルホニルクロライドでエステル
化すると、有利な光酸発生剤であるビス（２−ニトロ−
６−トリフルオロメチルベンジル）−１，３−ベンゼン
ジスルホネートを生じる。
【０００５】不活性化トルエン化合物の臭素化は、大気
圧で１５０℃以上の温度において、不活性化トルエン物
質に元素状臭素を制御して添加、例えば滴下することに
より達成される。この添加は、トルエン物質の表面下に
延びているテフロン（商標）管を通して臭素を１滴ずつ
導入するといった手段により達成される。不活性化トル
エン物質が液体であるときは、臭素をトルエン中溶液と
して添加することが一般に便利である。３，５−ジニト
ロ−４−トルイル酸のような多くのトルエン物質は反応
温度において液体であり、従って不活性化トルエン物質
に臭素を直接容易に添加できる。反応温度において固体
である物質に対しては、溶媒を臭素試薬に対し比較的不
活性であるように選べば、反応は溶液中で起る。
圧で１５０℃以上の温度において、不活性化トルエン物
質に元素状臭素を制御して添加、例えば滴下することに
より達成される。この添加は、トルエン物質の表面下に
延びているテフロン（商標）管を通して臭素を１滴ずつ
導入するといった手段により達成される。不活性化トル
エン物質が液体であるときは、臭素をトルエン中溶液と
して添加することが一般に便利である。３，５−ジニト
ロ−４−トルイル酸のような多くのトルエン物質は反応
温度において液体であり、従って不活性化トルエン物質
に臭素を直接容易に添加できる。反応温度において固体
である物質に対しては、溶媒を臭素試薬に対し比較的不
活性であるように選べば、反応は溶液中で起る。
【０００６】一般に、典型的不活性化トルエン反応物に
対しては、１分当り分子状臭素０．３乃至１モルパーセ
ントの臭素添加速度を用いて、臭素化反応を進めるのに
適当な温度を保つ（モルパーセントは添加すべき分子状
臭素の合計化学量論量に対するものである）。分子状臭
素添加速度は、未反応臭素の蓄積をさけるのに十分遅く
すべきである。すなわち、一般に臭素添加は、その添加
によって温度が低下した結果、ベンジル臭素化の全過程
に亘って合計１時間以上反応を妨げるほど速くしてはな
らない。従って、１分当り０．３モルパーセント以下の
速度も除外はされないが、一般には遅くて不便である。
過剰の遊離臭素を蓄積させると、臭素蒸気は還流して反
応混合物を、反応速度が実質的に低下する温度、すなわ
ち１８０℃において達成される速度から一桁減少する温
度まで冷却する。必要ならば、還流臭素を反応させ、温
度を上げることにより反応を再開し、この自己急冷系に
おける暴走反応の危険を実質的に減少させる。
対しては、１分当り分子状臭素０．３乃至１モルパーセ
ントの臭素添加速度を用いて、臭素化反応を進めるのに
適当な温度を保つ（モルパーセントは添加すべき分子状
臭素の合計化学量論量に対するものである）。分子状臭
素添加速度は、未反応臭素の蓄積をさけるのに十分遅く
すべきである。すなわち、一般に臭素添加は、その添加
によって温度が低下した結果、ベンジル臭素化の全過程
に亘って合計１時間以上反応を妨げるほど速くしてはな
らない。従って、１分当り０．３モルパーセント以下の
速度も除外はされないが、一般には遅くて不便である。
過剰の遊離臭素を蓄積させると、臭素蒸気は還流して反
応混合物を、反応速度が実質的に低下する温度、すなわ
ち１８０℃において達成される速度から一桁減少する温
度まで冷却する。必要ならば、還流臭素を反応させ、温
度を上げることにより反応を再開し、この自己急冷系に
おける暴走反応の危険を実質的に減少させる。
【０００７】不活性化トルエン、すなわちメチル置換基
が、０．９２以上のチャートン（Charton)立体パラメー
タを有する基及び／又は０．３５より大きいシグマ定数
を有する電子吸引基に隣接している置換トルエンを用い
ると、上記反応を有利に使用することができる〔チャー
トンパラメータ及びシグマ定数は化学及び生物学におけ
る相関分析用置換基定数（Substituent Constants for
Correlation Analysisin Chemistry and Biology)、 C.
Hansch, A. Leo, Wiley Interscience, N. Y. １９７
９、１−８頁（電子的）、９−１２頁（立体的）に定義
されている〕。電子吸引基に関連した電子効果は反応に
影響を与えるが、一般に反応速度及び反応に必要な温度
に対し最大の影響を与えるのは、立体的障害を与えるオ
ルト位の置換基の大きさである。したがって、反応を開
始するのに要求される温度は、特定の置換基により変化
する。しかし、１５０℃〜２００℃の範囲内の、反応物
及び生成物の分解温度以下の温度が一般に適している。
対照試料を使用すれば、特定の所望の反応物に対して有
用な反応温度を容易に決定できる。
が、０．９２以上のチャートン（Charton)立体パラメー
タを有する基及び／又は０．３５より大きいシグマ定数
を有する電子吸引基に隣接している置換トルエンを用い
ると、上記反応を有利に使用することができる〔チャー
トンパラメータ及びシグマ定数は化学及び生物学におけ
る相関分析用置換基定数（Substituent Constants for
Correlation Analysisin Chemistry and Biology)、 C.
Hansch, A. Leo, Wiley Interscience, N. Y. １９７
９、１−８頁（電子的）、９−１２頁（立体的）に定義
されている〕。電子吸引基に関連した電子効果は反応に
影響を与えるが、一般に反応速度及び反応に必要な温度
に対し最大の影響を与えるのは、立体的障害を与えるオ
ルト位の置換基の大きさである。したがって、反応を開
始するのに要求される温度は、特定の置換基により変化
する。しかし、１５０℃〜２００℃の範囲内の、反応物
及び生成物の分解温度以下の温度が一般に適している。
対照試料を使用すれば、特定の所望の反応物に対して有
用な反応温度を容易に決定できる。
【０００８】溶媒の不存在下では、反応混合物は所望の
臭素化物質、HBr 及びある程度の未反応臭素を含んでい
る。窒素のような不活性ガスで冷却混合物をパージする
ことにより、HBr と臭素な容易に除去でき、得られるパ
ージした物質を典型的には蒸留又は再結晶によって精製
する。 得られる生成物：
臭素化物質、HBr 及びある程度の未反応臭素を含んでい
る。窒素のような不活性ガスで冷却混合物をパージする
ことにより、HBr と臭素な容易に除去でき、得られるパ
ージした物質を典型的には蒸留又は再結晶によって精製
する。 得られる生成物：
【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ3 は立体効果及び／又は電子効果に
よって不活性化する置換基であり、Ｒ2 は電子効果によ
って不活性化する置換基のような置換基である）は、例
えばＲ1 及び／又はＲ3 が NO2である場合、光酸発生剤
のような有用な物質の製造において、中間物として有利
に使用される。（Ｒ2 が実質的な電子的不活性化を与え
るときは、本発明を有利に使用するためには、Ｒ1 又は
Ｒ3 の一方は存在する必要はないが、双方が不存在であ
ってはならない。また、Ｒ2 がＨ又は不活性化を与えな
い他の置換基であるときは、不活性化により本発明を有
利に使用するためには、Ｒ1 及び／又はＲ3 が存在する
必要がある。）光酸発生剤のような物質を製造するため
の典型的な一連の反応は、臭素化物質の対応するアルコ
ールへの変換を含む。
よって不活性化する置換基であり、Ｒ2 は電子効果によ
って不活性化する置換基のような置換基である）は、例
えばＲ1 及び／又はＲ3 が NO2である場合、光酸発生剤
のような有用な物質の製造において、中間物として有利
に使用される。（Ｒ2 が実質的な電子的不活性化を与え
るときは、本発明を有利に使用するためには、Ｒ1 又は
Ｒ3 の一方は存在する必要はないが、双方が不存在であ
ってはならない。また、Ｒ2 がＨ又は不活性化を与えな
い他の置換基であるときは、不活性化により本発明を有
利に使用するためには、Ｒ1 及び／又はＲ3 が存在する
必要がある。）光酸発生剤のような物質を製造するため
の典型的な一連の反応は、臭素化物質の対応するアルコ
ールへの変換を含む。
【０００９】
【化４】 この変換は、その母体酸が、典型的には４乃至６の範囲
内の pKaを有する酸塩を用いて中間体としてのカルボン
酸エステルを形成し、次いでこれをアルコールに変換す
ることにより有利に行われる。最終用途が、金属不純物
が望ましくない半導体デバイス製造のような応用である
ときは、上記塩中の対イオンはテトラアルキルアンモニ
ウム物質のような陽イオンであるべきである。例えば、
メチル及びエチルのような低級テトラアルキルアンモニ
ウム陽イオンを有利に使用できる。例えば、ブチルのよ
うな大きなアルキル置換基を有するアンモニウム物質も
有用であるが、幾分遅く反応する。典型的な酸は、プロ
ピオン酸又は酢酸のような低級アルカン酸である。一般
には、上記試薬と望ましくない副反応を起さない溶媒中
で反応を行う。エチレングリコール又はプロピレングリ
コールのような典型的溶媒が有利に使用される。一般
に、反応は９５−１０５℃において実施され、８０％以
上の収率を与える。上記エステルの形成後、グリコール
（又はヒドロキシル基を与える他の物質）がアシル基を
除去して所望のベンジルアルコールを生成する。
内の pKaを有する酸塩を用いて中間体としてのカルボン
酸エステルを形成し、次いでこれをアルコールに変換す
ることにより有利に行われる。最終用途が、金属不純物
が望ましくない半導体デバイス製造のような応用である
ときは、上記塩中の対イオンはテトラアルキルアンモニ
ウム物質のような陽イオンであるべきである。例えば、
メチル及びエチルのような低級テトラアルキルアンモニ
ウム陽イオンを有利に使用できる。例えば、ブチルのよ
うな大きなアルキル置換基を有するアンモニウム物質も
有用であるが、幾分遅く反応する。典型的な酸は、プロ
ピオン酸又は酢酸のような低級アルカン酸である。一般
には、上記試薬と望ましくない副反応を起さない溶媒中
で反応を行う。エチレングリコール又はプロピレングリ
コールのような典型的溶媒が有利に使用される。一般
に、反応は９５−１０５℃において実施され、８０％以
上の収率を与える。上記エステルの形成後、グリコール
（又はヒドロキシル基を与える他の物質）がアシル基を
除去して所望のベンジルアルコールを生成する。
【００１０】得られる反応生成物を、典型的には水のよ
うな媒質に導入して溶媒と副生物塩を溶解して除去する
ことによって精製する。後続反応は副生物の除去に使用
される媒質に対し時として敏感であるから、得られる結
晶を一般に注意深く乾燥する。式（２）のアルコールを
次いでエステル化のような慣用的反応によって所望の生
成物に変換する。上記エステル化は典型的には酸受容体
の存在下で酸塩化物と反応されることにより、行なわれ
る。
うな媒質に導入して溶媒と副生物塩を溶解して除去する
ことによって精製する。後続反応は副生物の除去に使用
される媒質に対し時として敏感であるから、得られる結
晶を一般に注意深く乾燥する。式（２）のアルコールを
次いでエステル化のような慣用的反応によって所望の生
成物に変換する。上記エステル化は典型的には酸受容体
の存在下で酸塩化物と反応されることにより、行なわれ
る。
【００１１】
【化５】 のような酸塩化物が、光酸発生剤のような生成物の製造
に典型的に使用される。反応は、典型的にはアセトン又
は酢酸エチル媒質中で、０乃至１５℃の範囲内の温度に
おいて行う。適当な酸塩化物の例は、
に典型的に使用される。反応は、典型的にはアセトン又
は酢酸エチル媒質中で、０乃至１５℃の範囲内の温度に
おいて行う。適当な酸塩化物の例は、
【００１２】
【化６】 である。上記式中、Ｒは低級アルキル、又は２，２，２
−トリフルオロエチルのような置換低級アルキルであ
り、Ｒ′はフェニル又はｐ−ニトロフェニル若しくはト
リフルオロメチルフェニルのような置換フェニルであ
る。一般に、光酸発生剤の製造に適するスルホン酸塩化
物については、対応するスルホン酸はレジスト重合体マ
トリックス中においてはｐ−トルエンスルホン酸よりも
実質的に更に酸性であるべきである。
−トリフルオロエチルのような置換低級アルキルであ
り、Ｒ′はフェニル又はｐ−ニトロフェニル若しくはト
リフルオロメチルフェニルのような置換フェニルであ
る。一般に、光酸発生剤の製造に適するスルホン酸塩化
物については、対応するスルホン酸はレジスト重合体マ
トリックス中においてはｐ−トルエンスルホン酸よりも
実質的に更に酸性であるべきである。
【００１３】以下の実施例は、本発明方法において利用
される諸条件を示すものである。
される諸条件を示すものである。
【実施例１】２５０ml三ツ口フラスコに、磁気攪拌棒、
冷却器（０℃）、熱電対（ウエル中）及び一定添加漏斗
を取り付けた。フラスコ組立物をN2で１時間パージ後、
導入口アダプターを、CaCl2 乾燥管、トラップ、スクラ
バー（２５％ NaOH 水溶液１．５リットル）に順に連結
した配管で置き代えた。２−ニトロ−６−トリフルオロ
メチルトルエン８０．０ｇ（０．４０mol ）を使って反
応を実施した。その６０ｇをまずフラスコに加え、残り
の２０ｇを分子状臭素（５７．６ｇ、０．３６mol ）を
溶解するのに使用した。フラスコ組立物を、予熱油浴
（１８０℃）内に下げ、平衡させた。ポット温度を１８
０℃に上げるために油浴温度を徐々に１９５℃まで上げ
た。分子状臭素混合物を、ポット温度を１８０℃に維持
し反応混合物からの蒸発を最小にする速度で、滴下した
（テフロン（商標）輸送管を通し液水準下に添加）。
冷却器（０℃）、熱電対（ウエル中）及び一定添加漏斗
を取り付けた。フラスコ組立物をN2で１時間パージ後、
導入口アダプターを、CaCl2 乾燥管、トラップ、スクラ
バー（２５％ NaOH 水溶液１．５リットル）に順に連結
した配管で置き代えた。２−ニトロ−６−トリフルオロ
メチルトルエン８０．０ｇ（０．４０mol ）を使って反
応を実施した。その６０ｇをまずフラスコに加え、残り
の２０ｇを分子状臭素（５７．６ｇ、０．３６mol ）を
溶解するのに使用した。フラスコ組立物を、予熱油浴
（１８０℃）内に下げ、平衡させた。ポット温度を１８
０℃に上げるために油浴温度を徐々に１９５℃まで上げ
た。分子状臭素混合物を、ポット温度を１８０℃に維持
し反応混合物からの蒸発を最小にする速度で、滴下した
（テフロン（商標）輸送管を通し液水準下に添加）。
【００１４】試料を定期的に採取し、1HNMR によって反
応の進行を監視した。分子状臭素混合物８０〜９０％を
添加したとき、若干の還流があり、フラスコ温度が１７
２℃に下がった。ＮＭＲは臭化ベンジルへの９０％転換
を示した。全系をN2でスクラバー溶液中にパージして残
存HBr と分子状臭素を除去し、ついで蒸留して純粋な２
−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンジルブロマイド
を得た（沸点８０−８２℃／０．０５mmHg) 。 分析：計算値： Ｃ：33.80, Ｈ：1.76, Ｎ：4.93； 実測値： Ｃ：33.85, Ｈ：1.89, Ｎ：4.99。1 HNMR （ppm CDCl3) 8.14-7.17 (m, 3H) 4.79(s, 2
H)； IR (cm-1 膜 NaCl) 3020, 1570, 1510, 1395, 1304, 1
160, 1120, 895 825。
応の進行を監視した。分子状臭素混合物８０〜９０％を
添加したとき、若干の還流があり、フラスコ温度が１７
２℃に下がった。ＮＭＲは臭化ベンジルへの９０％転換
を示した。全系をN2でスクラバー溶液中にパージして残
存HBr と分子状臭素を除去し、ついで蒸留して純粋な２
−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンジルブロマイド
を得た（沸点８０−８２℃／０．０５mmHg) 。 分析：計算値： Ｃ：33.80, Ｈ：1.76, Ｎ：4.93； 実測値： Ｃ：33.85, Ｈ：1.89, Ｎ：4.99。1 HNMR （ppm CDCl3) 8.14-7.17 (m, 3H) 4.79(s, 2
H)； IR (cm-1 膜 NaCl) 3020, 1570, 1510, 1395, 1304, 1
160, 1120, 895 825。
【００１５】
【実施例２】熱電対、添加漏斗、ＤＲＹＩＣＥ（商標）
冷却器を備えた２５０ml三ツ口フラスコに、３，５−ジ
ニトロ−４−トルイル酸（２０．０ｇ、８８．５mmol）
を仕込んだ。次いで、アルゴン下に、反応フラスコを油
浴に浸漬し、油浴を２１０℃に加熱した（反応混合物は
約１９０℃において融解した）。臭素（１４．１ｇ、
４．５４ml、８８．５mmol）を、融解反応混合物中に浸
漬したテフロン管を通し添加した。臭素の添加は、添加
した臭素が完全に反応するように、徐々に行った。さも
ないと、臭素の還流が融解物の温度を、有効な反応に必
要な温度（約１７０〜１８０℃）以下に低下させてしま
う。約５時間後添加は終了し、冷却した反応混合物を窒
素で一夜フラッシュしてHBr と未反応臭素とを除去し
た。次いで融合した反応塊を乳鉢と乳棒で粉砕し、減圧
で２時間乾燥した。こうして、粗製４−（ヒドロキシカ
ルボニル）−２，６−ジニトロベンジルブロマイド（所
望化合物は７７mol パーセント、残余は未反応ジニトロ
トルイル酸）（２１．０ｇ、５４％収率）を得た。1 HNMR （ppm, ジメチルスルホキシド−ｄ6 ） 12.5(br
oad s, 1H)； 4.87 (s,2H）； 8.70 (s, 2H）。 IR (cm-1, NaCl 膜) ； 1690, 1530, 1350。
冷却器を備えた２５０ml三ツ口フラスコに、３，５−ジ
ニトロ−４−トルイル酸（２０．０ｇ、８８．５mmol）
を仕込んだ。次いで、アルゴン下に、反応フラスコを油
浴に浸漬し、油浴を２１０℃に加熱した（反応混合物は
約１９０℃において融解した）。臭素（１４．１ｇ、
４．５４ml、８８．５mmol）を、融解反応混合物中に浸
漬したテフロン管を通し添加した。臭素の添加は、添加
した臭素が完全に反応するように、徐々に行った。さも
ないと、臭素の還流が融解物の温度を、有効な反応に必
要な温度（約１７０〜１８０℃）以下に低下させてしま
う。約５時間後添加は終了し、冷却した反応混合物を窒
素で一夜フラッシュしてHBr と未反応臭素とを除去し
た。次いで融合した反応塊を乳鉢と乳棒で粉砕し、減圧
で２時間乾燥した。こうして、粗製４−（ヒドロキシカ
ルボニル）−２，６−ジニトロベンジルブロマイド（所
望化合物は７７mol パーセント、残余は未反応ジニトロ
トルイル酸）（２１．０ｇ、５４％収率）を得た。1 HNMR （ppm, ジメチルスルホキシド−ｄ6 ） 12.5(br
oad s, 1H)； 4.87 (s,2H）； 8.70 (s, 2H）。 IR (cm-1, NaCl 膜) ； 1690, 1530, 1350。
【００１６】
【実施例３】磁気かくはん機、還流冷却器及び窒素導入
口を備えた２００ml反応容器に、２−ニトロ−６−トリ
フルオロメチルベンジルブロマイド（８．０ｇ、２８mm
ol）を仕込んだ。プロピレングリコール（Southwestern
Analytical)中の酢酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭ
ＡＡ）の溶液（２０重量％、２５ｇ）を加えた（含まれ
るＴＭＡＡの重量は５．０ｇ、３８mmol、上記ブロマイ
ド当り１．３当量酢酸）。反応容器を油浴に浸漬し、油
浴の温度を９５−１００℃に維持した。淡黄色均一溶液
が直ちに生成した。反応混合物を計２８時間加熱し、試
料０．１mlを定期的に採取し、薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）（ SiO2 、塩化メチレン）で分析した。反応
混合物を冷却し、急速に攪拌した水（５容量）の中に注
ぎ込んだ暗色油状物が直ちに沈殿し、更に攪拌し（通常
１０−１５分以内に）すると固化した。混合物を５℃に
冷却し、濾過した。黄色／かつ色固体をスパチュラで砕
き、さらに５℃の水２００mlで洗い、減圧で乾燥した。
収率（４回の操作の平均）は８１％であった。この物質
の薄層クロマトグラフィーは、ベースラインに残留物を
有する１種の化合物であることを示した。ペンタン／塩
化メチレンで再結晶させてこの残留物を除去した。再結
晶生成物の収率は７５％範囲であった。 M.P. 68 ℃。 IR (NaCl上の膜) 3300(broad), 2990(m), 1540(s), 13
70(vs)。1 HNMR （CDCl3) 8.12-7.63 (m, 3H), 4.92 (d, 2H),
2.92 (bs, 1H)。 元素分析：計算値： Ｃ：43.44, Ｈ：2.71, Ｎ：6.
33, 実測値： Ｃ：43.34, Ｈ：2.81, Ｎ：6.43。
口を備えた２００ml反応容器に、２−ニトロ−６−トリ
フルオロメチルベンジルブロマイド（８．０ｇ、２８mm
ol）を仕込んだ。プロピレングリコール（Southwestern
Analytical)中の酢酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭ
ＡＡ）の溶液（２０重量％、２５ｇ）を加えた（含まれ
るＴＭＡＡの重量は５．０ｇ、３８mmol、上記ブロマイ
ド当り１．３当量酢酸）。反応容器を油浴に浸漬し、油
浴の温度を９５−１００℃に維持した。淡黄色均一溶液
が直ちに生成した。反応混合物を計２８時間加熱し、試
料０．１mlを定期的に採取し、薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）（ SiO2 、塩化メチレン）で分析した。反応
混合物を冷却し、急速に攪拌した水（５容量）の中に注
ぎ込んだ暗色油状物が直ちに沈殿し、更に攪拌し（通常
１０−１５分以内に）すると固化した。混合物を５℃に
冷却し、濾過した。黄色／かつ色固体をスパチュラで砕
き、さらに５℃の水２００mlで洗い、減圧で乾燥した。
収率（４回の操作の平均）は８１％であった。この物質
の薄層クロマトグラフィーは、ベースラインに残留物を
有する１種の化合物であることを示した。ペンタン／塩
化メチレンで再結晶させてこの残留物を除去した。再結
晶生成物の収率は７５％範囲であった。 M.P. 68 ℃。 IR (NaCl上の膜) 3300(broad), 2990(m), 1540(s), 13
70(vs)。1 HNMR （CDCl3) 8.12-7.63 (m, 3H), 4.92 (d, 2H),
2.92 (bs, 1H)。 元素分析：計算値： Ｃ：43.44, Ｈ：2.71, Ｎ：6.
33, 実測値： Ｃ：43.34, Ｈ：2.81, Ｎ：6.43。
【００１７】
【実施例４】アルゴン下に、無水酢酸エチル（４０ml）
中のｍ−ベンゼンジスルホニルクロライド（７．０９
ｇ、２５．７８mmol）及び２−ニトロ−６−トリフルオ
ロメチルベンジルアルコール（１２．００ｇ、５４．２
７mmol）からなる溶液調整した。この溶液に、酢酸エチ
ル（１５ml）中のジシクロヘキシルアミン（９．８４
ｇ、５４．３mmol）を約２０分かけて滴下し、反応混合
物の温度を１５℃以下（約１０℃）に保った。反応をＴ
ＬＣ（溶媒としてCH2Cl2を使用）で追跡し、アミンの最
終添加後、１０℃において２時間かくはん後反応は完了
した。沈殿塩酸塩を濾過で除き、沈殿を酢酸エチル約７
０mlで洗い、全生成物が確実に除去されるようにした
（試験はＴＬＣで行った）。集めた酢酸エチル溶液（１
２５ml）を等容量のヘキサンで希釈した。この溶液を、
溶離液として酢酸エチル／ヘキサン１：１を用いて、シ
リカゲルカラム（３５cm長さ、シリカゲル４０ｇ）中に
通した。濾液と洗液を合わせ（４００ml）、これに持続
性の濁りが得られるまでヘキサンを添加した。この溶液
を直ちに氷中で冷却した。１分以内に結晶が析出し、さ
らに溶液がもはや濁らなくなるまで追加のヘキサンを添
加した。次いで溶液濾過した（１４．７０ｇ、８８
％）。再沈殿をくり返して純粋な物質（１３．５０ｇ、
８１％）を得た。 M.P. 100℃。 元素分析：計算値： Ｃ：41.00, Ｈ：2.19, Ｎ：4.
34, 実測値： Ｃ：40.89, Ｈ：2.23, Ｎ：4.21。 IR (NaCl上の膜) 1543(vs), 1374(vs), 1314(vs), 120
0(s), 1185(vs), 1135(vs), 1100(s), 960(vs), 860
(s), 835(s), 745(s), 685(s)。1 HNMR （CDCl3) 5.53 (s, 4H), 8.40 (t, J=1.18 Hz,
1H), 8.29 (t, J=1 Hz,1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H),
8.03 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz,3H), 7.8
5-7.61 (m, 3H)。
中のｍ−ベンゼンジスルホニルクロライド（７．０９
ｇ、２５．７８mmol）及び２−ニトロ−６−トリフルオ
ロメチルベンジルアルコール（１２．００ｇ、５４．２
７mmol）からなる溶液調整した。この溶液に、酢酸エチ
ル（１５ml）中のジシクロヘキシルアミン（９．８４
ｇ、５４．３mmol）を約２０分かけて滴下し、反応混合
物の温度を１５℃以下（約１０℃）に保った。反応をＴ
ＬＣ（溶媒としてCH2Cl2を使用）で追跡し、アミンの最
終添加後、１０℃において２時間かくはん後反応は完了
した。沈殿塩酸塩を濾過で除き、沈殿を酢酸エチル約７
０mlで洗い、全生成物が確実に除去されるようにした
（試験はＴＬＣで行った）。集めた酢酸エチル溶液（１
２５ml）を等容量のヘキサンで希釈した。この溶液を、
溶離液として酢酸エチル／ヘキサン１：１を用いて、シ
リカゲルカラム（３５cm長さ、シリカゲル４０ｇ）中に
通した。濾液と洗液を合わせ（４００ml）、これに持続
性の濁りが得られるまでヘキサンを添加した。この溶液
を直ちに氷中で冷却した。１分以内に結晶が析出し、さ
らに溶液がもはや濁らなくなるまで追加のヘキサンを添
加した。次いで溶液濾過した（１４．７０ｇ、８８
％）。再沈殿をくり返して純粋な物質（１３．５０ｇ、
８１％）を得た。 M.P. 100℃。 元素分析：計算値： Ｃ：41.00, Ｈ：2.19, Ｎ：4.
34, 実測値： Ｃ：40.89, Ｈ：2.23, Ｎ：4.21。 IR (NaCl上の膜) 1543(vs), 1374(vs), 1314(vs), 120
0(s), 1185(vs), 1135(vs), 1100(s), 960(vs), 860
(s), 835(s), 745(s), 685(s)。1 HNMR （CDCl3) 5.53 (s, 4H), 8.40 (t, J=1.18 Hz,
1H), 8.29 (t, J=1 Hz,1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H),
8.03 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz,3H), 7.8
5-7.61 (m, 3H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドウィン アーサー チャンドロス アメリカ合衆国 07974 ニュージャーシ ィ，マレイ ヒル，ハンタードン ブウル ヴァード 14 (72)発明者 フランシス マイケル ホーリハン アメリカ合衆国 07946 ニュージャーシ ィ，ミリントン，ミドヴェイル アヴェニ ュー 127 (72)発明者 トーマス クサビエー ニーナン アメリカ合衆国 07302 ニュージャーシ ィ，ジャーシィ シティ，アパートメント 808，グリーン ストリート １ (72)発明者 マルシア レア シリング アメリカ合衆国 07920 ニュージャーシ ィ，バスキング リッジ，キナン ウェイ 54
Claims (10)
- 【請求項１】 臭素を不活性化トルエンと高められた温
度において、化合させる工程を含む臭素化反応により不
活性化トルエンをベンジル位で臭素化する工程を含む、
物質の製造方法において、反応開始後に、実質的に常圧
において臭素を増加添加することを特徴とする製造方
法。 - 【請求項２】 前記反応を１５０℃乃至２００℃の範囲
内の温度において行なう請求項１の方法。 - 【請求項３】 前記臭素化不活性化トルエンが式： 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は独立的に、水素又は置換
基の正味の効果が不活性化トルエンであるように立体効
果または電子効果によって不活性化する置換基である）
により表わされる請求項１の方法。 - 【請求項４】 Ｒ1 が NO2である請求項３の方法。
- 【請求項５】 Ｒ3 が NO2又はトリフルオロメチルであ
る請求項４の方法。 - 【請求項６】 前記臭素化トルエンをカルボン酸塩と反
応させ、次いで変換して相当するアルコールを生成する
工程を含む請求項１の方法。 - 【請求項７】 前記塩がテトラアルキルアンモニウム塩
からなる請求項６の方法。 - 【請求項８】 前記アルコールを酸塩化物と反応させる
工程を含む請求項６の方法。 - 【請求項９】 前記酸塩化物がスルホニルクロライドか
らなる請求項８の方法。 - 【請求項１０】 前記酸塩化物が 【化２】 からなる請求項９の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79948791A | 1991-11-27 | 1991-11-27 | |
| US799487 | 1991-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271125A true JPH05271125A (ja) | 1993-10-19 |
Family
ID=25176030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31804892A Withdrawn JPH05271125A (ja) | 1991-11-27 | 1992-11-27 | トルエン化合物を使用する合成方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0546697A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05271125A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2171073A1 (en) * | 1995-12-04 | 1997-06-05 | Philip C. Lang | Process for the preparation of ethyl-n-(2,3 dichloro-6- nitrobenzyl) glycine |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| CN103819305A (zh) * | 2014-01-23 | 2014-05-28 | 安徽华润涂料有限公司 | 一种苄基溴合成的生产工艺 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996136A (en) * | 1988-02-25 | 1991-02-26 | At&T Bell Laboratories | Radiation sensitive materials and devices made therewith |
-
1992
- 1992-11-18 EP EP92310491A patent/EP0546697A1/en not_active Withdrawn
- 1992-11-27 JP JP31804892A patent/JPH05271125A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0546697A1 (en) | 1993-06-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000201 |