JPH0529010B2 - - Google Patents
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- JPH0529010B2 JPH0529010B2 JP4594585A JP4594585A JPH0529010B2 JP H0529010 B2 JPH0529010 B2 JP H0529010B2 JP 4594585 A JP4594585 A JP 4594585A JP 4594585 A JP4594585 A JP 4594585A JP H0529010 B2 JPH0529010 B2 JP H0529010B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- benzopyran
- tetramethyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は肝臓疾患治療剤に関し、詳しくはクロ
マン骨格を有する化合物を有効成分とする肝臓疾
患治療剤に関する。 〔従来の技術〕 肝臓の機能として解読作用、糖質代謝、蛋白質
代謝、脂質代謝、胆汁の生成と分泌、ホルモンの
調節、血液凝固作用物質プロトロンビンの生成、
肝細胞の再生、各種生体構成要素（脂肪、グリコ
ゲン、蛋白質、ビタミンなど）の貯蔵などが知ら
れている。これらの機能もアルコール、栄養不
良、ウイルス、薬物、毒物、胆管閉塞、肝循環系
の障害など種々の因子によつて急性的又は慢性的
に障害を受けることがあり、それは脂肪肝、薬物
中毒性肝臓疾患、アルコール性肝炎、ウイルス肝
炎、うつ血肝、胆汁うつ滞による肝障害、黄疸、
それらの終末像としての肝硬変などの病気として
現われる。しかしながら、これら肝臓疾患の発生
機構は充分には解明されていない。 従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはい
くつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−（２−グアニジンエトキシ）ク
ロマンは血圧降下作用を有しており〔Cesk.
Farm.，29巻５号125頁（1980年）参照〕、また２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル２−（２，
２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチレート、２−（２，２，５，７，
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソ
ブチルニコチネートなどはコレステロール低下作
用を有している（時開昭55−94382号公報参照）。
さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは生体内
における種々の生理作用に関与していることが知
られている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 薬物中毒性肝障害の治療剤としてオレアノール
酸など数多くのものが臨床に供せられているが、
臨床に供せられている治療剤よりも効力の強いか
つ安全性の高い薬物中毒性肝障害の治療剤の開発
が望まれているのが現状である。このように肝臓
疾患治療剤はその臨床的見地からの切壁に拘ら
ず、有効な化合物は少ない。 本発明の目的は、従来肝臓疾患治療作用がある
と報告されている化合物とは構造が異なるクロマ
ン骨格を有する化合物を有効成分とする肝臓疾患
治療剤を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式 （式中ｎは０、１又は２の整数を表わす） で示されるα−ヒドロキシカルボン酸又はその薬
理学的に許容されるエステル若しくは塩（以下、
これらの化合物をα−ヒドロキシカルボン酸類と
総称する）を有効成分とする肝臓疾患治療剤を提
供することによつて達成される。 一般式（）で示されるα−ヒドロキシカルボ
ン酸は具体的には次の化合物である。 ２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸
〔化合物(1)〕 ２−ヒドロキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）酢酸〔化合物(2)〕 ２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）酢酸〔化合物(3)〕 一般式（）で示されるα−ヒドロキシカルボ
ン酸の薬理学的に許容されるエステルとしては、
例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、ブチルエステル、オクチルエステ
ル、テトラデシルエステル、ステアリルエステル
などのアルキルエステル；酢酸、プロピオン酸な
どの低級脂肪酸のエステル；パルミチン酸、オレ
イン酸などの高級脂肪酸のエステル；リン酸、モ
ノマンノシルホスフエートなどのエステルなどが
挙げられる。また一般式（）で示されるα−ヒ
ドロキシカルボン酸の薬理学的に許容される塩と
しては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩などが挙げられる。 以下、α−ヒドロキシカルボン酸類についての
四塩化炭素による中毒性肝障害の治療作用の試験
及びその結果を示す。 試験方法 ddk系雄性マウス（体重18〜20ｇ）を１群10匹
とし、これらのマウスにアラビアゴム末で懸濁さ
せた被検化合物を１日２回、３日間連日経口投与
した。３日目の最終投与の１時間後に１％四塩化
炭素（Ｖ／Ｖ、オリーブ油）を後背部皮下に２
ml／Kg注射した。注射後、19時間経過した時点で
アラビアゴム末で懸濁させた被検化合物を経口投
与し、この投与の１時間後にエーテル麻酔下でマ
ウスを開腹し、腹部下行大動脈より採血し、得ら
れた血液を3000r.p.m.で15分間遠心分離し、血清
中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナー
ゼ（GOT）及びグルタミン酸ピルビン酸トラン
スアミナーゼ（GPT）を酵素活性をS.TA−Test
wako（和光純薬工業株式会社製）を用いて測定
した。 試験成績 被検化合物の投与量と被検化合物を投与したマ
ウスの血清中のGOT酵素活性値及びGPT酵素活
性値を、正常マウス及び１％四塩化炭素（Ｖ／
Ｖ、オリーブ油）のみを投与したマウスにおける
血清中のGOT酵素活性値及びGPT酵素活性値と
比較して第１表に示す。
マン骨格を有する化合物を有効成分とする肝臓疾
患治療剤に関する。 〔従来の技術〕 肝臓の機能として解読作用、糖質代謝、蛋白質
代謝、脂質代謝、胆汁の生成と分泌、ホルモンの
調節、血液凝固作用物質プロトロンビンの生成、
肝細胞の再生、各種生体構成要素（脂肪、グリコ
ゲン、蛋白質、ビタミンなど）の貯蔵などが知ら
れている。これらの機能もアルコール、栄養不
良、ウイルス、薬物、毒物、胆管閉塞、肝循環系
の障害など種々の因子によつて急性的又は慢性的
に障害を受けることがあり、それは脂肪肝、薬物
中毒性肝臓疾患、アルコール性肝炎、ウイルス肝
炎、うつ血肝、胆汁うつ滞による肝障害、黄疸、
それらの終末像としての肝硬変などの病気として
現われる。しかしながら、これら肝臓疾患の発生
機構は充分には解明されていない。 従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはい
くつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−（２−グアニジンエトキシ）ク
ロマンは血圧降下作用を有しており〔Cesk.
Farm.，29巻５号125頁（1980年）参照〕、また２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル２−（２，
２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチレート、２−（２，２，５，７，
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソ
ブチルニコチネートなどはコレステロール低下作
用を有している（時開昭55−94382号公報参照）。
さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは生体内
における種々の生理作用に関与していることが知
られている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 薬物中毒性肝障害の治療剤としてオレアノール
酸など数多くのものが臨床に供せられているが、
臨床に供せられている治療剤よりも効力の強いか
つ安全性の高い薬物中毒性肝障害の治療剤の開発
が望まれているのが現状である。このように肝臓
疾患治療剤はその臨床的見地からの切壁に拘ら
ず、有効な化合物は少ない。 本発明の目的は、従来肝臓疾患治療作用がある
と報告されている化合物とは構造が異なるクロマ
ン骨格を有する化合物を有効成分とする肝臓疾患
治療剤を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式 （式中ｎは０、１又は２の整数を表わす） で示されるα−ヒドロキシカルボン酸又はその薬
理学的に許容されるエステル若しくは塩（以下、
これらの化合物をα−ヒドロキシカルボン酸類と
総称する）を有効成分とする肝臓疾患治療剤を提
供することによつて達成される。 一般式（）で示されるα−ヒドロキシカルボ
ン酸は具体的には次の化合物である。 ２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン酸
〔化合物(1)〕 ２−ヒドロキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）酢酸〔化合物(2)〕 ２−ヒドロキシ−４−（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）酢酸〔化合物(3)〕 一般式（）で示されるα−ヒドロキシカルボ
ン酸の薬理学的に許容されるエステルとしては、
例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、ブチルエステル、オクチルエステ
ル、テトラデシルエステル、ステアリルエステル
などのアルキルエステル；酢酸、プロピオン酸な
どの低級脂肪酸のエステル；パルミチン酸、オレ
イン酸などの高級脂肪酸のエステル；リン酸、モ
ノマンノシルホスフエートなどのエステルなどが
挙げられる。また一般式（）で示されるα−ヒ
ドロキシカルボン酸の薬理学的に許容される塩と
しては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩などが挙げられる。 以下、α−ヒドロキシカルボン酸類についての
四塩化炭素による中毒性肝障害の治療作用の試験
及びその結果を示す。 試験方法 ddk系雄性マウス（体重18〜20ｇ）を１群10匹
とし、これらのマウスにアラビアゴム末で懸濁さ
せた被検化合物を１日２回、３日間連日経口投与
した。３日目の最終投与の１時間後に１％四塩化
炭素（Ｖ／Ｖ、オリーブ油）を後背部皮下に２
ml／Kg注射した。注射後、19時間経過した時点で
アラビアゴム末で懸濁させた被検化合物を経口投
与し、この投与の１時間後にエーテル麻酔下でマ
ウスを開腹し、腹部下行大動脈より採血し、得ら
れた血液を3000r.p.m.で15分間遠心分離し、血清
中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナー
ゼ（GOT）及びグルタミン酸ピルビン酸トラン
スアミナーゼ（GPT）を酵素活性をS.TA−Test
wako（和光純薬工業株式会社製）を用いて測定
した。 試験成績 被検化合物の投与量と被検化合物を投与したマ
ウスの血清中のGOT酵素活性値及びGPT酵素活
性値を、正常マウス及び１％四塩化炭素（Ｖ／
Ｖ、オリーブ油）のみを投与したマウスにおける
血清中のGOT酵素活性値及びGPT酵素活性値と
比較して第１表に示す。
以下に、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 １ 錠剤 化合物(1) 100ｇ コーンスターチ 145ｇ カルボキシセルロース 40ｇ ポリビニルピロリドン ９ｇステアリン酸カルシウム ６ｇ 全 量 300ｇ 常法により１錠300mgの錠剤を調製した。錠剤
１錠中化合物(1)を100mg含有する。 実施例 ２ 散剤、カプセル剤 化合物(1) 100ｇ結晶セルロース 200ｇ 全 量 300ｇ 両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤
を３号のハードカプセルに充填してカプセル剤と
した。 参考例 １ （６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−２−イル）アセトアルデヒド1.18ｇとエタ
ノール13mlから成る溶液に重亜硫酸ナトリウム
0.73ｇの水溶液２mlを滴下した。重亜硫酸ナトリ
ウム付加物が析出した後、激しく撹拌しながら反
応混合物にシアン化ナトリウム0.34ｇの水溶液
1.5mlを滴下した。滴下後、室温で４時間撹拌し
た後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を水洗した後、これにより低
沸点物を留去した。得られた粗シアンヒドリンに
濃塩酸20mlを加え、１時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで
抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、低沸点物を減圧下に留去した。
得られた濃縮物をジエチルエーテルに溶解し、ｎ
−ヘキサンを加えて再沈澱させることにより、下
記の物性を有する２−ヒドロキシ−３−（３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
プロピオン酸〔化合物(1)〕を0.84ｇ得た（収率
81.9％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+294 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3： 1.28（ｓ、3H）；1.7〜2.3（ｍ、13H）；2.57（ｔ、Ｊ
＝７Hz、2H）；4.33〜4.57（ｍ、1H）；6.3（br.s、
3H） 参考例 ２〜３ 参考例１において（６−ベンジルオキシ−３，
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）アセトアルデヒ
ド1.18ｇの代りに（６−ベンジルオキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）カルボアルデヒ
ド1.13ｇ、３−（６−ベンジルオキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H
−ベンゾピラン−２−イル）プロピオンアルデヒ
ド1.23ｇを用いた以外は同様に反応及び分離回収
を行なうことにより、それぞれ対応する２−ヒド
ロキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）酢酸及び２−ヒドロキシ−
４−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン
−２−イル）酢酸を得た。その結果を第２表に示
す。
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 １ 錠剤 化合物(1) 100ｇ コーンスターチ 145ｇ カルボキシセルロース 40ｇ ポリビニルピロリドン ９ｇステアリン酸カルシウム ６ｇ 全 量 300ｇ 常法により１錠300mgの錠剤を調製した。錠剤
１錠中化合物(1)を100mg含有する。 実施例 ２ 散剤、カプセル剤 化合物(1) 100ｇ結晶セルロース 200ｇ 全 量 300ｇ 両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤
を３号のハードカプセルに充填してカプセル剤と
した。 参考例 １ （６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−２−イル）アセトアルデヒド1.18ｇとエタ
ノール13mlから成る溶液に重亜硫酸ナトリウム
0.73ｇの水溶液２mlを滴下した。重亜硫酸ナトリ
ウム付加物が析出した後、激しく撹拌しながら反
応混合物にシアン化ナトリウム0.34ｇの水溶液
1.5mlを滴下した。滴下後、室温で４時間撹拌し
た後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を水洗した後、これにより低
沸点物を留去した。得られた粗シアンヒドリンに
濃塩酸20mlを加え、１時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで
抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、低沸点物を減圧下に留去した。
得られた濃縮物をジエチルエーテルに溶解し、ｎ
−ヘキサンを加えて再沈澱させることにより、下
記の物性を有する２−ヒドロキシ−３−（３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
プロピオン酸〔化合物(1)〕を0.84ｇ得た（収率
81.9％）。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕+294 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl3： 1.28（ｓ、3H）；1.7〜2.3（ｍ、13H）；2.57（ｔ、Ｊ
＝７Hz、2H）；4.33〜4.57（ｍ、1H）；6.3（br.s、
3H） 参考例 ２〜３ 参考例１において（６−ベンジルオキシ−３，
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）アセトアルデヒ
ド1.18ｇの代りに（６−ベンジルオキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）カルボアルデヒ
ド1.13ｇ、３−（６−ベンジルオキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H
−ベンゾピラン−２−イル）プロピオンアルデヒ
ド1.23ｇを用いた以外は同様に反応及び分離回収
を行なうことにより、それぞれ対応する２−ヒド
ロキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）酢酸及び２−ヒドロキシ−
４−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン
−２−イル）酢酸を得た。その結果を第２表に示
す。
本発明により提供されるα−ヒドロキシカルボ
ン酸類を有効成分とする肝臓疾患治療剤は該α−
ヒドロキシカルボン酸類の有する種々の肝臓疾患
を治療する優れた作用を効果的に発現させる。
ン酸類を有効成分とする肝臓疾患治療剤は該α−
ヒドロキシカルボン酸類の有する種々の肝臓疾患
を治療する優れた作用を効果的に発現させる。
１ 一般式
（式中R1、R2及びR3は同一又は異なり、それぞ
れ水素原子又はアルキル基を表わし、R4は水素
原子又はカルボキシル基を表わし、ｎは０、１又
は２の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体
を有効成分とする利胆剤。
れ水素原子又はアルキル基を表わし、R4は水素
原子又はカルボキシル基を表わし、ｎは０、１又
は２の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体
を有効成分とする利胆剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4594585A JPS61204122A (ja) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | 肝臓疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4594585A JPS61204122A (ja) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | 肝臓疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204122A JPS61204122A (ja) | 1986-09-10 |
| JPH0529010B2 true JPH0529010B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=12733411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4594585A Granted JPS61204122A (ja) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | 肝臓疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61204122A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
| US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
| US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
-
1985
- 1985-03-07 JP JP4594585A patent/JPS61204122A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61204122A (ja) | 1986-09-10 |
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