JPS6126790B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はハロ置換４−（２−チエニルメチルア
ミノ）安息香酸、その対応するエステルおよび
塩、これを含有する血脂質減少組成物およびこの
化合物の製造方法に関する。 ４−（２−チエニルメチルアミノ）安息香酸お
よび対応するエチルエステルはIzo.Akad.
NaukSSSR.Ser.Khim.1967(9)、2049−2055頁（C.
A.68；104869K）に記載されている。この化合物
に対する有用性は開示されていない。オランダ特
許出願第7602332号明細書は血脂質減少活性を有
する４〔アリール（アルキルまたはアルケニル）
−アミノ〕安息香酸化合物を開示している。 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素または炭素数１個乃至３個のア
ルキル、そしてＸ、Ｙ、およびＺはそれらのＸ、
Ｙ、およびＺの少なくとも１個がクロル、または
ブロムであるという条件付で独立に水素、クロ
ル、またはブロムを示す） に相当する４−（２−チエニルメチル−アミノ）
安息香酸化合物を提供する。 ｐ−アミノ安息香酸の医薬的に受容し得る塩、
すなわちＲが水素である場合、もまた本発明の範
囲にあると考えられる。 医薬的に受容し得る塩は、カルボン酸と塩を生
成し、そして良好な医薬活性と両立する用量で動
物に投与した場合に逆の生理作用を起こさないこ
れらの塩基の酸付加塩を指す。適当な塩基はこの
ように例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸ナ
トリウム、または炭酸マグネシウムのようなアル
カリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩および重炭酸塩、アンモニア、第一アミン、
第二アミンおよび第三アミンを含む。また、アル
ミニウム塩は、対応するナトリウム塩と塩化アル
ミニウム６水塩のような適当なアルミニウム錯体
とを反応させることによつて得られる。 本発明の化合物は動物、特に哺乳動物において
血脂質減少活性を示した。本文中に用いられる血
脂質減少活性は血液中の脂質含量を低下し、そし
て特に血清中のコレステロールおよびトリグリセ
リド含量を低下する効果を指す。従つてこの化合
物は哺乳動物中の血清過脂血症の治療に適当であ
り、特に過コレステリン血症および過トリグリセ
リド血症、すなわち異常に高水準の血清中の脂
質、コレステロール、またはトリグリセリドのそ
れぞれの治療に有用である。この化合物は経口的
に、または皮下注射、静脈注射、または腹膜注射
または皮内移植によつて非経口的に投与可能であ
るが、経口投与が好ましい。 動物に投与されるべき、ｐ−アミノ安息香酸化
合物の有効な血脂質減少量、すなわち血清脂質水
準を著しく低下させるに有効な量は治療される動
物、用いられる特別の化合物、得られる所望の脂
質水準、動物が過脂血症であるか否か、投与期
間、および投与の方法によつて変更可能である。
一般に、有効な１日用量範囲は約１mg／Kg体重乃
至約200mg／Kg体重であり、約10mg／Kg体重乃至
約100mg／Kg体重の１日用量範囲が好ましい。 経口投与については、ｐ−アミノ安息香酸の医
薬製剤は下記の従来の技術によつて行い得る。こ
れらの技術は成分を適当な乃至所望の最終製品と
して造粒、圧縮、必要ならばまた種々に混合、溶
解または懸濁することを含む。この化合物を担持
するには多数の薬剤形が使用できる。例えば、純
化合物を使用することができ、または固体担体と
混合することも可能である。一般に無機の医薬担
体が好ましく、そして特に固体の無機担体が好ま
しい。この１つの理由は製剤処方に極めて適当で
あるのみでなく、医薬的に安全でしかも受容し得
ることが知られている非常に多くの無機物質があ
るからである。この組成物は錠剤、リングエツ
ト、散剤、カプセル、スラリー、トローチ剤、ま
たはロゼンジの形をとつてもよく、そしてこのよ
うな組成物は標準の医薬技術によつて製造し得
る。錠剤組成物は被覆されまたは被覆されなくて
もよくそして沸騰性または非沸騰性であつてもよ
い。錠剤成形のための従来の付形剤を使用しても
よい。例えば炭酸マグネシウムまたはラクトース
のような不活性希釈剤、とうもろこしデンプンま
たはアルギン酸のような崩壊剤、およびステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤を使用してもよ
い。 液体担体を使用する場合は、製剤は軟質ゼラチ
ンカプセル、シロツプ、液体溶液または懸濁液の
形であつてもよい。 本発明の化合物の大部分の炭化水素溶解度は医
薬的に受容し得る油および担体の使用を可能なら
しめる程に十分大きい。 例えば、ひまわり油、サフラワー油、とうもろ
こし油またはたら肝油のような植物油または動物
油を使用可能である。またグリセリンも使用でき
る。この後者の溶媒と共に２％乃至30％の水を添
加してもよい。担体が水のみである場合、または
化合物の油中への溶解度が低い場合は調合薬はス
ラリーの形で投与することができる。 乳濁液組成物はソルビタントリオレエート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、レ
シチン、アラビアゴムまたはトラガカントゴムの
ような乳化剤を用いて製剤し得る。水性の懸濁液
はアルキルフエノール、脂肪アルコールまたは脂
肪酸のポリエチレンオキシド縮合生成物のような
湿潤剤を、例えばポリビニルピロリドンのような
親水性コロイド等の沈殿防止剤と共に用いて製造
できる。この乳濁液および懸濁液は甘味剤、着色
剤または防腐剤のような従来の付形剤を含有して
もよい。 この化合物はまた例えばバター、マーガリン、
食用油、カゼイン、または炭水化物のような栄養
食品中に配合可能である。このような栄養組成物
は食餌の一部または全食餌として、または食餌に
対する補充として投与するように適応される。こ
の組成物は全食餌として投与される場合に約0.02
％乃至約2.0％の有効成分を含有するのが好まし
い。この組成物は補充として投与される場合は一
層高濃度の有効成分を含有可能である。 非経口用途には、この化合物は無菌成分と共に
製剤され、配合され、そして無菌で包装可能であ
る。これらは静脈内に、または筋肉内に投与して
もよい。これらの用途のために有用な溶媒として
は多価脂肪族アルコールおよびその混合物があ
る。プロピレングリコールのような医薬的に受容
し得るグリコール類およびその混合物が特に満足
なものである。 グリセリンは特に有用である。場合により、25
容量％乃至30容量％までの水を付形剤中に混合し
てもよい。80％プロピレングリコール水溶液は特
に適当な溶媒系である。約7.4のPHおよび体内の
等張と適合し得る等張が望ましい。要すれば塩基
性を塩基の添加によつて調節してもよく、特に適
当な塩基はモノエタノールアミンである。しばし
ば、局所麻酔薬を混合するのが望ましく、そして
このことは当業者に技術上既知のことである。 医薬担体中に使用される化合物の百分率は変化
してもよい。この化合物は適当な用量が得られる
ような割合を構成することが必要であり、そして
少なくとも10重量％の化合物を含有する医薬組成
物を用いるのが好ましい。担体中の薬剤の濃度と
共に活性は増加する、しかしながら化合物の一層
容易な投与を可能とするために、担体の重要な量
例えば少なくとも１％そして好ましくは少なくと
も５％を含むこれら組成物が好ましい。 本発明の有効な化合物は既知の操作によつて製
造される。一般に、構成員化合物はｐ−アミノ安
息香酸またはそのエステルを不活性溶媒中におい
てハロ置換２−チオフエンカルボキシアルデヒド
と反応させることによつて製造される。生成シツ
フ塩基を還元して対応するｐ−アミノ安息香酸誘
導体を製造する。この後者の操作を行うに適当な
方法はシツフ塩基を過剰のエタノールおよび水と
混合することを含む。場合により水酸化ナトリウ
ム希水溶液を混合物に添加可能である。水素化ホ
ウ素ナトリウムを室温で添加し、そして溶解する
まで撹拌する。次いで、この混合物を加熱し、氷
上に注ぎ、酸性にする。生成物を沈殿として別
し、更に既知の操作によつて精製する。 ハロゲン化アルデヒドの若干は容易に入手可能
であり、そして一般に文献から既知の方法によつ
て製造された。例えば、４−クロロ−２−チオフ
エン−カルボキシアルデヒドは２−チオフエンカ
ルボキシアルデヒドを大過剰の塩化アルミニウム
触媒を用いて塩素化することによつて製造され
た。J.Org.Chem.、21 381（1956）およびJ.
Heter.Chem.、393（1976）を参照。また同様の
方法を用いて４・５−ジクロロ−２−チオフエン
カルボキシアルデヒドを５−クロロ−２−チオフ
エンカルボキシアルデヒドから製造した。C.
A.57；16526j参照。 下記の例は本発明に使用する化合物の製造例お
よび効果を示す。 例 １ ４−（３・５−ジクロロ−２−チエニルメチル
アミノ）安息香酸 水素化ナトリウムの50％油分散液（5.8ｇ、
0.12モル）を窒素下においてヘキサンを以て洗浄
した。これに、200mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ドおよび29.5ｇ（0.113モル）の固体Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−４−アミノ安息香酸エチルを添
加した。この反応塊はゆるやかに発熱した。混合
物を20℃に冷却し、そして15分間撹拌した。その
後、27.7ｇの３・５−ジクロロ−２−ブロモエチ
ルチオフエンを添加した。反応塊を85℃において
18時間加熱した。この期間の終期に、混合物を１
の冷水中に注ぎ塩化メチレンを以て抽出した。
生成物を無水硫酸ナトリウムを以て乾燥し、そし
て乾燥した溶液を褐色油まで濃縮した。生成油を
50mlのエタノールおよび200mlの5N水酸化ナトリ
ウムを以て還流した。冷却した褐色溶液を水を以
て希釈し、次いで酢酸を以て酸性化した。粗４−
（３・５−ジクロロ−２−チエニルメチルアミ
ノ）安息香酸が褐色ガムとして得られ、そしてプ
ロビレングリコールメチルエーテルから再結晶し
て17ｇの褐色結晶、融点169℃乃至170.5℃、を得
た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 47.71 3.00 4.63 実測値 47.8 3.06 4.74 例 ２ ４−（５−クロロ−２−チエニルメチルアミ
ノ）安息香酸 46.6ｇ（0.34モル）のｐ−アミノ安息香酸、50
ｇ（0.34モル）の５−クロロ−２−チオフエンカ
ルボキシアルデヒド、および400mlのトルエンを
含む混合物を加熱して、約3.5時間還流した。生
成した水をDean−Starkトラツプ中に捕集した。
反応塊はこの期間の終期に冷却し、シツフ塩基を
黄褐色固体として集めた。この中間体のシツフ塩
基および1.2の氷酢酸の混合物に21.2ｇ（0.35モ
ル）のジメチルアミノボランを添加した。反応塊
を40℃まで約30分加温し、次いで２の氷水中に
注入した。４−（５−クロロ−２−チエニルメチ
ルアミノ）安息香酸の白色沈殿を水中において洗
浄し、乾燥、次いでトルエンから再結晶した。収
量60ｇ（70％）、融点177℃乃至178℃。 例 ３ ４−（４・５−ジクロロ−２−チエニルメチル
アミノ）安息香酸 第一工程、４・５−ジクロロ−２−チオフエン
−カルボキシアルデヒドの合成 機械的に撹拌されている150mlの塩化メチレン
中の31.8ｇ（0.217モル）の５−クロロ−２−チ
オフエンカルボキシアルデヒド溶液に、65ｇ
（0.487モル）の無水塩化アルミニウムを小部分に
分けて添加した。この混合物は発熱して紫色に変
わつた。この混合物に250mlの四塩化炭素中の
20.6ｇ（0.29モル）の塩素を滴加した。この反応
塊は約15時間還流し、次いで更に200mlの四塩化
炭素中の15ｇ（0.21モル）の塩素を添加した。こ
の混合物を更に７時間還流した。この反応混合物
を１の氷水上に注いで急冷した。水性相をクロ
ロホルムを以て抽出した。クロロホルム溶液を水
および重炭酸ナトリウムを以て洗浄した。無水硫
酸ナトリウムを以て乾燥し、次いで減圧濃縮後、
黄褐色油が得られた。粗４・５−ジクロロ−２−
チオフエンカルボキシアルデヒドを静置して晶出
し、そしてヘキサンから再結晶した。 第二工程、生成物４−（４・５−ジクロロ−２
−チエニルメチルアミノ）安息香酸、融点225℃
乃至227℃、を上記例２に記載したと本質的に同
様の方法で４・５−ジクロロ−２−チオフエンカ
ルボキシアルデヒド中間体から製造した。収率88
％。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算 47.71 3.00 4.63 実測 47.6 3.09 4.80 上記例に記載の化合物の他に本質的に同様の技
術を用いて他の化合物を製造した。これらの化合
物は下記の例４、５および６に示す。 例 ４ ４−（５−クロロ−２−チエニルメチルアミ
ノ）安息香酸エチルエステル、融点108℃乃至109
℃、をｐ−アミノ安息香酸エチルおよび５−クロ
ロ−２−チオフエンカルボキシアルデヒドから製
造した。収率87％。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算 56.86 4.77 4.73 実測 56.7 4.87 4.85 例 ５ ４−（５−ブロモ−２−チエニルメチルアミ
ノ）安息香酸、融点188℃乃至190℃。収率61％。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算 46.18 3.23 4.49 実測 46.1 3.29 4.65 例 ６ ４−（４−クロロ−２−チエニルメチルアミ
ノ）安息香酸、融点165℃乃至168℃、収率96％。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算 53.85 3.77 5.23 実測 53.6 3.80 5.38 例 ７ 本発明の化合物の血脂質減少効果をラツトにつ
いて詳細に示した。この操作において、化合物を
アセトン中に溶解し、シリカゲル上に取り上げ、
次いで標準粉飼と混合し、動物飼料中の化合物濃
度0.125％となつた。処理飼料を体重150ｇ乃至
160ｇの雄のラツトに14日の期間にわたつて投与
した。飼育期間に続いて、このラツトを犠牲とし
て血液試料を集めた。肝臓を除去し、秤量し、更
に分析のために凍結した。血液試料中の血清コレ
ステロールの相対的水準をHenly法によつて測定
した。A.A.Henly.Analyst.82.286（1957）参照。 肝臓コレステロールをSperry−Webb法によつ
て測定した。Journal of Biological
Chemistry187.97.（1950）参照。 血液および肝臓試料中のトリグリセリドの相対
的水準をVon HandelおよびZilversmit法によつ
て測定した。J.Lab.Clin.Med.50.152.（1957）お
よびClin.Chem.7.249.（1961）参照。 対照ラツトの平均水準を標準としてとり、処理
された群中で得られた平均の結果をここで確認し
た。 第１表に示されたデータは上記研究の結果を要
約している。

【表】 ＊ 全データは対照群と比較して処理された
動物についての値の変化の％を示す。
第１表のデータは本発明の化合物が血脂質減少
剤として血清コレステロールおよび血清トリグリ
セリドの低下に、単に肝臓重量および全体重の極
微の変化を生じるのみで極めて有効であることを
示している。 化合物４−（４・５−ジクロロ−２−チエニル
メチルアミノ）安息香酸（例３）および４−（５
−クロロ−２−チエニルメチルアミノ）安息香酸
エチルエステル（例４）は動物中のコレステロー
ル水準の低下に特に有効であることが示される。
同様に化合物４−（５−クロロ−２−チエニルメ
チルアミノ）安息香酸エチルエステル（例４）お
よび４−（４−クロロ−２−チエニルメチルアミ
ノ）安息香酸（例６）は血清トリグリセリドの低
下に特に有効であることが判明した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （式中、Ｒは水素または炭素数１個乃至３個のア
   ルキル、そしてＸ、Ｙ、およびＺはそのＸ、Ｙ、
   およびＺの少なくとも１個がクロルまたはブロム
   であるという条件付きで独立に水素、クロル、ま
   たはブロムを示す） に相当する４−（２−チエニルメチルアミノ）安
   息香酸化合物、およびその医薬的に受容し得る
   塩。