JPH05320119A - トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法

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JPH05320119A
JPH05320119A JP4289760A JP28976092A JPH05320119A JP H05320119 A JPH05320119 A JP H05320119A JP 4289760 A JP4289760 A JP 4289760A JP 28976092 A JP28976092 A JP 28976092A JP H05320119 A JPH05320119 A JP H05320119A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（VI）または（VII） のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を塩基の存在下また
は不存在下においてトリフルオロメタンスルホン化剤と
反応せしめることを特徴とする式（II）または（III） の化合物の製法。（式中、Ｒはアルキル、アルケニル等
を：Ｒ１は水素場合によってはアミノ等を：Ｒ２，Ｒ３
は水素、アルキル、アルケニル等を表わし：ｎは１また
は２である） 【効果】 トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボ
ン酸誘導体はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻
止剤として有用なＮ−アルキル化アミノカルボン酸誘導
体の中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式（II）または（III）
【化５】 を有する化合物およびその製法に関するものである。
【０００２】上記式（II）または（III）を有する化合
物は、式（VI）または（VII）
【化６】 のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を塩基の存在下また
は不存在下においてトリフルオロメタンスルホン化剤と
反応せしめることによって製造される。
【０００３】前記式（II）または（III）の化合物を式
（IV）または（Ｖ）
【化７】 （式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３およびｎは後述する通りであ
る）の化合物と反応せしめ、もし必要ならば加水分解ま
たは水素添加分解によってエステル基を除去しまたは必
要ならばそれ自体既知の方法で遊離カルボキシル基をエ
ステル化することによって式（Ｉ）
【化８】 の化合物を製造することができる。
【０００４】上記各式中、ｎは１または２であり、Ｒは
水素、場合によっては置換されていてもよい２〜８個の
炭素原子を有する脂肪族残基、場合によっては置換され
ていてもよい３〜９個の炭素原子を有する環状脂肪族残
基、場合によっては置換されていてもよい６〜１２個の
炭素原子を有する芳香族残基、ＯＲ４またはＳＲ４（式
中、Ｒ４は場合によっては置換されていてもよい１〜４
個の炭素原子を有する脂肪族残基、場合によっては置換
されていてもよい６〜１２個の炭素原子を有する芳香族
残基または場合によっては置換されていてもよい５〜１
０個の環原子を有するヘテロ芳香族残基である）または
場合によっては置換されていてもよい５〜１０個の環原
子を有するヘテロ芳香族残基を示し、Ｒ１は水素、場合
によっては置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を
有する脂肪族残基、場合によっては置換されていてもよ
い３〜９個の炭素原子を有する環状脂肪族残基、場合に
よっては置換されていてもよい４〜１３個の炭素原子を
有する環状脂肪族−脂肪族残基、場合によっては置換さ
れていてもよい６〜１２個の炭素原子を有する芳香族残
基、場合によっては置換されていてもよい７〜１６個の
炭素原子を有する芳香脂肪族残基、場合によっては置換
されていてもよい５〜１０個の環原子を有するヘテロ芳
香族残基または場合によっては保護された天然にあるα
−アミノ酸の側鎖を示し、Ｒ２およびＲ３は、同一また
は異なりてそして水素、場合によっては置換されていて
もよい１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、場合に
よっては置換されていてもよい３〜９個の炭素原子を有
する環状脂肪族残基、場合によっては置換されていても
よい４〜１２個の炭素原子を有する環状脂肪族−脂肪族
残基、場合によっては置換されていてもよい６〜１２個
の炭素原子を有する芳香族残基または場合によっては置
換されていてもよい芳香脂肪族残基を示す。
【０００５】
【従来の技術】例えば米国特許第４,３５０,７０４号お
よび欧州特許第Ａ４９,６０５号および第４６,９５３号
の各明細書は、α−ハロゲノカルボキシレートまたは相
当するトシルオキシまたはメシルオキシ化合物をアミノ
エステルで処理することによる式（Ｉ）の化合物の製法
を説明している。反応は上昇せしめられた反応温度を必
要とする。副反応を起こす激しい反応条件のために収率
は低い。多くの場合において、銀イオンで反応を接触作
用させることが必要である。例えばα−ハロゲノ化合物
を反応せしめる場合は、触媒が収率を改善することがで
きるが非常に高価につく。その上に、光学的に活性なα
−ハロゲノカルボキシレートを使用する場合にはラセミ
生成物が得られる。
【０００６】更に他の方法なかんずくドイツ特許出願第
Ｐ３２２６７６８.１号明細書においては、α−ケトエ
ステルをアミノエステルと反応させそして得られたイミ
ノ化合物を種々な還元剤で還元する。もしシアノ硼水素
化ナトリウムを使用する場合は、シアン化水素酸の形成
のために後処理は技術的に複雑化される。たとえ光学的
に純粋なアミノエステル出発物質として使用した場合で
もこの方法は、必要に応じて技術的に複雑な方法で成分
に分離されるジアステレオ異性体混合物のみを生成す
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、前述し
た不利点を有していない。
【０００８】好適な実施態様においては、製造される化
合物は次の記号の意義を有する式（Ｉ）を有する。
【０００９】ｎは、１または２であり、Ｒは水素、２〜
８個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子
を有するアルケニル、３〜９個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、６〜１２個の炭素原子を有しそして（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキ
シル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アシルアミノ好適には（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、
シアノおよび（または）スルファモイルによってモノ置
換、ジ置換またはトリ置換されていてもよいアリール、
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、６〜１２個の
炭素原子を有しそしてアリールに対して前述したように
置換されていてもよいアリールオキシ、１個または２個
の環原子が硫黄または酸素原子を示しそして（または）
１〜４個の環原子が窒素を示すそれぞれ５〜７個または
８〜１０個の環原子を有しそしてアリールに対して前述
したように置換されていてもよい単環式または二環式ヘ
テロアリールオキシ、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ7〜Ｃ13）アロイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
ミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルア
ミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、イミダゾリル、インドリル、（Ｃ1〜Ｃ
4）アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールチオ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル（アリール部分はアリールに対して前述
したように置換されていてもよい）、（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ（アリール部分はア
リールに対して前述したように置換されていてもよ
い）、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ
ル、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル、（Ｃ 1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ6
〜Ｃ12）アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（アリ
ール部分はアリールに対して前述したように置換されて
いてもよい）、または（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ（アリール部分はアリールに対して前
述したように置換されていてもよい）を示し、
【００１０】Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜９個の炭素
原子を有するシクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有
するシクロアルケニル、（Ｃ 3〜Ｃ9）シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルケニル
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、６〜１２個の炭素原子を有し
そしてＲに対して前述したように置換されていてもよい
場合によっては部分的に水素添加されたアリール、（Ｃ
6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ7
〜Ｃ13）アロイル−（Ｃ1またはＣ2）アルキル（これら
のそれぞれは前述したアリールのように置換されていて
もよい）、１個または２個の環原子が硫黄または酸素原
子を示しそして（または）１〜４個の環原子が窒素原子
を示すそれぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有
しそして前述したアリールのように置換されていてもよ
い単環式または二環式の場合によっては部分的に水素添
加されたヘテロアリールまたは場合によっては保護され
た天然にある式 Ｒ1−ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯＯＨのα−ア
ミノ酸の側鎖を示し、Ｒ２およびＲ３は同一または異な
りてそして水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ5）アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）アロイルオキシ−（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ12）アリールオキシカル
ボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、６〜１２個の炭
素原子を有するアリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキルま
たは（Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを示す。
【００１１】本発明の方法の特に好適な実施態様におい
ては、製造される化合物は次の記号の意義を有する式
（Ｉ）を有する。
【００１２】ｎは１または２であり、Ｒは（Ｃ2〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）シク
ロアルキル、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ5）アシルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ7〜Ｃ
13）アロイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
シカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）アリール（これは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノおよび（または）メチレンジオキ
シによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていて
もよい）、または３−インドリル特にエチル、シクロヘ
キシル、第３級ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフェニル（これはフェニ
ル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、（Ｃ1またはＣ2）アルコキ
シ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミ
ノ、ニトロおよび（または）メチレンジオキシによって
モノ置換またはジ置換されていてもよいまたはメトキシ
の場合においてはトリ置換されていてもよい）を示し、
【００１３】Ｒ１は水素または場合によってはアミノ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミノまたはベンゾイルアミノによ
って置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ
2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキル、
（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルまたは部分的に水素添加されたアリール（これらのそ
れぞれは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1またはＣ2）アル
コキシまたはハロゲンによって置換されていてもよ
い）、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
または（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル
（これらのいずれもアリール基において前述したように
置換されていてもよい）、１個または２個の環原子が硫
黄または酸素原子を示しそして（または）１〜４個の環
原子が窒素原子を示すそれぞれ５〜７個または８〜１０
個の環原子を有する単環式または二環式の複素環式残基
または天然にある場合によっては保護されたα−アミノ
酸の側鎖特に水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ2また
はＣ3）アルケニル、場合によっては保護されたリジン
の側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキ
シベンジル、フェネチル、４−アミノブチルまたはベン
ゾイルメチルを示し、そしてＲ２およびＲ３は同一また
は異なりて水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）
アルケニルおよび（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルから選択された基特に水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルまたはベンジルを示す。
【００１４】本明細書中においてアリールは好適には場
合によっては置換されたフェニル、ビフェニリルまたは
ナフチルを意味するものとして理解されるべきである。
これはまた、アリールオキシまたはアリールチオのよう
なアリールから誘導される基に適用される。アロイルは
特にベンゾイルを意味するものとして理解されるべきで
ある。脂肪族残基は直鎖状または有枝鎖状である。
【００１５】１個または２個の環原子が硫黄または酸素
原子を示しそして（または）１〜４個の環原子が窒素原
子を示すそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有
する単環式または二環式の複素環式残基は、例えばチエ
ニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、ベン
ゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イ
ソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、
イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは
イソチアゾリルを意味するものとして理解されるべきで
ある。これらの残基はまた、部分的にかまたは完全に水
素添加されていてもよい。
【００１６】天然にあるα−アミノ酸は、例えば Hoube
n-Wyle 氏編「Methoden der Organischen Chemie」第XV
／１巻および第XV／２巻に記載されている。
【００１７】もしＲ１が例えば保護されたｓｅｒ、ｔｈ
ｒ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｇｌｎ、ａｒｇ、ｌｙ
ｓ、ｈｙｌ、ｃｙｓ、ｏｒｎ、ｃｉｔ、ｔｙｒ、ｔｒ
ｐ、ｈｉｓまたはｈｙｐのような保護された天然にある
α−アミノ酸の側鎖を示す場合は、保護基は好適にはペ
プチド化学で慣用のものである（例えば前記 Houben-Wy
le第XV／１およびXV／２巻参照）。Ｒ１が保護されたリ
ジン側鎖を示す場合においては、既知のアミノ保護基特
にＺ、ＢｏＣまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルが使用さ
れる。チロシンに対するＯ−保護基は好適には（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル特にメチルまたはエチルであり得る。
【００１８】本発明の方法は、キラール（chiral）出発
化合物を使用することによって、このＳＮ2反応におい
て形成されたキラリティー中心がＳ−またはＲ−配置ま
たはラセミにある式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【００１９】本発明の方法において行われる反応は、立
体化学的に明瞭に進行する。この事実はまた、α−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシカルボキシレートと光
学的に活性なアミンとの反応の立体化学的進行の研究に
よって確認される（「Angew.Chem.」第９５巻第５０頁
（１９８３年）参照）。
【００２０】次の図式は本発明の方法における反応の立
体化学的進行を説明する。
【００２１】
【化９】
【００２２】本発明の方法によって、次の化合物を特に
有利に得ることができる。
【００２３】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−フェニルプロピル）−Ｒ−アラニン、ベンジルＮ
−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｒ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン、ベン
ジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｒ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｒ,Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｒ,Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｒ,Ｓ−アラニン、
【００２４】第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎε−第３級
ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−チロシン、
【００２５】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４
−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチル
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔シクロヘ
キシル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−フェニルフェニ
ル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、
【００２６】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−
Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、
ベンジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−エ
チル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−
Ｓ−チロシン、
【００２７】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−
Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、
【００２８】第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｎ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブ
チルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−メト
キシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピ
ル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、
第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジル
オキシカルボニル−Ｓ−リジン、Ｎα−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プ
ロピル、第３級ブチルＮε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボベンジル
オキシエチル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ
−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキ
シエチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシブ
チル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−
カルボ第３級ブトキシ−２−〔４−エトキシフェニル〕
−エチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフェニル〕−エチル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。
【００２９】本発明はまた、ｎが２であり、Ｒが（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ
9）シクロアルキル、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ5）アシルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ7〜Ｃ19）アロイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール〔これは（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノおよび（または）メチレ
ンジオキシによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換さ
れていてもよい〕または３−インドリルを示し、Ｒ1が
水素、場合によってはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシルアミ
ノまたはベンゾイルアミノによって置換されていてもよ
い（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
（Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアル
ケニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールまたは部分的に水素添
加されたアリール〔これらは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1またはＣ2）アルコキシまたはハロゲンによって置
換されていてもよい〕、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ2
〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−（Ｃ1
〜Ｃ2）アルキル〔これらは前述したようにアリール残
基において置換されていてもよい〕、１個または２個の
環原子が硫黄または酸素原子を示しそして（または）１
〜４個の環原子が窒素原子を示すそれぞれ５〜７個また
は８〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の複
素環式残基または天然にある保護されたα−アミノ酸の
側鎖を示し、そしてＲ2およびＲ3が水素、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ6〜
Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す式（II）
および（III）の化合物に関するものである。特にｎが
２であり、Ｒがメチル、シクロヘキシル、第３級ブトキ
シカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジル
オキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは
フェニル〔これはフェニル、（Ｃ1またはＣ2）アルキ
ル、（Ｃ1またはＣ2）アルコキシ、ヒドロキシル、弗
素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロおよび（ま
たは）メチレンジオキシによってモノ置換またはジ置換
されていてもよくまたはメトキシの場合においてはトリ
置換されていてもよい〕を示し、Ｒ1が水素、（Ｃ2また
はＣ3）アルキル、（Ｃ2またはＣ3）アルケニル、リジ
ンの保護された側鎖、４−メトキシベンジル、４−エト
キシベンジル、フェネチル、４−アミノブチルまたはベ
ンゾイルメチルを示し、そしてＲ2およびＲ3が水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルを示す式（II）お
よび式（III）の化合物が好適である。
【００３０】特に、ｎが２であり、Ｒがメチル、第３級
ブトキシカルボニルアミノエチル、ベンジルオキシカル
ボニルアミノエチル、フェニルまたは弗素−および（ま
たは）塩素−モノ置換またはジ置換フェニルを示し、Ｒ
1がエチル、フェニル、リジンのアシル化された側鎖ま
たはチロシンのＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル化された側
鎖を示し、そしてＲ2およびＲ3が水素、メチル、エチ
ル、第３級ブチルまたはベンジルを示す式（II）および
式（III）の化合物が好適である。
【００３１】式（II）および式（III）のトリフルオロ
メタンスルホネートは、不活性溶剤中において式（VI）
または（VII）
【化１０】 （式中ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述した通りであ
る）のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタ
ンスルホニルクロライドのようなトリフルオロメタンス
ルホン化剤と反応せしめることによって得られる。
【００３２】反応の進行中に形成した酸を除去するため
に、反応を塩基の存在下で実施することが有利である。
炭酸塩（例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3またはＮａＨＣＯ
3）、Ｎａ2ＳＯ4のような無機塩または例えばトリエチ
ルアミンまたはピリジンのような有機塩基がこの目的に
対して適当している。塩素は化学量論量または過剰に使
用することができる。
【００３３】適当な溶剤はトリフルオロメタンスルホン
化剤およびトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応
しないものである。このような溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、その他のハロゲン化炭
化水素および例えばヘキサンのような炭化水素である。
反応は−８０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施することが
できる。反応は特に塩化メチレン、クロロホルムまたは
四塩化炭素中で有利でありそして−８０℃と室温との間
の温度でピリジンの存在下においてトリフルオロメタン
スルホン酸無水物をα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と
反応せしめることが有利である。トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物もまた過剰に使用することができる。
【００３４】もし式（VI）または（VII）の光学的に活
性な化合物を使用する場合は、キラール炭素原子上の配
置は式（II）または（III）の化合物への変換に対して
保持される。
【００３５】式（II）または（III）のトリフルオロメ
タンスルホン酸誘導体は式（IV）または（Ｖ）のアミノ
エステルと円滑に反応して式（Ｉ）の化合物を与える。
得られるトリフルオロメタンスルホン酸を除去するため
に、反応は好適には式（II）または（III）の化合物と
反応しない塩基の１当量の存在下において実施される。
トリエチルアミンまたはピリジンのような第３級アミン
が有利であることが判った。アミノ酸誘導体それ自体も
酸受容体として役立つことができる。また例えばＮａ2
ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＳＯ4のよう
な無機塩も適当している。
【００３６】反応は非プロトン性の極性溶剤または非極
性溶剤中で実施される。適当な溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ヘキサン、エーテ
ルおよびテトラヒドロフランである。
【００３７】反応温度は−８０℃と＋１５０℃との間の
範囲にある。−２０℃と＋８０℃との間の範囲が特に有
利であることが判った。
【００３８】後処理は非常に簡単である。溶剤を水で洗
浄して形成した塩を除去する。有機溶液を乾燥しそれか
ら濃縮する。この過程において、式（Ｉ）の化合物は純
粋な形態で得られそしてもし必要ならば例えばなかんず
く濾過またはシリカゲル上のクロマトグラフィー処理の
ような一般的な精製方法によって高度に精製することが
できる。
【００３９】式（II）または（III）の光学的に純粋な
化合物を反応に使用する場合は、式（IV）または（Ｖ）
のアミノ酸誘導体によるトリフルオロメタンスルホン酸
エステルの置換は、配置の反転によって達成される。ラ
セミ化なしに光学的に純粋な出発物質は光学的に純粋な
最終生成物を与える。ジアステレオ異性体混合物は、例
えば式（II）または（III）のラセミ化合物を光学的に
純粋なアミノ酸誘導体と反応せしめることによってまた
はその逆によってまたは式（II）または（III）のラセ
ミ化合物をラセミアミノ酸誘導体と反応せしめることに
よって得られる。得られたジアステレオ異性体は、例え
ばなかんずく塩の分別結晶またはシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー処理のような一般的に慣用の分離方
法によって分離することができる。出発成分の一方がラ
セミである場合であっても、本発明の方法は、高収率お
よび高純度のために既存の方法以上の大なる利点を与え
る。
【００４０】式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物
は下記の式（VIII）の化合物の製造における価値ある中
間体である。
【００４１】
【化１１】 式中ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前述した通りでありそして
Ｒ4はイミノ窒素原子を経て分子の残部に結合した単環
式、二環式または三環式イミノ−α−カルボン酸の残基
を示す。式（VIII）の化合物は、例えば米国特許第４,
３５０,７０４号、同第４,３４４,９４９号および同第
４,３７４,８４７号、ならびに欧州特許第Ａ５０,８０
０号、同第Ａ３１,７４１号、同第Ａ５１,０２０号、同
第Ａ４９,６５８号、同第Ａ４９,６０５号、同第Ａ２
９,４８８号、同第Ａ４６,９５３号および同第Ａ５２,
８７０号各明細書から既知である。この化合物はまた、
西独特許出願第Ｐ３２２６７６８.１号、同第Ｐ３１５
１６９０.４号、同第Ｐ３２１０４９６.０号、同第Ｐ３
２１１３９７.８号、同第Ｐ３２１１６７６.４号、同第
Ｐ３２２７０５５.０号、同第Ｐ３２４２１５１.６号、
同第Ｐ３２４６５０３号および同第Ｐ３２４６７５７.
５号の要旨である。
【００４２】式（VIII）の化合物は、アンギオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）の阻止剤でありそして種々な病因の
高血圧の抑制に対して使用することができる。
【００４３】式（VIII）の化合物は、ペプチド化学の既
知のアミド形成方法によって相当するα−イミノカルボ
ン酸Ｒ4−Ｈまたはその誘導体を式（Ｉ）の化合物と反
応せしめることによって得られる。
【００４４】
【実施例】以下の例は本発明の方法を説明するものであ
るが、本発明はこれらの例にあげた物質に限定されるも
のではない。
【００４５】例１ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニン （ａ） エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニル−ブチレート 乾燥塩化メチレン８ml中の乾燥ピリジン２.３７ｇ（３
０ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水
物９.７３ｇ（３４.５ミリモル）の溶液を、撹拌しなが
ら０℃で１時間にわたり乾燥塩化メチレン３０ml中のエ
チル２−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−４−フェニルブチレート
６.２４ｇ（３０ミリモル）の溶液に滴加する。滴加を
完了したときに、混合物を０℃で更に１５分撹拌する。
次に沈殿を吸引濾去しそして塩化メチレン溶液を水で２
回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮する。収量
８.６ｇ＝理論値の８４.３％ Ｒf：０.３７〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（４：１）、メタノール中のモリブデト燐酸１５％〕
【００４６】（ｂ） ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン ベンジルＳ−アラニン４.４ｇ（２４.６８ミリモル）お
よびトリエチルアミン２.５ｇ（２４.７ミリモル）を乾
燥塩化メチレン２０mlに溶解する。乾燥塩化メチレン１
０ml中の例１（ａ）のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−４−フェニルブチレート８.
４ｇを撹拌しながら室温で滴加する。その後、混合物を
室温で更に４０分撹拌する。塩化メチレン溶液を水で３
回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして真空濃縮する。
【００４７】ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキ
シ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン混合ジアス
テレオ異性体の収量：９.０ｇ（理論値の９９％）。 ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.１２ ジアステレオ異性体IIのＲf：０.０７ 〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）、
メタノール中のモリブデト燐酸１５％〕２種のジアステ
レオ異性体はシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）の
溶離剤混合物によってシリカゲル上で互に容易に分離す
ることができる。緩慢な異性体は、Ｓ,Ｓ−配置であ
る。
【００４８】例２ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニン （ａ） エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−フェニルブチレート この混合物は、例１（ａ）の製造法と同様にして、エチ
ル２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチレートおよび
トリフルオロメタンスルホン酸無水物から得られる。こ
のエチルエステルは、乾燥塩化水素ガスを水浴上で加熱
した溶液に通すことによって「Annales de Chimie」第
２０巻第１４７頁（１９３３年）におけるビクアードの
方法と同様にして、２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸および無水エタノールから製造される。 Ｒf：０.１１〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）。収率 理論値の９０％。
【００４９】（ｂ） ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン 例１（ｂ）と同様にしてエチル２−Ｒ−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−４−フェニルブチレートをベン
ジルＳ−アラニンと反応させる。酪酸部分の配置は反転
して９２％の収率で所望のＳ,Ｓ−化合物を与える。 Ｒf：０.０７〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 配置は次のようにして測定した。
【００５０】例１（ｂ）（ジアステレオ異性II）および
例２（ｂ）で得られた化合物を１０％パラジウム付炭素
によってエタノール中で水素添加した場合、これはそれ
ぞれの場合において//22Ｄ＝＋２８°（ｃ＝１、ＣＨ3
ＯＨ）の光学旋光度の角度を有するＮ−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニンを
与える。この値は＋３１°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）の文
献値（欧州特許第Ａ３７,２３１号第３０頁）とよく一
致する。２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲはＲ,Ｓ−ジアステ
レオ異性体によって不純化されていないことを示す。
【００５１】例３ ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン 例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中において例１
（ａ）のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレート６.１ｇをベンジ
ルＯ−エチル−Ｓ−チロシン５.４ｇおよびトリエチル
アミン１.８ｇと反応させる。 収率：Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ−化合物の１：１ジアステレオ
異性体混合物の理論値の９５％ ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.４６〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）〕 ジアステレオ異性体IIのＲf：０.３９〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：１）〕 ２つのジアステレオ異性体は、シクロヘキサン／ジイソ
プロピルエーテル（８：２）を使用してシリカゲル上で
互に容易に分離することができる。緩慢なジアステレオ
異性体はＳ,Ｓ−配置を有す。
【００５２】例４ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン この化合物は例１（ｂ）と同様にして乾燥塩化メチレン
中において例２（ａ）のエチル２−Ｒ−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−４−フェニルブチレート、ベン
ジルＯ−エチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミン
を反応せしめることによって得られる。 収率：理論値の９５％ Ｒf：０.３９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／ジイソプロ
ピルエーテル(１：１)〕
【００５３】例５ ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン 例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中において例１
（ａ）のエチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジル−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンと反応せ
しめることによってジアステレオ異性体混合物が得られ
る。 収率：ジアステレオ異性体混合物の理論値の９２％ ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.２３〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体IIのＲf：０.１９〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体はシクロヘキサン／ジイソプロピル
エーテルを使用してシリカゲル上で互に容易に分離する
ことができる。緩慢な異性体はＳ,Ｓ−配置を有する。
【００５４】例６ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン この化合物は例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中で
例２（ａ）のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレートをベンジルＯ−メ
チル−Ｓ−チロシンおよびトリエチルアミンと反応せし
めることによって得られる。 収率：理論値の９４％ Ｒf：０.１９〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕
【００５５】例７ 第３級ブチルＮα−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン 例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中で例１（ａ）の
エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−４−フェニルブチレートを第３級ブチルＮε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンおよびトリエチルア
ミンと反応せしめることによってジアステレオ異性体混
合物が得られる。 収率：理論値の９５％ ｍ／ｅ：５２６
【００５６】例８ 第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
Ｓ−リジン この化合物は例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中で
例２（ａ）のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−フェニルブチレートを第３級ブチルＮ
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンおよびトリ
エチルアミンと反応せしめることによって得られる。 収率：理論値の８２％ ｍ／ｅ：５２６
【００５７】例９ ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニン （ａ） ベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシプロピオネート この化合物は例１（ａ）と同様にして塩化メチレン中で
ベンジルＤ−ラクテートをトリフルオロメタンスルホン
酸無水物およびピリジンと反応せしめることによって得
られる。 収率：理論値の９５％
【００５８】（ｂ） ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カル
ブエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン 例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中でベンジル２−
Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオネー
トをエチルＲ,Ｓ−ホモフェニルアラニンおよびトリエ
チルアミンと反応せしめることによってジアステレオ異
性体混合物が得られる。 収率：理論値の９０％ ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.１２〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体IIのＲf：０.０７〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 物理的データは例１（ｂ）のジアステレオ異性体のデー
タと一致する。
【００５９】例１０ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニン この化合物は例１（ｂ）と同様にして四塩化炭素中でベ
ンジル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシプ
ロピオネートをエチルＳ−ホモフェニルアラニンおよび
トリエチルアミンと反応せしめることによって得られ
る。 収率：理論値の９８％ Ｒf：０.０７〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 物理的データは例２（ｂ）の化合物のデータと一致す
る。
【００６０】例１１ エチルＮα−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシエチル）
−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン この化合物は例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中で
例９（ａ）のベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシプロピオネートをエチルＮε−第３級ブト
キシカルボニル−Ｓ−リジンおよびトリエチルアミンと
反応せしめることによって得られる。 収率：理論値の８２％ ｍ／ｅ：４３６
【００６１】例１２ ベンジルＮ−（１−Ｒ,Ｓ−カルブエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｒ−アラニン 例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中でベンジル２−
Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシブチレー
トをベンジルＲ−アラニンおよびトリエチルアミンと反
応させることによっておよび例１（ｂ）と同様にしてベ
ンジル２−Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシラ
クテートおよびエチルＲ,Ｓ−ホモフェニルアラニンを
反応せしめることによってジアステレオ異性体混合物を
得る。 収率：理論値の９２％ ジアステレオ異性体ＩのＲf：０.１３〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体IIのＲf：０.０７〔ＳｉＯ2、シク
ロヘキサン．酢酸エチル（９：１）〕
【００６２】例１３ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｒ−アラニン この化合物は例１（ａ）と同様にして塩化メチレン中で
ベンジルＬ−ラクテート、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物およびピリジンから製造されたベンジル２−Ｓ
−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオネート
を例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中においてエチ
ルＳ−ホモフェニルアラニンおよびトリエチルアミンと
反応させることによって得られる。 収率：理論値の９５％ Ｒf：０.０８〔ＳｉＯ2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕
【００６３】例１４ エチルＮα−（１−Ｓ−カルボキシ−第３級ブトキシエ
チル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン この化合物は例１（ｂ）と同様にして塩化メチレン中に
おいて第３級ブチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシプロピオネートおよびエチルＮε−ベンジル
オキシカルボニル−Ｓ−リジンおよびトリエチルアミン
を反応させることによって得られる。
【００６４】前述した方法によって、ＲまたはＳまたは
Ｒ,Ｓ−形態（好適にはＲおよびＲ,Ｓ−形態）で使用さ
れる相当する２−ヒドロキシカルボキシレートから次の
トリフレートが製造される。
【００６５】エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ブチレート、
エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−４−（４−メトキシフェニル）−ブチレート、エチ
ル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−
（４−メトキシフェニル）−ブチレート、エチル２−
Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−
（４−クロロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−４−（３,４−ジクロ
ロフェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−（２−メチルフェニ
ル）−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−４−（２−メチルフェニル）−ブチ
レート、
【００６６】エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−ブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
ブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−（４−フェニルフェニル）−ブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フェニルフェニル）−ブチレート、
エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シブチレート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシブチレート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−４−シクロヘキシルブチ
レート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−シクロヘキシルブチレート、
【００６７】エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−３−（インドール−３−イル）プロピ
オネート、エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−（インドール−３−イル）−プロピオネ
ート、エチル２−Ｒ,Ｓ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニルイ
ンドール−３−イル）−プロピオネート、エチル２−Ｒ
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−（Ｎ−ト
リフルオロメタンスルホニルインドール−３−イル）−
プロピオネート、トリフレートの製造に対して必要な２
−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシカルボキシレートは相当するα−
ケトエステルをエタノール中においてラネーニッケルお
よび水素で還元することによって得られる。使用される
更に他の製法においては、相当するシアノヒドリンを酸
加水分解しそして得られた２−ヒドロキシカルボン酸を
在来のエステル化法によってエチルエステルに変換す
る。
【００６８】ラセミ２−ヒドロキシカルボン酸は光学的
に活性なアミンまたはアミノエステルとのジアステレオ
異性体塩形成および分別結晶化によってかまたは例えば
メントールのような光学的に活性なアルコールによるエ
ステル化およびカラムクロマトグラフィー処理によるエ
ステルの分離によってまたは分別結晶化によってラセミ
的に分割される。光学的に活性な２−ヒドロキシカルボ
キシレートへのエステル化は、在来のエステル化法によ
って行われる。
【００６９】前述した２−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシカルボキシレートを例１（ｂ）または２（ｂ）
に示した方法と同様にして相当するアミノエステルと反
応せしめて次の化合物を得る。
【００７０】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４
−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベン
ジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチル
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシ
フェニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）−Ｓ−アラニン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル）−Ｓ−アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−〔４−フェニルフェニル〕−プ
ロピル）−Ｓ−アラニン、
【００７１】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−フルオロフェニル〕−プロピル）−Ｏ
−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カル
ブエトキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−
Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−メトキシフェニル〕−
プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−
（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロロフ
ェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベ
ンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−
ジクロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、
【００７２】ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔２,６−ジクロロフェニル〕−プロピル）−Ｓ−
アラニン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−
Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−カルブエトキシ
−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブ
エトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プロ
ピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメトキシフェ
ニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベン
ジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシブチル)−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−(１−Ｓ−カルブエトキシ
ブチル)−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、ベンジルＮ−（１−Ｓ−
カルブエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、
【００７３】ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ
−３−〔４−メトキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチル
Ｎα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔４−クロロフ
ェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシ−３−〔４−クロロフェニル〕−プロピル）−Ｎε
−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮ
α−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロ
ロフェニル〕−プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカル
ボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−３−〔２,６−ジクロロフェニル〕−プ
ロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−〔２−メチルフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、ベンジルＮα−（１
−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔２−メチルフェニル〕−
プロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３,４−ジメトキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、第３級ブチル
Ｎα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３,４−ジメ
トキシフェニル〕−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、
【００７４】第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエト
キシブチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
リジン、ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシブチ
ル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、
ベンジルＮα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−シクロ
ヘキシルプロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル
−Ｓ−リジン、第３級ブチルＮα−（１−Ｓ−カルブエ
トキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−
Ｓ−カルボベンジルオキシエチル）−Ｎε−第３級ブト
キシカルボニル−Ｓ−リジン、エチルＮα−（１−Ｓ−
カルボ第３級ブトキシ−２−〔４−エトキシフェニル〕
−エチル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、エチルＮα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフェニル〕−エチル）−Ｎε−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。
【００７５】相当する第３級ブチルＳ−アミノ酸エステ
ル生成物を使用する場合は、ベンジルエステル生成物の
代りに第３級ブチルエステル最終生成物が得られる。
【００７６】ラセミトリフレート生成物を使用する場合
は、Ｎ−アルキル部分においてＲ,Ｓ−配置を有する相
当するＳ−アミノ酸エステルが得られる。
【００７７】
【発明の効果】本発明によれば、前記式（Ｉ）を有する
Ｎ−アルキル化アミノ酸を立体特異的に収率よく製造す
ることができる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(II) 【化１】 の化合物〔上記式中、 ｎは２であり、 Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
    （Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ5）アシルアミ
    ノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）アロイルア
    ミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ
    カルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ
    12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニルアミ
    ノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
    〔これは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ
    および（または）メチレンジオキシによってモノ置換、
    ジ置換またはトリ置換されていてもよい〕または３−イ
    ンドリルを示し、そしてＲ２は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す〕。
  2. 【請求項２】 Ｒがエチル、第３級ブトキシカルボニル
    アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、シクロヘキシルま
    たはフェニル〔これはフェニル、（Ｃ1またはＣ2）アル
    キル、（Ｃ1またはＣ2）アルコキシ、ヒドロキシル、弗
    素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ 4）アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ニトロおよび（ま
    たは）メチレンジオキシによってモノ置換またはジ置換
    されていてもよくまたはメトキシの場合はトリ置換され
    ていてもよい〕を示し、そしてＲ２が水素、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルまたはベンジルを示す請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがフェニルまたは弗素−および（また
    は）塩素−モノ置換またはジ置換されたフェニルを示し
    そしてＲ２が水素、メチル、エチル、第３級ブチルまた
    はベンジルを示す請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式(III) 【化２】 の化合物〔上記式中、 Ｒ１は水素、場合によってはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシ
    ルアミノまたはベンゾイルアミノによって置換されてい
    てもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロ
    アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールまたは部分的に
    水素添加されたアリール〔これらは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1またはＣ2）アルコキシまたはハロゲンによっ
    て置換されていてもよい〕、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−
    （Ｃ2〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−
    （Ｃ1〜Ｃ2）アルキル（これらは前述したようにアリー
    ル残基において置換されていてもよい）、１個または２
    個の環原子が硫黄または酸素原子を示しそして（また
    は）１〜４個の環原子が窒素原子を示すそれぞれ５〜７
    個または８〜１０個の環原子を有する単環式または二環
    式の複素環式残基または天然にある保護されたα−アミ
    ノ酸の側鎖を示しそしてＲ３は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す〕。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が水素、（Ｃ2またはＣ3）アルキ
    ル、（Ｃ2またはＣ3）アルケニル、リジンの保護された
    側鎖、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、
    フェネチル、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチル
    を示しそしてＲ ３が水素、(Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは
    ベンジルを示す請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がリジンのアシル化された側鎖また
    はチロシンのＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル化された側鎖を
    示しそしてＲ3が水素、メチル、エチル、第３級ブチル
    またはベンジルを示す請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式（VI）または（VII） 【化３】 （式中、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ２およびＲ３は後述する通り
    である）のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を塩基の存
    在下または不存在下においてトリフルオロメタンスルホ
    ン化剤と反応せしめることを特徴とする式（II）または
    （III） 【化４】 〔ｎは１または２であり、 Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、
    （Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ5）アシルアミ
    ノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）アロイルア
    ミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ
    カルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ
    12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニルアミ
    ノ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
    〔これは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ
    および（または）メチレンジオキシによってモノ置換、
    ジ置換またはトリ置換されていてもよい〕または３−イ
    ンドリルを示し、 Ｒ２は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アル
    ケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキルを示し、 Ｒ１は水素、場合によってはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシ
    ルアミノまたはベンゾイルアミノによって置換されてい
    てもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
    ル、（Ｃ3〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロ
    アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールまたは部分的に
    水素添加されたアリール｛これらは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1またはＣ2）アルコキシまたはハロゲンによっ
    て置換されていてもよい｝、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−
    （Ｃ2〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−
    （Ｃ1〜Ｃ2）アルキル（これらは前述したようにアリー
    ル残基において置換されていてもよい）、１個または２
    個の環原子が硫黄または酸素原子を示しそして（また
    は）１〜４個の環原子が窒素原子を示すそれぞれ５〜７
    個または８〜１０個の環原子を有する単環式または二環
    式の複素環式残基または天然にある保護されたα−アミ
    ノ酸の側鎖を示しそしてＲ３は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを示す〕の化合物の製
    法。
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