JPH0587499B2 - - Google Patents
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- JPH0587499B2 JPH0587499B2 JP59015297A JP1529784A JPH0587499B2 JP H0587499 B2 JPH0587499 B2 JP H0587499B2 JP 59015297 A JP59015297 A JP 59015297A JP 1529784 A JP1529784 A JP 1529784A JP H0587499 B2 JPH0587499 B2 JP H0587499B2
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- radical
- benzyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、式（）
【化】
｛式中、
ｎが１または２であり、
Ｒがエチル、シクロヘキシル、（C1〜C4）アル
コキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）アルキル、
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）ア
ルキルまたはフエニル〔これはフエニル、（C1ま
たはC2）アルキル、（C1またはC2）アルコキシ、
ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（C1
〜C4）アルキルアミノ、ジ（C1〜C4）アルキル
アミノ、ニトロおよび（または）メチレンジオキ
シによつてモノ置換またはジ置換されていてもよ
くまたはメトキシの場合はトリ置換されていても
よい〕を示し、 R1が水素、（C1〜C3）アルキル、（C2またはC3）
アルケニル、保護されたまたは保護されないリジ
ンの側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４
−エトキシベンジル、フエネチル、４−アミノブ
チルまたはベンゾイルメチルを示し、そして R2およびR3が同一または異なりてそして水素、
（C1〜C4）アルキルまたはベンジルを示す｝ の化合物を製造するにあたり、 式（）または（）
コキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）アルキル、
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）ア
ルキルまたはフエニル〔これはフエニル、（C1ま
たはC2）アルキル、（C1またはC2）アルコキシ、
ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（C1
〜C4）アルキルアミノ、ジ（C1〜C4）アルキル
アミノ、ニトロおよび（または）メチレンジオキ
シによつてモノ置換またはジ置換されていてもよ
くまたはメトキシの場合はトリ置換されていても
よい〕を示し、 R1が水素、（C1〜C3）アルキル、（C2またはC3）
アルケニル、保護されたまたは保護されないリジ
ンの側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４
−エトキシベンジル、フエネチル、４−アミノブ
チルまたはベンゾイルメチルを示し、そして R2およびR3が同一または異なりてそして水素、
（C1〜C4）アルキルまたはベンジルを示す｝ の化合物を製造するにあたり、 式（）または（）
【式】
（式中ｎ、Ｒ、R1、R2およびR3は前述した通
りである）の化合物を式（）または（）
りである）の化合物を式（）または（）
【式】
（式中Ｒ、R1、R2、R3およびｎは前述した通
りである）の化合物と反応せしめて前記式（）
の化合物を得、もし遊離のカルボキシル基を有す
る前記式（）の化合物が所望であり、そして前
記式（）〜（）の化合物がエステル基を有す
る場合には、加水分解または水素添加分解によつ
て上記化合物（）からエステル基を除去し、も
しエステル基を有する前記式（）の化合物が所
望であり、そして前記式（）〜（）の化合物
が遊離のカルボキシル基を有する場合には、それ
自体既知の方法で遊離カルボキシル基をエステル
化することを特徴とする前記式（）の化合物の
製法に関するものである。 例えば米国特許第4350704号および欧州特許第
A49605号および第46953号の各明細書は、α−ハ
ロゲノカルボキシレートまたは相当するトシルオ
キシまたはメシルオキシ化合物をアミノエステル
で処理することによる式（）の化合物の製法を
説明している。反応は上昇せしめられた反応温度
を必要とする。副反応を起すはげしい反応条件の
ために収率は低い。多くの場合において、銀イオ
ンで反応を接触作用させることが必要である。例
えばα−ハロゲノ化合物を反応せしめる場合は、
触媒が収率を改善することができるが非常に高価
につく。その上に、光学的に活性なα−ハロゲノ
カルボキシレートを使用する場合にはラセミ生成
物が得られる。 更に他の方法なかんずくドイツ特許出願第
P32267681号明細書においては、α−ケトエステ
ルをアミノエステルと反応させそして得られたイ
ミノ化合物を種々な還元剤で還元する。もしシア
ノ硼水素化ナトリウムを使用する場合は、シアン
化水素酸の形成のために後処理は技術的に複雑化
される。たとえ光学的に純粋なアミノエステル出
発物質として使用した場合でもこの方法は、必要
に応じて技術的に複雑な方法で成分に分離される
ジアステレオ異性体混合物のみを生成する。 本発明の方法は、前述した不利点を有していな
い。 もしR1が例えば保護されたser、thr、asp、
asn、glu、gln、arg、lys、hyl、cys、orn、cit、
tyr、trp、hisまたはhypのような保護された天然
にあるα−アミノ酸の側鎖を示す場合は、保護基
は好適にはペプチド化学で慣用のものである（例
えば前記Houben−Wyle第／１および／
２巻参照）。R1が保護されたリジン側鎖を示す場
合においては、既知のアミノ保護基特にＺ、BoC
または（C1〜C6）アルカノイルが使用される。
チロシンに対するＯ−保護基は好適には（C1〜
C6）アルキル特にメチルまたはエチルであり得
る。 本発明の方法は、キラール（chiral）出発化合
物を使用することによつて、このSN2反応におい
て形成されたキラリテイー中心がＳ−またはＲ−
配置またはラセミにある式（Ｉ）の化合物を生成
し得る。 本発明の方法において行われる反応は、立体化
学的に明瞭に進行する。この事実はまた、α−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシカルボキシレ
ートと光学的に活性なアミノとの反応の立体化学
的進行の研究によつて確認される（ 「Angew.
Chem.」第95巻第50頁（1983年）参照）。 次の図式は本発明の方法における反応の立体化
学的進行を説明する。
りである）の化合物と反応せしめて前記式（）
の化合物を得、もし遊離のカルボキシル基を有す
る前記式（）の化合物が所望であり、そして前
記式（）〜（）の化合物がエステル基を有す
る場合には、加水分解または水素添加分解によつ
て上記化合物（）からエステル基を除去し、も
しエステル基を有する前記式（）の化合物が所
望であり、そして前記式（）〜（）の化合物
が遊離のカルボキシル基を有する場合には、それ
自体既知の方法で遊離カルボキシル基をエステル
化することを特徴とする前記式（）の化合物の
製法に関するものである。 例えば米国特許第4350704号および欧州特許第
A49605号および第46953号の各明細書は、α−ハ
ロゲノカルボキシレートまたは相当するトシルオ
キシまたはメシルオキシ化合物をアミノエステル
で処理することによる式（）の化合物の製法を
説明している。反応は上昇せしめられた反応温度
を必要とする。副反応を起すはげしい反応条件の
ために収率は低い。多くの場合において、銀イオ
ンで反応を接触作用させることが必要である。例
えばα−ハロゲノ化合物を反応せしめる場合は、
触媒が収率を改善することができるが非常に高価
につく。その上に、光学的に活性なα−ハロゲノ
カルボキシレートを使用する場合にはラセミ生成
物が得られる。 更に他の方法なかんずくドイツ特許出願第
P32267681号明細書においては、α−ケトエステ
ルをアミノエステルと反応させそして得られたイ
ミノ化合物を種々な還元剤で還元する。もしシア
ノ硼水素化ナトリウムを使用する場合は、シアン
化水素酸の形成のために後処理は技術的に複雑化
される。たとえ光学的に純粋なアミノエステル出
発物質として使用した場合でもこの方法は、必要
に応じて技術的に複雑な方法で成分に分離される
ジアステレオ異性体混合物のみを生成する。 本発明の方法は、前述した不利点を有していな
い。 もしR1が例えば保護されたser、thr、asp、
asn、glu、gln、arg、lys、hyl、cys、orn、cit、
tyr、trp、hisまたはhypのような保護された天然
にあるα−アミノ酸の側鎖を示す場合は、保護基
は好適にはペプチド化学で慣用のものである（例
えば前記Houben−Wyle第／１および／
２巻参照）。R1が保護されたリジン側鎖を示す場
合においては、既知のアミノ保護基特にＺ、BoC
または（C1〜C6）アルカノイルが使用される。
チロシンに対するＯ−保護基は好適には（C1〜
C6）アルキル特にメチルまたはエチルであり得
る。 本発明の方法は、キラール（chiral）出発化合
物を使用することによつて、このSN2反応におい
て形成されたキラリテイー中心がＳ−またはＲ−
配置またはラセミにある式（Ｉ）の化合物を生成
し得る。 本発明の方法において行われる反応は、立体化
学的に明瞭に進行する。この事実はまた、α−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシカルボキシレ
ートと光学的に活性なアミノとの反応の立体化学
的進行の研究によつて確認される（ 「Angew.
Chem.」第95巻第50頁（1983年）参照）。 次の図式は本発明の方法における反応の立体化
学的進行を説明する。
【表】
本発明の方法によつて、次の化合物を特に有利
に得ることができる。 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ，Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ，Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｒ，Ｓ−アラニン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジン ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−N〓−第３級ブトキシカルボ
ニル−Ｓ−リジン ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ
−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フエニルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−〔４−
フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ
−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ
−チロシン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−N〓−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−N〓−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−メチルフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３，４
−ジメトキシフエニル〕−プロピル、第３級ブチ
ルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシエ
チル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシエ
チル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシブ
チル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔シクロヘキシル〕−プロピル）−N〓−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−エトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。 式（）および式（）のトリフルオロメタン
スルホネートは、不活性溶剤中において式（）
または（）
に得ることができる。 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ，Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｒ，Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｒ，Ｓ−アラニン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジン ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−N〓−第３級ブトキシカルボ
ニル−Ｓ−リジン ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ
−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フエニルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−〔４−
フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ
−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔シクロヘキシル〕−プロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ
−チロシン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−N〓−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−N〓−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−メチルフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 Nα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−〔３，４
−ジメトキシフエニル〕−プロピル、第３級ブチ
ルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシエ
チル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシエ
チル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシブ
チル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔シクロヘキシル〕−プロピル）−N〓−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−エトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。 式（）および式（）のトリフルオロメタン
スルホネートは、不活性溶剤中において式（）
または（）
【化】
【化】
（式中ｎ、Ｒ、R1、R2およびR3は前述した通
りである）のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を
例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物また
はトリフルオロメタンスルホニルクロライドのよ
うなトリフルオロメタンスルホン化剤と反応せし
めることによつて得られる。 反応の進行中に形成した酸を除去するために、
反応を塩基の存在下で実施することが有利であ
る。炭酸塩（例えばK2CO3、Na2CO3または
NaHCO3）、Na2SO4のような無機塩または例え
ばトリエチルアミンまたはピリジンのような有機
塩基がこの目的に対して適当している。塩素は化
学量論量または過剰に使用することができる。 適当な溶剤はトリフルオロメタンスルホン化剤
およびトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反
応しないものである。このような溶剤の例は塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、その他の
ハロゲン化炭化水素および例えばヘキサンのよう
な炭化水素である。反応は−80℃〜＋80℃の温度
範囲で実施することができる。反応は特に塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素中で有利
でありそして−80℃と室温との間の温度でピリジ
ンの存在下においてトリフルオロメタンスルホン
酸無水物をα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と反
応せしめることが有利である。トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物もまた過剰に使用することが
できる。 もし式（）または（）の光学的に活性な化
合物を使用する場合は、キラール炭素原子上の配
置は式（）または（）の化合物への変換に対
して保持される。 式（）または（）のトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体は式（）または（）のアミノ
エステルと円滑に反応して式（）の化合物を与
える。得られるトリフルオロメタンスルホン酸を
除去するために、反応は好適には式（）または
（）の化合物と反応しない塩基の１当量の存在
下において実施される。トリエチルアミンまたは
ピリジンのような第３級アミンが有利であること
が判つた。アミノ酸誘導体それ自体も酸受容体と
して役立つことができる。また例えばNa2CO3、
K2CO3、NaHCO3またはNa2SO4のような無機塩
も適当している。 反応は非プロトン性の極性溶剤または非極性溶
剤中で実施される。適当な溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルム
アミド、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ヘキサ
ン、エーテルおよびテトラヒドロフランである。 反応温度は−80℃と＋150℃との間の範囲にあ
る。−20℃と＋80℃との間の範囲が特に有利であ
ることが判つた。 後処理は非常に簡単である。溶剤を水で洗滌し
て形成した塩を除去する。有機溶液を乾燥しそれ
から濃縮する。この過程において、式（）の化
合物は純粋な形態で得られそしてもし必要ならば
例えばなかんずく過またはシリカゲル上のクロ
マトグラフイー処理のような一般的な精製方法に
よつて高度に精製することができる。 式（）または（）の光学的に純粋な化合物
を反応に使用する場合は、式（）または（）
のアミノ酸誘導体によるトリフルオロメタンスル
ホン酸エステルの置換は、配置の反転によつて達
成される。ラセミ化なしに光学的に純粋な出発物
質は光学的に純粋な最終生成物を与える。ジアス
テレオ異性体混合物は、例えば式（）または
（）のラセミ化合物を光学的に純粋なアミノ酸
誘導体と反応せしめることによつてまたはその逆
によつてまたは式（）または（）のラセミ化
合物をラセミアミノ酸誘導体と反応せしめること
によつて得られる。得られたジアステレオ異性体
は、例えばなかんずく塩の分別結晶またはシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイー処理のような
一般的に慣用の分離方法によつて分離することが
できる。出発成分の一方がラセミである場合であ
つても、本発明の方法は高収率および高純度のた
めに既存の方法以上の大なる利点を与える。 式（）、（）および（）の化合物は下記の
式（）の化合物の製造における価値ある中間体
である。
りである）のα−ヒドロキシカルボン酸誘導体を
例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物また
はトリフルオロメタンスルホニルクロライドのよ
うなトリフルオロメタンスルホン化剤と反応せし
めることによつて得られる。 反応の進行中に形成した酸を除去するために、
反応を塩基の存在下で実施することが有利であ
る。炭酸塩（例えばK2CO3、Na2CO3または
NaHCO3）、Na2SO4のような無機塩または例え
ばトリエチルアミンまたはピリジンのような有機
塩基がこの目的に対して適当している。塩素は化
学量論量または過剰に使用することができる。 適当な溶剤はトリフルオロメタンスルホン化剤
およびトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反
応しないものである。このような溶剤の例は塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、その他の
ハロゲン化炭化水素および例えばヘキサンのよう
な炭化水素である。反応は−80℃〜＋80℃の温度
範囲で実施することができる。反応は特に塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素中で有利
でありそして−80℃と室温との間の温度でピリジ
ンの存在下においてトリフルオロメタンスルホン
酸無水物をα−ヒドロキシカルボン酸誘導体と反
応せしめることが有利である。トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物もまた過剰に使用することが
できる。 もし式（）または（）の光学的に活性な化
合物を使用する場合は、キラール炭素原子上の配
置は式（）または（）の化合物への変換に対
して保持される。 式（）または（）のトリフルオロメタンス
ルホン酸誘導体は式（）または（）のアミノ
エステルと円滑に反応して式（）の化合物を与
える。得られるトリフルオロメタンスルホン酸を
除去するために、反応は好適には式（）または
（）の化合物と反応しない塩基の１当量の存在
下において実施される。トリエチルアミンまたは
ピリジンのような第３級アミンが有利であること
が判つた。アミノ酸誘導体それ自体も酸受容体と
して役立つことができる。また例えばNa2CO3、
K2CO3、NaHCO3またはNa2SO4のような無機塩
も適当している。 反応は非プロトン性の極性溶剤または非極性溶
剤中で実施される。適当な溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルム
アミド、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ヘキサ
ン、エーテルおよびテトラヒドロフランである。 反応温度は−80℃と＋150℃との間の範囲にあ
る。−20℃と＋80℃との間の範囲が特に有利であ
ることが判つた。 後処理は非常に簡単である。溶剤を水で洗滌し
て形成した塩を除去する。有機溶液を乾燥しそれ
から濃縮する。この過程において、式（）の化
合物は純粋な形態で得られそしてもし必要ならば
例えばなかんずく過またはシリカゲル上のクロ
マトグラフイー処理のような一般的な精製方法に
よつて高度に精製することができる。 式（）または（）の光学的に純粋な化合物
を反応に使用する場合は、式（）または（）
のアミノ酸誘導体によるトリフルオロメタンスル
ホン酸エステルの置換は、配置の反転によつて達
成される。ラセミ化なしに光学的に純粋な出発物
質は光学的に純粋な最終生成物を与える。ジアス
テレオ異性体混合物は、例えば式（）または
（）のラセミ化合物を光学的に純粋なアミノ酸
誘導体と反応せしめることによつてまたはその逆
によつてまたは式（）または（）のラセミ化
合物をラセミアミノ酸誘導体と反応せしめること
によつて得られる。得られたジアステレオ異性体
は、例えばなかんずく塩の分別結晶またはシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイー処理のような
一般的に慣用の分離方法によつて分離することが
できる。出発成分の一方がラセミである場合であ
つても、本発明の方法は高収率および高純度のた
めに既存の方法以上の大なる利点を与える。 式（）、（）および（）の化合物は下記の
式（）の化合物の製造における価値ある中間体
である。
【化】
式中ｎ、Ｒ、R1およびR2は前述した通りであ
りそしてR4はイミノ窒素原子を経て分子の残部
に結合した単環式、二環式または三環式イミノ−
α−カルボン酸の残基を示す。式（）の化合物
は、例えば米国特許第4350704号、同第4344949号
および同第4374847号、ならびに欧州特許第
A50800号、同第A31741号、同第A51020号、同第
A49658号、同第A49605号、同第A29488号、同第
A46953号および同第A52870号各明細書から既知
である。この化合物はまた、西独特許出願第
P32267681号、同第P31516904号、同第
P32104960号、同第P32113978号、同第
P32116764号、同第P32270550号、同第
P32421516号、同第P3246503号および同第
P32467575号の要旨である。 式（）の化合物は、アソギオテンシン変換酵
素（ACE）の阻止剤でありそして種々な病因の
高血圧の抑制に対して使用することができる。 式（）の化合物は、ペプチド化学の既知のア
ミド形成方法によつて相当するα−イミノカルボ
ン酸R4−Ｈまたはその誘導体を式（）の化合
物と反応せしめることによつて得られる。 以下の例は本発明の方法を説明するものである
が、本発明はこれらの例にあげた物質に限定され
るものではない。 例 １ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 (a) エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−フエニル−ブチレート 乾燥塩化メチレン８ml中の乾燥ピリジン2.37ｇ
（30ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物9.73ｇ（34.5ミリモル）の溶液を、攪
拌しながら０℃で１時間にわたり乾燥塩化メチレ
ン30ml中のエチル２−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−４−
フエニルブチレート6.24ｇ（30ミリモル）の溶液
に滴加する。滴加を完了したときに、混合物を０
℃で更に15分攪拌する。次に沈殿を吸引去しそ
して塩化メチレン溶液を水で２回洗滌し、
MgSO4上で乾燥しそして濃縮する。収量8.6ｇ＝
理論値の84.3％ Rf：0.37〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（４：１）、メタノール中のモリブデト燐酸15
％〕 (b) ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン ベンジルＳ−アラニン4.4ｇ（24.68ミリモル）
およびトリエチルアミン2.5ｇ（24.7ミリモル）
を乾燥塩化メチレン20mlに溶解する。乾燥塩化メ
チレン10ml中の例１(a)のエチル２−Ｒ，Ｓ−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−４−フエニル
ブチレート8.4ｇを攪拌しながら室温で滴加する。
その後、混合物を室温で更に40分攪拌する。塩化
メチレン溶液を水で３回洗滌し、Na2SO4上で乾
燥しそして真空濃縮する。 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン混合ジア
ステレオ異性体の収量：9.0ｇ（理論値の99％）。 ジアステレオ異性体のRf：0.12 ジアステレオ異性体のRf：0.07 〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）、メタノール中のモリブデト燐酸15％〕 ２種のジアステレオ異性体はシクロヘキサン／
酢酸エチル（９：１）の溶離剤混合物によつてシ
リカゲル上で互に容易に分離することができる。 緩慢な異性体は、Ｓ，Ｓ−配置である。 例 ２ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニン (a) エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−４−フエニルブチレート この混合物は、例１(a)の製造法と同様にして、
エチル２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フエニルブチレ
ートおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物
から得られる。このエチルエスエルは、乾燥塩化
水素ガスを水浴上で加熱した溶液に通すことによ
つて「Annales de Chimie」第20巻第147頁
（1933年）におけるビクアードの方法と同様にし
て、２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸およ
び無水エタノールから製造される。 Rf：0.11〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）。収率 理論値の90％。 (b) ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン 例１(b)と同様にしてエチル２−Ｒ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−フエニルブチレ
ートをベンジルＳ−アラニンと反応させる。酪酸
部分の配置は反転して92％の収率で所望のＳ，Ｓ
−化合物を与える。 Rf：0.07〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 配置は次のようにして測定した。 例１(b)（ジアステレオ異性）および例２(b)で
得られた化合物を10％パラジウム付炭素によつて
エタノール中で水素添加した場合、これはそれぞ
れの場合において22Ｄ＝＋28°（ｃ＝１、CH3
OH）の光学施光度の角度を有するＮ−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ
−アラニンを与える。この値は＋31°（ｃ＝１、
CH3OH）の文献値（欧州特許第A37231号第30
頁）とよく一致する。270MHZ1Ｈ−NMRはＲ，
Ｓ−ジアステレオ異性体によつて不純化されてい
ないことを示す。 例 ３ ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシ
ン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中において例
１(a)のエチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−フエニルブチレート6.1ｇ
をベンジルＯ−エチル−Ｓ−チロシン5.4ｇおよ
びトリエチルアミン1.8ｇと反応させる。 収率：Ｓ，ＳおよびＲ，Ｓ−化合物の１：１ジ
アステレオ異性体混合物の理論値の95％ ジアステレオ異性体のRf：0.46〔SiO2、シク
ロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.39〔SiO2、シク
ロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕 ２つのジアステレオ異性体は、シクロヘキサ
ン／ジイソプロピルエーテル（８：２）を使用し
てシリカゲル上で互に容易に分離することができ
る。緩慢なジアステレオ異性体はＳ，Ｓ−配置を
有す。 例 ４ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン この化合物は例１(b)と同様にして乾燥塩化メチ
レン中において例２(a)のエチル２−Ｒ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−４−フエニルブチ
レート、ベンジルＯ−エチル−Ｓ−チロシンおよ
びトリエチルアミンを反応せしめることによつて
得られる。 収率：理論値の95％ Rf：0.39〔SiO2、シクロヘキサン／ジイソプロ
ピルエーテル（１：１）〕 例 ５ ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシ
ン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中において例
１(a)のエチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−フエニルブチレートをベン
ジルＯ−メチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチル
アミンと反応せしめることによつてジアステレオ
異性体混合物が得られる。 収率：ジアステレオ異性体混合物の理論値の92
％ ジアステレオ異性体のRf：0.23〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.19〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体はシクロヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルを使用してシリカゲル上で互に
容易に分離することができる。緩慢な異性体は
Ｓ，Ｓ−配置を有する。 例 ６ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中で例２(a)のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−４−フエニルブチレートをベ
ンジルＯ−メチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチ
ルアミンと反応せしめることによつて得られる。 収率：理論値の94％ Rf：0.19〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 例 ７ 第３級ブチルNα−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ
−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中で例１(a)の
エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−４−フエニルブチレートを第３級ブチ
ルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン
およびトリエチルアミンと反応せしめることによ
つてジアステレオ異性体混合物が得られる。 収率：理論値の95％ ｍ／ｅ：526 例 ８ 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｓ−リジン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中で例２(a)のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−４−フエニルブチレートを第
３級ブチルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジンおよびトリエチルアミンと反応せしめる
ことによつて得られる。 収率：理論値の82％ ｍ／ｅ：526 例 ９ ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン (a) ベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシプロピオネート この化合物は例１(a)と同様にして塩化メチレン
中でベンジルＤ−ラクテートをトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物およびピリジンと反応せしめ
ることによつて得られる。 収率：理論値の95％ (b) ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中でベンジル
２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシプ
ロピオネートをエチルＲ，Ｓ−ホモフエニルアラ
ニンおよびトリエチルアミンと反応せしめること
によつてジアステレオ異性体混合物が得られる。 収率：理論値の90％ ジアステレオ異性体のRf：0.12〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.07〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 物理的データは例１(b)のジアステレオ異性体の
データと一致する。 例 10 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニン この化合物は例１(b)と同様にして四塩化炭素中
でベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシプロピオネートをエチルＳ−ホモフエニ
ルアラニンおよびトリエチルアミンと反応せしめ
ることによつて得られる。 収率：理論値の98％ Rf：0.07〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 物理的データは例２(b)の化合物のデータと一致
する。 例 11 エチルNα−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシエチ
ル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中で例９(a)のベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシプロピオネートをエチルN〓
−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジンおよび
トリエチルアミンと反応せしめることによつて得
られる。 収率：理論値の82％ ｍ／ｅ：436 例 12 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中でベンジル
２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シブチレートをベンジルＲ−アラニンおよびトリ
エチルアミンと反応させることによつておよび例
１(b)と同様にしてベンジル２−Ｓ−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシラクテートおよびエチル
Ｒ，Ｓ−ホモフエニルアラニンを反応せしめるこ
とによつてジアステレオ異性体混合物を得る。 収率：理論値の92％ ジアステレオ異性体のRf：0.13〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.07〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 例 13 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｒ−アラニン この化合物は例１(a)と同様にして塩化メチレン
中でベンジルＬ−ラクテート、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物およびピリジンから製造され
たベンジル２−Ｓ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシプロピオネートを例１(b)と同様にして塩
化メチレン中においてエチルＳ−ホモフエニルア
ラニンおよびトリエチルアミンと反応させること
によつて得られる。 収率：理論値の95％ Rf：0.08〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 例 14 エチルNα−（１−Ｓ−カルボキシ−第３級ブトキ
シエチル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中において第３級ブチル２−Ｒ−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシプロピオネートおよびエチ
ルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン
およびトリエチルアミンを反応させることによつ
て得られる。 前述した方法によつて、ＲまたはＳまたはＲ，
Ｓ−形態（好適にはＲおよびＲ，Ｓ−形態）で使
用される相当する２−ヒドロキシカルボキシレー
トから次のトリフレートが製造される。 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−フルオロフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フルオロフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−メトキシフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−メトキシフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−クロロフエニル）−ブチレ
ート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−クロロフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（３，４−ジクロロフエニル）−
ブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（３，４−ジクロロフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（２−メチルフエニル）−ブチレ
ート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（２−メチルフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）
−ブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−ブ
チレート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−フエニルフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フエニルフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシブチレート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−シクロヘキシルブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−シクロヘキシルブチレート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−３−（インドール−３−イル）プロ
ピオネート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−３−（インドール−３−イル）−プロピオ
ネート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−３−（Ｎ−トリフルオロメタンスル
ホニルインドール−３−イル）−プロピオネート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニ
ルインドール−３−イル）−プロピオネート、 トリフレートの製造に対して必要な２−Ｒ，Ｓ
−ヒドロキシカルボキシレートは相当するα−ケ
トエステルをエタノール中においてラネーニツケ
ルおよび水素で還元することによつて得られる。
使用される更に他の製法においては、相当するシ
アノヒドリンを酸加水分解しそして得られた２−
ヒドロキシカルボン酸を在来のエステル化法によ
つてエチルエステルに変換する。 ラセミ２−ヒドロキシカルボン酸は光学的に活
性なアミンまたはアミノエステルとのジアステレ
オ異性体塩形成および分別結晶化によつてかまた
は例えばメントールのような光学的に活性なアル
コールによるエステル化およびカラムクロマトグ
ラフイー処理によるエステルの分離によつてまた
は分別結晶化によつてラセミ的に分割される。光
学的に活性な２−ヒドロキシカルボキシレートへ
のエステル化は、在来のエステル化法によつて行
われる。 前述した２−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシカルボキシレートを例１(b)または２(b)に示し
た方法と同様にして相当するアミノエステルと反
応せしめて次の化合物を得る。 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ
−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フエニルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−
エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−
アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−カルブエトキシ−３−〔２−
メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−
チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−N〓−第３
級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−N〓−第３級
ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−N〓−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−
N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−N〓−第３級
ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル）−プロピル）−N〓
−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔３，４−ジメトキシフエニル）−プロピル）
−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシブ
チル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシブチ
ル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−N〓−第３級ブトキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−シクロヘキシルプロピル）−N〓−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシエ
チル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−エトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。 相当する第３級ブチルＳ−アミノ酸エステル生
成物を使用する場合は、ベンジルエステル生成物
の代りに第３級ブチルエステル最終生成物が得ら
れる。 ラセミトリフレート生成物を使用する場合は、
Ｎ−アルキル部分においてＲ，Ｓ−配置を有する
相当するＳ−アミノ酸エステルが得られる。
りそしてR4はイミノ窒素原子を経て分子の残部
に結合した単環式、二環式または三環式イミノ−
α−カルボン酸の残基を示す。式（）の化合物
は、例えば米国特許第4350704号、同第4344949号
および同第4374847号、ならびに欧州特許第
A50800号、同第A31741号、同第A51020号、同第
A49658号、同第A49605号、同第A29488号、同第
A46953号および同第A52870号各明細書から既知
である。この化合物はまた、西独特許出願第
P32267681号、同第P31516904号、同第
P32104960号、同第P32113978号、同第
P32116764号、同第P32270550号、同第
P32421516号、同第P3246503号および同第
P32467575号の要旨である。 式（）の化合物は、アソギオテンシン変換酵
素（ACE）の阻止剤でありそして種々な病因の
高血圧の抑制に対して使用することができる。 式（）の化合物は、ペプチド化学の既知のア
ミド形成方法によつて相当するα−イミノカルボ
ン酸R4−Ｈまたはその誘導体を式（）の化合
物と反応せしめることによつて得られる。 以下の例は本発明の方法を説明するものである
が、本発明はこれらの例にあげた物質に限定され
るものではない。 例 １ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニン、 (a) エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−４−フエニル−ブチレート 乾燥塩化メチレン８ml中の乾燥ピリジン2.37ｇ
（30ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物9.73ｇ（34.5ミリモル）の溶液を、攪
拌しながら０℃で１時間にわたり乾燥塩化メチレ
ン30ml中のエチル２−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−４−
フエニルブチレート6.24ｇ（30ミリモル）の溶液
に滴加する。滴加を完了したときに、混合物を０
℃で更に15分攪拌する。次に沈殿を吸引去しそ
して塩化メチレン溶液を水で２回洗滌し、
MgSO4上で乾燥しそして濃縮する。収量8.6ｇ＝
理論値の84.3％ Rf：0.37〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（４：１）、メタノール中のモリブデト燐酸15
％〕 (b) ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン ベンジルＳ−アラニン4.4ｇ（24.68ミリモル）
およびトリエチルアミン2.5ｇ（24.7ミリモル）
を乾燥塩化メチレン20mlに溶解する。乾燥塩化メ
チレン10ml中の例１(a)のエチル２−Ｒ，Ｓ−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−４−フエニル
ブチレート8.4ｇを攪拌しながら室温で滴加する。
その後、混合物を室温で更に40分攪拌する。塩化
メチレン溶液を水で３回洗滌し、Na2SO4上で乾
燥しそして真空濃縮する。 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン混合ジア
ステレオ異性体の収量：9.0ｇ（理論値の99％）。 ジアステレオ異性体のRf：0.12 ジアステレオ異性体のRf：0.07 〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：
１）、メタノール中のモリブデト燐酸15％〕 ２種のジアステレオ異性体はシクロヘキサン／
酢酸エチル（９：１）の溶離剤混合物によつてシ
リカゲル上で互に容易に分離することができる。 緩慢な異性体は、Ｓ，Ｓ−配置である。 例 ２ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニン (a) エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−４−フエニルブチレート この混合物は、例１(a)の製造法と同様にして、
エチル２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フエニルブチレ
ートおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物
から得られる。このエチルエスエルは、乾燥塩化
水素ガスを水浴上で加熱した溶液に通すことによ
つて「Annales de Chimie」第20巻第147頁
（1933年）におけるビクアードの方法と同様にし
て、２−Ｒ−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸およ
び無水エタノールから製造される。 Rf：0.11〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）。収率 理論値の90％。 (b) ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン 例１(b)と同様にしてエチル２−Ｒ−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−フエニルブチレ
ートをベンジルＳ−アラニンと反応させる。酪酸
部分の配置は反転して92％の収率で所望のＳ，Ｓ
−化合物を与える。 Rf：0.07〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 配置は次のようにして測定した。 例１(b)（ジアステレオ異性）および例２(b)で
得られた化合物を10％パラジウム付炭素によつて
エタノール中で水素添加した場合、これはそれぞ
れの場合において22Ｄ＝＋28°（ｃ＝１、CH3
OH）の光学施光度の角度を有するＮ−（１−Ｓ
−カルブエトキシ−３−フエニルプロピル）−Ｓ
−アラニンを与える。この値は＋31°（ｃ＝１、
CH3OH）の文献値（欧州特許第A37231号第30
頁）とよく一致する。270MHZ1Ｈ−NMRはＲ，
Ｓ−ジアステレオ異性体によつて不純化されてい
ないことを示す。 例 ３ ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシ
ン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中において例
１(a)のエチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−フエニルブチレート6.1ｇ
をベンジルＯ−エチル−Ｓ−チロシン5.4ｇおよ
びトリエチルアミン1.8ｇと反応させる。 収率：Ｓ，ＳおよびＲ，Ｓ−化合物の１：１ジ
アステレオ異性体混合物の理論値の95％ ジアステレオ異性体のRf：0.46〔SiO2、シク
ロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.39〔SiO2、シク
ロヘキサン／ジイソプロピルエーテル（１：
１）〕 ２つのジアステレオ異性体は、シクロヘキサ
ン／ジイソプロピルエーテル（８：２）を使用し
てシリカゲル上で互に容易に分離することができ
る。緩慢なジアステレオ異性体はＳ，Ｓ−配置を
有す。 例 ４ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン この化合物は例１(b)と同様にして乾燥塩化メチ
レン中において例２(a)のエチル２−Ｒ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−４−フエニルブチ
レート、ベンジルＯ−エチル−Ｓ−チロシンおよ
びトリエチルアミンを反応せしめることによつて
得られる。 収率：理論値の95％ Rf：0.39〔SiO2、シクロヘキサン／ジイソプロ
ピルエーテル（１：１）〕 例 ５ ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシ
ン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中において例
１(a)のエチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−４−フエニルブチレートをベン
ジルＯ−メチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチル
アミンと反応せしめることによつてジアステレオ
異性体混合物が得られる。 収率：ジアステレオ異性体混合物の理論値の92
％ ジアステレオ異性体のRf：0.23〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.19〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体はシクロヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルを使用してシリカゲル上で互に
容易に分離することができる。緩慢な異性体は
Ｓ，Ｓ−配置を有する。 例 ６ ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中で例２(a)のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−４−フエニルブチレートをベ
ンジルＯ−メチル−Ｓ−チロシンおよびトリエチ
ルアミンと反応せしめることによつて得られる。 収率：理論値の94％ Rf：0.19〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 例 ７ 第３級ブチルNα−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ
−３−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中で例１(a)の
エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−４−フエニルブチレートを第３級ブチ
ルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン
およびトリエチルアミンと反応せしめることによ
つてジアステレオ異性体混合物が得られる。 収率：理論値の95％ ｍ／ｅ：526 例 ８ 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−N〓−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｓ−リジン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中で例２(a)のエチル２−Ｒ−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−４−フエニルブチレートを第
３級ブチルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジンおよびトリエチルアミンと反応せしめる
ことによつて得られる。 収率：理論値の82％ ｍ／ｅ：526 例 ９ ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン (a) ベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシプロピオネート この化合物は例１(a)と同様にして塩化メチレン
中でベンジルＤ−ラクテートをトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物およびピリジンと反応せしめ
ることによつて得られる。 収率：理論値の95％ (b) ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ
−３−フエニルプロピル）−Ｓ−アラニン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中でベンジル
２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニルオキシプ
ロピオネートをエチルＲ，Ｓ−ホモフエニルアラ
ニンおよびトリエチルアミンと反応せしめること
によつてジアステレオ異性体混合物が得られる。 収率：理論値の90％ ジアステレオ異性体のRf：0.12〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.07〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 物理的データは例１(b)のジアステレオ異性体の
データと一致する。 例 10 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｓ−アラニン この化合物は例１(b)と同様にして四塩化炭素中
でベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシプロピオネートをエチルＳ−ホモフエニ
ルアラニンおよびトリエチルアミンと反応せしめ
ることによつて得られる。 収率：理論値の98％ Rf：0.07〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 物理的データは例２(b)の化合物のデータと一致
する。 例 11 エチルNα−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシエチ
ル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中で例９(a)のベンジル２−Ｒ−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシプロピオネートをエチルN〓
−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジンおよび
トリエチルアミンと反応せしめることによつて得
られる。 収率：理論値の82％ ｍ／ｅ：436 例 12 ベンジルＮ−（１−Ｒ，Ｓ−カルブエトキシ−３
−フエニルプロピル）−Ｒ−アラニン 例１(b)と同様にして塩化メチレン中でベンジル
２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シブチレートをベンジルＲ−アラニンおよびトリ
エチルアミンと反応させることによつておよび例
１(b)と同様にしてベンジル２−Ｓ−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシラクテートおよびエチル
Ｒ，Ｓ−ホモフエニルアラニンを反応せしめるこ
とによつてジアステレオ異性体混合物を得る。 収率：理論値の92％ ジアステレオ異性体のRf：0.13〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 ジアステレオ異性体のRf：0.07〔SiO2、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（９：１）〕 例 13 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フ
エニルプロピル）−Ｒ−アラニン この化合物は例１(a)と同様にして塩化メチレン
中でベンジルＬ−ラクテート、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物およびピリジンから製造され
たベンジル２−Ｓ−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシプロピオネートを例１(b)と同様にして塩
化メチレン中においてエチルＳ−ホモフエニルア
ラニンおよびトリエチルアミンと反応させること
によつて得られる。 収率：理論値の95％ Rf：0.08〔SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル
（９：１）〕 例 14 エチルNα−（１−Ｓ−カルボキシ−第３級ブトキ
シエチル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−リジン この化合物は例１(b)と同様にして塩化メチレン
中において第３級ブチル２−Ｒ−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシプロピオネートおよびエチ
ルN〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン
およびトリエチルアミンを反応させることによつ
て得られる。 前述した方法によつて、ＲまたはＳまたはＲ，
Ｓ−形態（好適にはＲおよびＲ，Ｓ−形態）で使
用される相当する２−ヒドロキシカルボキシレー
トから次のトリフレートが製造される。 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−フルオロフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フルオロフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−メトキシフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−メトキシフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−クロロフエニル）−ブチレ
ート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−クロロフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（３，４−ジクロロフエニル）−
ブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（３，４−ジクロロフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（２−メチルフエニル）−ブチレ
ート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（２−メチルフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）
−ブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（３，４−ジメトキシフエニル）−ブ
チレート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−（４−フエニルフエニル）−ブチ
レート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−（４−フエニルフエニル）−ブチレー
ト、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシブチレート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−４−シクロヘキシルブチレート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−４−シクロヘキシルブチレート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−３−（インドール−３−イル）プロ
ピオネート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−３−（インドール−３−イル）−プロピオ
ネート、 エチル２−Ｒ，Ｓ−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ−３−（Ｎ−トリフルオロメタンスル
ホニルインドール−３−イル）−プロピオネート、 エチル２−Ｒ−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニ
ルインドール−３−イル）−プロピオネート、 トリフレートの製造に対して必要な２−Ｒ，Ｓ
−ヒドロキシカルボキシレートは相当するα−ケ
トエステルをエタノール中においてラネーニツケ
ルおよび水素で還元することによつて得られる。
使用される更に他の製法においては、相当するシ
アノヒドリンを酸加水分解しそして得られた２−
ヒドロキシカルボン酸を在来のエステル化法によ
つてエチルエステルに変換する。 ラセミ２−ヒドロキシカルボン酸は光学的に活
性なアミンまたはアミノエステルとのジアステレ
オ異性体塩形成および分別結晶化によつてかまた
は例えばメントールのような光学的に活性なアル
コールによるエステル化およびカラムクロマトグ
ラフイー処理によるエステルの分離によつてまた
は分別結晶化によつてラセミ的に分割される。光
学的に活性な２−ヒドロキシカルボキシレートへ
のエステル化は、在来のエステル化法によつて行
われる。 前述した２−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシカルボキシレートを例１(b)または２(b)に示し
た方法と同様にして相当するアミノエステルと反
応せしめて次の化合物を得る。 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラニ
ン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｓ
−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フエニルフエニル〕−プロピル）−Ｓ−アラ
ニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−フルオロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチ
ル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−
エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−
メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−Ｓ−
アラニン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−カルブエトキシ−３−〔２−
メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−
チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−Ｏ−メチル
−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル〕−プロピル）−Ｏ
−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシブチル）
−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシン、 ベンジルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−メトキシフエニル〕−プロピル）−N〓−第３
級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔４−クロロフエニル〕−プロピル）−N〓−第３級
ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−N〓−
第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔２，６−ジクロロフエニル〕−プロピル）−
N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔２−メチルフエニル〕−プロピル）−N〓−第３級
ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
〔３，４−ジメトキシフエニル）−プロピル）−N〓
−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−〔３，４−ジメトキシフエニル）−プロピル）
−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシブ
チル）−N〓−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシブチ
ル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リジ
ン、 ベンジルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−
シクロヘキシルプロピル）−N〓−第３級ブトキシ
カルボニル−Ｓ−リジン、 第３級ブチルNα−（１−Ｓ−カルブエトキシ−
３−シクロヘキシルプロピル）−N〓−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシエ
チル）−N〓−第３級ブトキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−エトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン、 エチルNα−（１−Ｓ−カルボ第３級ブトキシ−
２−〔４−メトキシフエニル〕−エチル）−N〓−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジン。 相当する第３級ブチルＳ−アミノ酸エステル生
成物を使用する場合は、ベンジルエステル生成物
の代りに第３級ブチルエステル最終生成物が得ら
れる。 ラセミトリフレート生成物を使用する場合は、
Ｎ−アルキル部分においてＲ，Ｓ−配置を有する
相当するＳ−アミノ酸エステルが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 【化】 ｛式中、 ｎが１または２であり、 Ｒがエチル、シクロヘキシル、（C1〜C4）アル
コキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）アルキル、
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）ア
ルキル、またはフエニル〔これはフエニル、（C1
またはC2）アルキル、（C1またはC2）アルコキ
シ、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、
（C1〜C4）アルキルアミノ、ジ（C1〜C4）アルキ
ルアミノ、ニトロおよび（または）メチレンジオ
キシによつてモノ置換またはジ置換されていても
よくまたはメトキシの場合はトリ置換されていて
もよい〕を示し、 R1が、水素（C1〜C3）アルキル、（C2または
C3）アルケニル、保護されたまたは保護されな
いリジンの側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−エトキシベンジル、フエネチル、４−ア
ミノブチルまたはベンゾイルメチルを示し、そし
て R2およびR3が同一または異なりてそして水素、
（C1〜C4）アルキルまたはベンジルを示す｝ の化合物を製造するにあたり、 式（）または（） 【式】【式】 （式中ｎ、Ｒ、R1、R2およびR3は前述した通
りである）の化合物を式（）または（） 【式】【式】 （式中Ｒ、R1、R2、R3およびｎは前述した通
りである）の化合物と反応せしめて前記式（）
の化合物を得、もし遊離のカルボキシル基を有す
る前記式（）の化合物が所望であり、そして前
記式（）〜（）の化合物がエステル基を有す
る場合には、加水分解または水素添加分解によつ
て上記化合物（）からエステル基を除去し、も
しエステル基を有する前記式（）の化合物が所
望であり、そして前記式（）〜（）の化合物
が遊離のカルボキシル基を有する場合には、それ
自体既知の方法で遊離カルボキシル基をエステル
化することを特徴とする前記式（）の化合物の
製法。
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