JPH05320159A - １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体 - Google Patents
１−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体Info
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- JPH05320159A JPH05320159A JP4185649A JP18564992A JPH05320159A JP H05320159 A JPH05320159 A JP H05320159A JP 4185649 A JP4185649 A JP 4185649A JP 18564992 A JP18564992 A JP 18564992A JP H05320159 A JPH05320159 A JP H05320159A
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】１−β−メチルカルバペネム抗生物質の製造に
有用な中間体の提供。 〔式中、Ｘ１およびＸ２はＯまたはＳであり、Ｒ１はＣ
１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシルであり、Ｒ２およ
びＲ９は水素原子、またはＦ（保護された）ＯＨで置換
されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、但しＲ２
およびＲ９は同時に非置換アルキルであることはなく、
Ｒ３はＨまたは保護基であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
水素原子または水酸基等で置換されていてもよいＣ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０
アリール、Ｃ７〜Ｃ１０アルカリールから選択される。
で置換することができ、但しＲ４とＲ５は同一ではな
い〕
有用な中間体の提供。 〔式中、Ｘ１およびＸ２はＯまたはＳであり、Ｒ１はＣ
１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシルであり、Ｒ２およ
びＲ９は水素原子、またはＦ（保護された）ＯＨで置換
されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、但しＲ２
およびＲ９は同時に非置換アルキルであることはなく、
Ｒ３はＨまたは保護基であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
水素原子または水酸基等で置換されていてもよいＣ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ７〜Ｃ１０アラルキル、Ｃ６〜Ｃ１０
アリール、Ｃ７〜Ｃ１０アルカリールから選択される。
で置換することができ、但しＲ４とＲ５は同一ではな
い〕
Description
【０００１】本発明はカルバペネム抗生物質に変換する
ことができるβ−メチル中間体を選択的に製造するため
にβラクタムを不均斉（chiral) チアーまたはオキサゾ
リジノンエノレートと反応させることを包含する１−β
メチルカルバペネム抗生物質中間体の立体制御製造方法
に関する。
ことができるβ−メチル中間体を選択的に製造するため
にβラクタムを不均斉（chiral) チアーまたはオキサゾ
リジノンエノレートと反応させることを包含する１−β
メチルカルバペネム抗生物質中間体の立体制御製造方法
に関する。
【０００２】米国特許第３，９５０，３５７号に開示さ
れた極めて有効な広範囲スペクトル抗生物質であるチエ
ナマイシン
れた極めて有効な広範囲スペクトル抗生物質であるチエ
ナマイシン
【化６】 の発見以来、薬化学領域ではそれに関連して考えられる
欠点即ち高濃度における化学不安定性や腎ペプチターゼ
に対する感受性の欠点を有しない他の活性類似体に対し
てかなりの探索が行なわれている。
欠点即ち高濃度における化学不安定性や腎ペプチターゼ
に対する感受性の欠点を有しない他の活性類似体に対し
てかなりの探索が行なわれている。
【０００３】米国特許第４，１９４，０４７号に開示さ
れたＮ−ホルムイミドイル誘導体のほかにさらに開発さ
れた有望な類似体には構造（Ｉ）で表わされる１−βメ
チル化合物即ち
れたＮ−ホルムイミドイル誘導体のほかにさらに開発さ
れた有望な類似体には構造（Ｉ）で表わされる１−βメ
チル化合物即ち
【化７】 （式中１−メチル基はβ配置にあり、Ｒは抗生物質業界
で公知のラジカルである）がある。上記１−βメチル類
似体の合成は誘導化と薬学的評価として多量が望まれ閉
環前に、高収率のβ−メチル中間体を生成するように企
図された方法でβ−メチル置換基を導入することが必要
である。
で公知のラジカルである）がある。上記１−βメチル類
似体の合成は誘導化と薬学的評価として多量が望まれ閉
環前に、高収率のβ−メチル中間体を生成するように企
図された方法でβ−メチル置換基を導入することが必要
である。
【０００４】シー等（Shih et al）によるヘテロサイク
ルズ（Heterocycles）第２１巻、No. １、２９〜４０頁
（１９８４年）で発表された操作にはアゼチジン−２−
オン類の特定の４−アルキル側鎖をアルキル化してα−
およびβ−メチルエピマーの混合物を約４：１のモル比
で製造する方法を記載している。パイロットプラントま
たは商業ベースによる合成はこれより高いβ／αエピマ
ー・モル比を得ることが望ましい。
ルズ（Heterocycles）第２１巻、No. １、２９〜４０頁
（１９８４年）で発表された操作にはアゼチジン−２−
オン類の特定の４−アルキル側鎖をアルキル化してα−
およびβ−メチルエピマーの混合物を約４：１のモル比
で製造する方法を記載している。パイロットプラントま
たは商業ベースによる合成はこれより高いβ／αエピマ
ー・モル比を得ることが望ましい。
【０００５】ボロンエノレート類を用いる立体選択的ア
ルドール縮合を記載するＤ．Ａ．エバンス等のＪＡＣＳ
第１０３巻、 No.１１、１９８１年３０９９〜３１１４
頁、立体選択的アルドール縮合で不均斉（chiral auxil
iary) として２−オキサゾリジノン類を含有する不均斉
エノレート類を記載するＤ．Ａ．エバンス等、ＪＡＣＳ
（１９８１年）、第１０３巻、２１２９〜２１３１頁、
エリスロ選択的アルドール縮合で２−オキサゾリジノン
不均斉助剤を含有するジルコニウムエノレート類の使用
を記載するＤ．Ａ．エバンスおよびＬ．Ｒ．マツギーの
ＪＡＣＳ（１９８１年）第１０３巻、２８７６〜２８７
８頁、ジアステレオ選択的アルキル化でＮ−アシルオキ
サゾリジノン類から誘導されるリチウムおよびナトリウ
ムエノレート類の利用を記載するエバンス等のＪＡＣＳ
（１９８２年）第１０４巻、 No.６、１７３７〜１７３
９頁アルキル化剤として４−アセトキシ−２−アゼチジ
ノンおよび種々のシリルエノールエーテル類を用いるβ
−ラクタムアルキル化方法を記載するＰ．Ｊ．レイダー
等のテトラヘドロンレターズ（Tetrahedoron Letters)
、ジルコニウムエノレート類の対応するリチウムエノ
レート類からの製造方法を開示し、アルドール縮合でそ
の有効性を示すヤマモト等のTet.Lett. １９８０年、４
６０７〜１０頁、不均斉合成で広く不均斉エノレート類
の利用を記載する“不均斉金属エノレート類の立体選択
的アルキル化反応”のＤ．Ａ．エバンスによるＤ．モリ
ソン編集アカデミックプレス社、ニューヨーク、１９８
４年第１章、鏡像異性選択的（enantioselectine）合成
の３−アシルチアゾリジン−２−チオン類を記載するム
カイヤマ等のChem.Lett. No.１１、１７９９〜８０２頁
（１９８３年）、同書 No.３、２９７〜８頁（１９８３
年）、同書 No.１２、１９０３〜６頁（１９８２年）お
よび日本特許第７７１４５４４８号、バーギニアミシン
と３−（ｐ−ブロモベンゾイル）−１，３−チアゾリジ
ン−２−チオン類の各々の合成研究を記載するフジタ等
の天然有機化合物討論会、講演要旨集、第２６巻、４７
６〜８３頁（１９８３年）（日本）およびActa Crystal
logr、Ｂ部、１９８０年、巻 No.Ｂ３６、１７０９〜１
０頁を包含する立体選択的アルドール縮合を含む様々な
方法が開示されている。
ルドール縮合を記載するＤ．Ａ．エバンス等のＪＡＣＳ
第１０３巻、 No.１１、１９８１年３０９９〜３１１４
頁、立体選択的アルドール縮合で不均斉（chiral auxil
iary) として２−オキサゾリジノン類を含有する不均斉
エノレート類を記載するＤ．Ａ．エバンス等、ＪＡＣＳ
（１９８１年）、第１０３巻、２１２９〜２１３１頁、
エリスロ選択的アルドール縮合で２−オキサゾリジノン
不均斉助剤を含有するジルコニウムエノレート類の使用
を記載するＤ．Ａ．エバンスおよびＬ．Ｒ．マツギーの
ＪＡＣＳ（１９８１年）第１０３巻、２８７６〜２８７
８頁、ジアステレオ選択的アルキル化でＮ−アシルオキ
サゾリジノン類から誘導されるリチウムおよびナトリウ
ムエノレート類の利用を記載するエバンス等のＪＡＣＳ
（１９８２年）第１０４巻、 No.６、１７３７〜１７３
９頁アルキル化剤として４−アセトキシ−２−アゼチジ
ノンおよび種々のシリルエノールエーテル類を用いるβ
−ラクタムアルキル化方法を記載するＰ．Ｊ．レイダー
等のテトラヘドロンレターズ（Tetrahedoron Letters)
、ジルコニウムエノレート類の対応するリチウムエノ
レート類からの製造方法を開示し、アルドール縮合でそ
の有効性を示すヤマモト等のTet.Lett. １９８０年、４
６０７〜１０頁、不均斉合成で広く不均斉エノレート類
の利用を記載する“不均斉金属エノレート類の立体選択
的アルキル化反応”のＤ．Ａ．エバンスによるＤ．モリ
ソン編集アカデミックプレス社、ニューヨーク、１９８
４年第１章、鏡像異性選択的（enantioselectine）合成
の３−アシルチアゾリジン−２−チオン類を記載するム
カイヤマ等のChem.Lett. No.１１、１７９９〜８０２頁
（１９８３年）、同書 No.３、２９７〜８頁（１９８３
年）、同書 No.１２、１９０３〜６頁（１９８２年）お
よび日本特許第７７１４５４４８号、バーギニアミシン
と３−（ｐ−ブロモベンゾイル）−１，３−チアゾリジ
ン−２−チオン類の各々の合成研究を記載するフジタ等
の天然有機化合物討論会、講演要旨集、第２６巻、４７
６〜８３頁（１９８３年）（日本）およびActa Crystal
logr、Ｂ部、１９８０年、巻 No.Ｂ３６、１７０９〜１
０頁を包含する立体選択的アルドール縮合を含む様々な
方法が開示されている。
【０００６】１９８５年１月３日の特開昭６０−１９７
６３号公報には非不均斉（non-chiral）オキサゾリジノ
ン類を使用するシリルエノールエーテル類を利用する関
連アルドール縮合を例示している。しかしながら、これ
らの引例はいずれもアゼチジノン環系に炭素鎖を導入し
て所望のβ配置で炭素鎖メチル置換基を直接生成するこ
とを特に教示していない。
６３号公報には非不均斉（non-chiral）オキサゾリジノ
ン類を使用するシリルエノールエーテル類を利用する関
連アルドール縮合を例示している。しかしながら、これ
らの引例はいずれもアゼチジノン環系に炭素鎖を導入し
て所望のβ配置で炭素鎖メチル置換基を直接生成するこ
とを特に教示していない。
【０００７】それ故本発明の目的は１−βメチルカルバ
ペネム抗生物質の製造に有用な中間体の立体選択的製造
方法を提供することである。さらに本発明の目的は生成
物が１より大のモル比でβメチル／αメチルエピマーを
含有し、カルバペネム環系に閉環する前に、必要な１−
βメチル立体化学を有する中間体を高収量で製造する方
法を提供することである。これらとさらに本発明の目的
は本明細書で述べる説明から明白となる。
ペネム抗生物質の製造に有用な中間体の立体選択的製造
方法を提供することである。さらに本発明の目的は生成
物が１より大のモル比でβメチル／αメチルエピマーを
含有し、カルバペネム環系に閉環する前に、必要な１−
βメチル立体化学を有する中間体を高収量で製造する方
法を提供することである。これらとさらに本発明の目的
は本明細書で述べる説明から明白となる。
【０００８】アゼチジノンを不均斉２−チアーまたはオ
キサゾリジノン部分を含有するＺ−エノレートと縮合さ
せることによって１−β−メチル−カルバペネム抗生物
質の合成に有用な所望の立体化学を有する中間体を得る
ことができることを見出した。
キサゾリジノン部分を含有するＺ−エノレートと縮合さ
せることによって１−β−メチル−カルバペネム抗生物
質の合成に有用な所望の立体化学を有する中間体を得る
ことができることを見出した。
【０００９】本発明によれば式
【化８】 〔式中Ｘ1 およびＸ2 は独立にＳまたはＯであり、Ｒ1
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ2 お
よびＲ9 は独立に水素、置換されないまたはフルオロ、
ヒドロキシまたは保護ヒドロキシで置換された直鎖、分
枝鎖または環状Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルから選択され、但し
Ｒ2 とＲ9 は共に無置換アルキルではなく、Ｒ3 はＨま
たは容易に除去できる保護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 および
Ｒ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラ
ルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7〜Ｃ10アルカリルか
ら選択され、これらは−OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ
10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）で置換することがで
き、但しＲ4 とＲ5 は同一ではない〕で表わされる物質
の組成物が提供される。
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ2 お
よびＲ9 は独立に水素、置換されないまたはフルオロ、
ヒドロキシまたは保護ヒドロキシで置換された直鎖、分
枝鎖または環状Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルから選択され、但し
Ｒ2 とＲ9 は共に無置換アルキルではなく、Ｒ3 はＨま
たは容易に除去できる保護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 および
Ｒ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラ
ルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7〜Ｃ10アルカリルか
ら選択され、これらは−OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ
10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）で置換することがで
き、但しＲ4 とＲ5 は同一ではない〕で表わされる物質
の組成物が提供される。
【００１０】特に式
【化９】
【００１１】〔式中Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはア
ルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ9 は独立にＨ、置換さ
れないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキ
シで置換された直鎖、分枝鎖または環状Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換アルキ
ルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護基で
あり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、
Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−OH、−
OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一では
ない〕で表わされる化合物が提供される。
ルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ9 は独立にＨ、置換さ
れないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキ
シで置換された直鎖、分枝鎖または環状Ｃ1 〜Ｃ4 アル
キルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換アルキ
ルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護基で
あり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、
Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−OH、−
OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一では
ない〕で表わされる化合物が提供される。
【００１２】本明細書で用いられる構造IIＡなどはＸ1
およびＸ2 を含有する一般的構造を意味し、“Ａ”のな
いものは特定化合物でＸ1 およびＸ2 が独立にＯまたは
Ｓである構造を意味することに注意されたい。
およびＸ2 を含有する一般的構造を意味し、“Ａ”のな
いものは特定化合物でＸ1 およびＸ2 が独立にＯまたは
Ｓである構造を意味することに注意されたい。
【００１３】さらに式
【化１０】
【００１４】〔式中Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 低級アルキルまた
はアルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ9 は独立に水素、
置換されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環
状アルキルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換
アルキルでなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護
基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリー
ル、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択されこれらは−OH、
−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一では
ない〕で表わされる化合物が提供される。また式
はアルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ9 は独立に水素、
置換されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環
状アルキルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換
アルキルでなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護
基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリー
ル、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択されこれらは−OH、
−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一では
ない〕で表わされる化合物が提供される。また式
【化１１】
【００１５】〔式中Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 低級アルキルまた
はアルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ 9 は独立に水素、
置換されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環
状アルキルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換
アルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保
護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリ
ール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−
OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
である）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一
ではない〕で表わされる化合物が提供される。
はアルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ 9 は独立に水素、
置換されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環
状アルキルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換
アルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保
護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリ
ール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−
OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
である）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一
ではない〕で表わされる化合物が提供される。
【００１６】さらにその上式
【化１２】
【００１７】〔式中Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 低級アルキルまた
はアルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ9 は独立に水素、
置換されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環
状アルキルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換
アルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保
護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリ
ール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−
OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
である）で置換することができ、但し、Ｒ4 とＲ5 は同
一ではない〕で表わされる化合物が提供される。
はアルコキシルであり、Ｒ2 およびＲ9 は独立に水素、
置換されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環
状アルキルから選択され、但しＲ2 とＲ9 は共に無置換
アルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保
護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜
Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリ
ール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−
OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
である）で置換することができ、但し、Ｒ4 とＲ5 は同
一ではない〕で表わされる化合物が提供される。
【００１８】さらにアゼチジノン化合物
【化１３】
【００１９】（式中Ｒ2 およびＲ9 は独立に水素、置換
されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロ
キシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環状ア
ルキルから選択され、但し、Ｒ2 とＲ9 は共に無置換ア
ルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護
基であり、Ｌは有機脱離基である）をエノレート
されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロ
キシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環状ア
ルキルから選択され、但し、Ｒ2 とＲ9 は共に無置換ア
ルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護
基であり、Ｌは有機脱離基である）をエノレート
【化１４】
【００２０】〔式中Ｘ1 およびＸ2 は独立にＯまたはＳ
であり、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシル
であり、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保護基であ
り、Ｒ4、Ｒ5 およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、C7 〜Ｃ10アル
カリルから選択され、これらは、−OH、−OR10、−SH、
−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）で置換する
ことができ、但しＲ4 とＲ5 は同一ではない〕と溶媒
中、有機塩基およびルイス酸触媒の存在下で反応させて
化合物IIＡを生成する段階を包含している構造IIで表わ
される上記で記載した化合物の製造方法が提供される。
であり、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシル
であり、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保護基であ
り、Ｒ4、Ｒ5 およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、C7 〜Ｃ10アル
カリルから選択され、これらは、−OH、−OR10、−SH、
−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）で置換する
ことができ、但しＲ4 とＲ5 は同一ではない〕と溶媒
中、有機塩基およびルイス酸触媒の存在下で反応させて
化合物IIＡを生成する段階を包含している構造IIで表わ
される上記で記載した化合物の製造方法が提供される。
【００２１】特にエノレートが式
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【００２２】〔式中Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはア
ルコキシルであり、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保
護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、
Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−OH、−
OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一では
ない〕で表わされ、溶媒中有機塩基およびルイス酸触媒
の存在下で化合物IIを生成する方法が提供される。
ルコキシルであり、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保
護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、
Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−OH、−
OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5 は同一では
ない〕で表わされ、溶媒中有機塩基およびルイス酸触媒
の存在下で化合物IIを生成する方法が提供される。
【００２３】さらにその上（ａ）化合物
【化１８】
【００２４】（Ｒ2 、Ｒ6 およびＲ3 は下記で記載され
る通りであり、Ｌは有機脱離基である）を不均斉化合物
る通りであり、Ｌは有機脱離基である）を不均斉化合物
【化１９】
【００２５】〔Ｘ1 およびＸ2 は独立にＯまたはＳであ
りＲ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシルであ
り、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保護基であり、Ｒ
4 、Ｒ5およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ
10アルカリルから選択され、これらは−OH、−OR10、−
SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）で置換
することができ、但し、Ｒ4 とＲ5 は同一ではない〕と
有機塩基およびルイス酸触媒の存在下で反応させて化合
物
りＲ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシルであ
り、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保護基であり、Ｒ
4 、Ｒ5およびＲ6 は独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ
10アルカリルから選択され、これらは−OH、−OR10、−
SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）で置換
することができ、但し、Ｒ4 とＲ5 は同一ではない〕と
有機塩基およびルイス酸触媒の存在下で反応させて化合
物
【化２０】
【００２６】（式中Ｘ1 、Ｘ2 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ9 は上記または下記で定義され
る通りである）を生成し、次に（ｂ）該化合物を溶媒中
塩基性加水分解条件下で処理して化合物Ｖを生成する段
階を包含している式
4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ9 は上記または下記で定義され
る通りである）を生成し、次に（ｂ）該化合物を溶媒中
塩基性加水分解条件下で処理して化合物Ｖを生成する段
階を包含している式
【化２１】
【００２７】（式中Ｒ2 およびＲ9 は独立に水素、置換
されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロ
キシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環状ア
ルキルから選択され、但し、Ｒ2 とＲ9 は共に無置換ア
ルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護
基である）で表わされる化合物の製造方法が提供され
る。
されないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロ
キシで置換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環状ア
ルキルから選択され、但し、Ｒ2 とＲ9 は共に無置換ア
ルキルではなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去できる保護
基である）で表わされる化合物の製造方法が提供され
る。
【００２８】特に不均斉化合物が式
【化２２】
【化２３】
【化２４】 〔式中Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシルで
あり、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保護基であり、
Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 が独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7
〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−OH、−O
R10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但し、Ｒ4 とＲ5 は同一で
はない〕で表わされ、有機塩基およびルイス酸触媒の存
在下で各々式
あり、Ｒ8 は容易に除去できるエノール保護基であり、
Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 が独立にＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7
〜Ｃ10アルカリルから選択され、これらは−OH、−O
R10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであ
る）で置換することができ、但し、Ｒ4 とＲ5 は同一で
はない〕で表わされ、有機塩基およびルイス酸触媒の存
在下で各々式
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ9
は上記で定義した通りである）で表わされる化合物を生
成し、次に（ｂ）該化合物を溶媒中塩基性加水分解条件
下で処理して化合物Ｖを生成する上記の方法が提供され
る。本発明の全ては次の例示される反応機構から容易に
理解することができる。反応機構
は上記で定義した通りである）で表わされる化合物を生
成し、次に（ｂ）該化合物を溶媒中塩基性加水分解条件
下で処理して化合物Ｖを生成する上記の方法が提供され
る。本発明の全ては次の例示される反応機構から容易に
理解することができる。反応機構
【化２９】
【００２９】（式中置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｌ、Ｘ1 およびＸ2 は上述され
る）
5 、Ｒ6 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｌ、Ｘ1 およびＸ2 は上述され
る）
【００３０】エノールエーテルの不均斉補助部分
【化３０】 は次の４種の複素環系のいずれかであることができる。
【化３１】 環系のすべてが適用でき、本工程に包含されるが、環系
Ａが塩基性加水分解で安定性が高く、その後の再循環段
階で不均斉を維持することができるため好ましい。本工
程は図式に従い不均斉エノールエーテルとして環系Ａに
実施することが好適である。反応機構
Ａが塩基性加水分解で安定性が高く、その後の再循環段
階で不均斉を維持することができるため好ましい。本工
程は図式に従い不均斉エノールエーテルとして環系Ａに
実施することが好適である。反応機構
【化３２】
【化３３】
【００３１】上記の好適なオキサゾリジノン反応機構に
見られるように、段階（ａ）でアゼチジノンIII を予め
生成した不均斉エノールエーテルIVと反応させてアゼチ
ジノンアミドIIを生成する。得られた構造IIを段階
（ｂ）で塩基性加水分解条件下水酸化リチウムの使用を
包含する適当な手段によって加水分解してアゼチジノン
アルキルカルボン酸である最終化合物Ｖを生成する。Ｒ
1 がβ−メチル基であることが好ましい構造Ｖは前述し
た１−βメチルカルバペネム抗生物質試薬の製造に有用
な中間体である。固有の反応条件および一般反応条件お
よびパラメーターは以下で詳細に述べる。
見られるように、段階（ａ）でアゼチジノンIII を予め
生成した不均斉エノールエーテルIVと反応させてアゼチ
ジノンアミドIIを生成する。得られた構造IIを段階
（ｂ）で塩基性加水分解条件下水酸化リチウムの使用を
包含する適当な手段によって加水分解してアゼチジノン
アルキルカルボン酸である最終化合物Ｖを生成する。Ｒ
1 がβ−メチル基であることが好ましい構造Ｖは前述し
た１−βメチルカルバペネム抗生物質試薬の製造に有用
な中間体である。固有の反応条件および一般反応条件お
よびパラメーターは以下で詳細に述べる。
【００３２】上記で例示した本工程の新規性は特定のア
ゼチジノンと不均斉エノールエーテルの反応が中間体構
造IIの生成に導き、Ｃ−４アゼチジノン位置の水素が選
択的にα配置にあり、アルキル鎖に直接隣接したＲ1 置
換基が不均斉オキサゾリジノン環の置換基Ｒ4 とＲ5 お
よび用いられる特定のエノール化剤に依存してαまたは
β位にあるように選択的に選ぶことができることを見出
した事実にある。水素または立体的に小さいアルキル、
アラルキルまたはアリールであるＲ5 と比べてＲ4 位の
立体的に大きいアルキル、アラルキルまたはアリール置
換基がβ配置にあるＲ1 を生じ、これが最も望ましく最
適な配置である。逆の状態はＲ4 ＝Ｈ、Ｒ5 が大きい置
換基である場合にあり、生成するアゼチジノン１−アル
キル生成物はα配置にある。
ゼチジノンと不均斉エノールエーテルの反応が中間体構
造IIの生成に導き、Ｃ−４アゼチジノン位置の水素が選
択的にα配置にあり、アルキル鎖に直接隣接したＲ1 置
換基が不均斉オキサゾリジノン環の置換基Ｒ4 とＲ5 お
よび用いられる特定のエノール化剤に依存してαまたは
β位にあるように選択的に選ぶことができることを見出
した事実にある。水素または立体的に小さいアルキル、
アラルキルまたはアリールであるＲ5 と比べてＲ4 位の
立体的に大きいアルキル、アラルキルまたはアリール置
換基がβ配置にあるＲ1 を生じ、これが最も望ましく最
適な配置である。逆の状態はＲ4 ＝Ｈ、Ｒ5 が大きい置
換基である場合にあり、生成するアゼチジノン１−アル
キル生成物はα配置にある。
【００３３】反応条件下で化学的に不活性であり、これ
も化学的に不活性であるＲ5 より大きさまたは体積が立
体的に大きいＲ4 基のいずれもが本明細書中に記載され
る反応条件下で縮合過程はβ異性体に向けられる。また
同じ説明が５員環の複素環の同じ面でＲ5 と関連して一
般に選択されるＨ以外の場合に反応条件下で化学的に不
活性であり、立体選択性を助けるためにＲ5 と一致して
作用する傾向があるＲ6 に適用される。
も化学的に不活性であるＲ5 より大きさまたは体積が立
体的に大きいＲ4 基のいずれもが本明細書中に記載され
る反応条件下で縮合過程はβ異性体に向けられる。また
同じ説明が５員環の複素環の同じ面でＲ5 と関連して一
般に選択されるＨ以外の場合に反応条件下で化学的に不
活性であり、立体選択性を助けるためにＲ5 と一致して
作用する傾向があるＲ6 に適用される。
【００３４】得られた上記で記載した立体化学および面
選択性は工程でボロン−シリコーンベースのエノール化
剤例えばジアルキルボロントリフレートまたはトリアル
キルシリルトリフレートを用いた場合に一般に適用でき
る。それはオキサゾリジノン環系のＲ5 がＨであり、Ｒ
4 が立体的に大きい置換基の場合であり、得られる縮合
生成物はβ配置のＲ1 を含有する。又は、その逆であ
る。本明細書に記載される他のエノール化剤の使用はア
ゼチジノンでの縮合の際αまたはβ異性体のいずれかを
生じて本明細書に記載される本組成物の範囲内の生成物
を生成するがわずかに異なった過程の立体選択性を示し
てしまう。特定の不均斉エノールエーテル（例えばＲ4
＝イソプロピル、Ｒ5 ＝Ｈ）と共に選択されるエノール
化剤が本明細書中に記載の条件下でα異性体を生成する
ならば、不均斉エノールエーテルの鏡像体（例えばＲ4
＝Ｈ、Ｒ5 ＝イソプロピル）を代わりに利用して同一条
件下で過度の実験をせずに反応を繰り返して所望のβ異
性体を得ることは当業者に明白である。
選択性は工程でボロン−シリコーンベースのエノール化
剤例えばジアルキルボロントリフレートまたはトリアル
キルシリルトリフレートを用いた場合に一般に適用でき
る。それはオキサゾリジノン環系のＲ5 がＨであり、Ｒ
4 が立体的に大きい置換基の場合であり、得られる縮合
生成物はβ配置のＲ1 を含有する。又は、その逆であ
る。本明細書に記載される他のエノール化剤の使用はア
ゼチジノンでの縮合の際αまたはβ異性体のいずれかを
生じて本明細書に記載される本組成物の範囲内の生成物
を生成するがわずかに異なった過程の立体選択性を示し
てしまう。特定の不均斉エノールエーテル（例えばＲ4
＝イソプロピル、Ｒ5 ＝Ｈ）と共に選択されるエノール
化剤が本明細書中に記載の条件下でα異性体を生成する
ならば、不均斉エノールエーテルの鏡像体（例えばＲ4
＝Ｈ、Ｒ5 ＝イソプロピル）を代わりに利用して同一条
件下で過度の実験をせずに反応を繰り返して所望のβ異
性体を得ることは当業者に明白である。
【００３５】従って、一つの反応からの結果が一定の反
応条件および反応物材料のいずれからαまたはβ異性体
のいずれかを選択的に誘導するために必要とされる全情
報をもたらす。さらに本発明の全工程の新規性はアミド
IIがカルボン酸Ｖを生じる加水分解を得るために塩基性
加水分解条件、好ましくは溶媒中水酸化リチウム試薬を
単独で利用して掌性（chirality)が保護され、不均斉オ
キサゾリジノンが段階（ａ）で使用するために再循環す
ることができる構造IIの構造Ｖへの変更および単純化し
た加水分解段階である。
応条件および反応物材料のいずれからαまたはβ異性体
のいずれかを選択的に誘導するために必要とされる全情
報をもたらす。さらに本発明の全工程の新規性はアミド
IIがカルボン酸Ｖを生じる加水分解を得るために塩基性
加水分解条件、好ましくは溶媒中水酸化リチウム試薬を
単独で利用して掌性（chirality)が保護され、不均斉オ
キサゾリジノンが段階（ａ）で使用するために再循環す
ることができる構造IIの構造Ｖへの変更および単純化し
た加水分解段階である。
【００３６】段階（ａ）は、まず対応する不均斉化合
物、例えばＮ−アシルオキサゾリジノン（VII)を適当な
エノール化剤Ｒ8 Ｘ（VIII) および塩基と反応させるこ
とによってエノール化化合物IVを生成することによって
一般に実施される。
物、例えばＮ−アシルオキサゾリジノン（VII)を適当な
エノール化剤Ｒ8 Ｘ（VIII) および塩基と反応させるこ
とによってエノール化化合物IVを生成することによって
一般に実施される。
【化３４】 式中Ｒ8 Ｘは本明細書に記載されるように、トリメチル
シリルトリフレート、三フッ化ホウ素エーテレート、ジ
−ｎ−ブチルボロントリフレートなどであることがで
き、塩基はトリアルキル窒素または複素環式窒素化合物
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等を包含する反応で生
成した有機酸を中和する有機窒素塩基であることができ
る。ジイソプロピルエチルアミンが好適である。
シリルトリフレート、三フッ化ホウ素エーテレート、ジ
−ｎ−ブチルボロントリフレートなどであることがで
き、塩基はトリアルキル窒素または複素環式窒素化合物
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等を包含する反応で生
成した有機酸を中和する有機窒素塩基であることができ
る。ジイソプロピルエチルアミンが好適である。
【００３７】一般に実質的に完全なエノレート化生成を
行なうために、Ｎ−アシルオキサゾリジノン（VII)に対
するエノレート化剤Ｒ8 Ｘのモル比は１．１対１．０ま
たはそれ以上が使用され、Ｎ−アシルオキサゾリジノン
に対する有機窒素塩基のモル比は１．２対１．０または
それ以上で使用する。
行なうために、Ｎ−アシルオキサゾリジノン（VII)に対
するエノレート化剤Ｒ8 Ｘのモル比は１．１対１．０ま
たはそれ以上が使用され、Ｎ−アシルオキサゾリジノン
に対する有機窒素塩基のモル比は１．２対１．０または
それ以上で使用する。
【００３８】ジアルキルボリルエノレート化剤、例えば
ジ−ｎ−ブチルボリルトリフレートを利用する場合、オ
キサゾリジノンに対する有機窒素塩基のモル比少なくと
も約１．２対１．０と共にＮ−アシルオキサゾリジノン
に対するボリル剤のモル比少なくとも１．１対１．０を
利用し、エノレート生成を完全に進行させることが有利
であることが見い出される。“Ｚ”エノレートの生成が
完了した後、ルイス酸をエノレートに対して約１：１〜
３：１当量比で添加し、次にオキサゾリジノンに基づい
て１：１モルにあるアゼチジノンを別のボロンエノレー
ト化剤１．１当量と塩基の１．２当量と共に添加した。
過剰のボリルエノレート化剤は、縮合生成物の収量を最
大にすることが見い出され、βラクタム環窒素が無置換
の場合に環アゼチジノンアミド窒素原子を包含する保護
−閉塞剤として操作すると考えられる。Ｎ原子が閉塞さ
れる場合、過剰のエノレート化剤は一般に必要としな
い。
ジ−ｎ−ブチルボリルトリフレートを利用する場合、オ
キサゾリジノンに対する有機窒素塩基のモル比少なくと
も約１．２対１．０と共にＮ−アシルオキサゾリジノン
に対するボリル剤のモル比少なくとも１．１対１．０を
利用し、エノレート生成を完全に進行させることが有利
であることが見い出される。“Ｚ”エノレートの生成が
完了した後、ルイス酸をエノレートに対して約１：１〜
３：１当量比で添加し、次にオキサゾリジノンに基づい
て１：１モルにあるアゼチジノンを別のボロンエノレー
ト化剤１．１当量と塩基の１．２当量と共に添加した。
過剰のボリルエノレート化剤は、縮合生成物の収量を最
大にすることが見い出され、βラクタム環窒素が無置換
の場合に環アゼチジノンアミド窒素原子を包含する保護
−閉塞剤として操作すると考えられる。Ｎ原子が閉塞さ
れる場合、過剰のエノレート化剤は一般に必要としな
い。
【００３９】エノレートはまた構造VII 、エノレート化
剤、塩基、アゼチジノンおよびルイス酸をワンステップ
−ワンポット順序で添加することによってその場で生成
することができる。
剤、塩基、アゼチジノンおよびルイス酸をワンステップ
−ワンポット順序で添加することによってその場で生成
することができる。
【００４０】一般にこの段階は縮合段階に使用される同
一溶媒、例えば塩基メチレン中−７８℃または室温で行
なわれ、さらに乾燥、不活性雰囲気下で、好ましくは大
気圧下通常乾燥窒素ガスで行なわれる。一般に溶液は−
７８℃で短時間例えば１５〜３０分間撹拌し、生成した
エノレートとアゼチジノン化合物IIとの反応前に約０℃
に１〜２時間暖めておく。エノレートを生成した後、所
望によりエノレート化剤をさらに添加し、その後アゼチ
ジノンをルイス酸触媒に添加し、混合液を窒素下で０〜
２５℃好ましくは２０〜２５℃室温で１〜２時間撹拌す
る。ルイス酸が部分的にしか溶解しない場合には、溶液
を改良するために塩化メチレンを添加することができ
る。
一溶媒、例えば塩基メチレン中−７８℃または室温で行
なわれ、さらに乾燥、不活性雰囲気下で、好ましくは大
気圧下通常乾燥窒素ガスで行なわれる。一般に溶液は−
７８℃で短時間例えば１５〜３０分間撹拌し、生成した
エノレートとアゼチジノン化合物IIとの反応前に約０℃
に１〜２時間暖めておく。エノレートを生成した後、所
望によりエノレート化剤をさらに添加し、その後アゼチ
ジノンをルイス酸触媒に添加し、混合液を窒素下で０〜
２５℃好ましくは２０〜２５℃室温で１〜２時間撹拌す
る。ルイス酸が部分的にしか溶解しない場合には、溶液
を改良するために塩化メチレンを添加することができ
る。
【００４１】段階（ａ）で使用されるルイス酸触媒はヨ
ウ化亜鉛および臭化亜鉛を包含するハロゲン化亜鉛、三
フッ化ホウ素エーテレート、ハロゲン化即ち塩化マグネ
シウム、ＲがＣ1-4 アルキルであるRAlCl2、Ｘがハロ好
ましくはClであるTiX3またはTiX4、SnCl4 、SnCl2 、ス
タナウストリフレート、FeCl3 、トリアルキルシリルス
ルホネート例えばトリメチルシリルトリフレート、ジア
ルキルボロンスルホネート例えばジエチルボロントリフ
レートを包含する。
ウ化亜鉛および臭化亜鉛を包含するハロゲン化亜鉛、三
フッ化ホウ素エーテレート、ハロゲン化即ち塩化マグネ
シウム、ＲがＣ1-4 アルキルであるRAlCl2、Ｘがハロ好
ましくはClであるTiX3またはTiX4、SnCl4 、SnCl2 、ス
タナウストリフレート、FeCl3 、トリアルキルシリルス
ルホネート例えばトリメチルシリルトリフレート、ジア
ルキルボロンスルホネート例えばジエチルボロントリフ
レートを包含する。
【００４２】反応に好適なルイス酸触媒は臭化亜鉛およ
び三フッ化ホウ素エーテレートである。段階（ａ）でエ
ノレートを予め生成する好適な操作方法は−７８℃また
は室温のいずれかで反応を好適に行なうことである。そ
うすることによって、エノレートの“Ｅ”異性体よりむ
しろ“Ｚ”異性体が優先的に生成される。“Ｚ”および
“Ｅ”異性体なる用語は業界でよく知られており、シス
−トランス系の命名が不十分な場合に二重結合について
の置換基の配置を表わす。具体的にはアランＳ．ウイン
グローブとロバート・Ｌ．カントによる“オーガニック
ケミストリー”ハーパーＢ．ロウ バブリシャーズ、
ニューヨーク １９８１年２５０頁参照。一般にエノレ
ート生成中所望の“Ｚ”エノレート異性体の収量が高い
程、段階（ａ）の縮合生成物の収量が高くなる。反応を
−７８〜２５℃の温度で行なうとＺおよびＥ異性体の混
合物を生じ、それでも新規な本発明方法を実施すること
ができるが、β／α異性体比はわずかに低下する。
び三フッ化ホウ素エーテレートである。段階（ａ）でエ
ノレートを予め生成する好適な操作方法は−７８℃また
は室温のいずれかで反応を好適に行なうことである。そ
うすることによって、エノレートの“Ｅ”異性体よりむ
しろ“Ｚ”異性体が優先的に生成される。“Ｚ”および
“Ｅ”異性体なる用語は業界でよく知られており、シス
−トランス系の命名が不十分な場合に二重結合について
の置換基の配置を表わす。具体的にはアランＳ．ウイン
グローブとロバート・Ｌ．カントによる“オーガニック
ケミストリー”ハーパーＢ．ロウ バブリシャーズ、
ニューヨーク １９８１年２５０頁参照。一般にエノレ
ート生成中所望の“Ｚ”エノレート異性体の収量が高い
程、段階（ａ）の縮合生成物の収量が高くなる。反応を
−７８〜２５℃の温度で行なうとＺおよびＥ異性体の混
合物を生じ、それでも新規な本発明方法を実施すること
ができるが、β／α異性体比はわずかに低下する。
【００４３】また好適な操作方法ではエノレート化剤対
Ｎ−アシルオキサゾリジノンモル比約２．２：１で操作
することが有利であることが見い出され、その場合エノ
レート化剤はジアルキルボロントリフレートが好まし
く、特にジエチルボロントリフレートが好ましく、Ｎ−
プロピオニルオキサゾリドンVII はＲ4 がイソプロピル
としてＲ5 がＨとして含有することが好適である。この
ボロンエノレート化剤の量を利用して、おそらくエノレ
ート化剤とアゼチジノン間の特別の複合作用のために収
量が増大する結果となることがわかる。さらに有機窒素
塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの比較的
多量の使用は縮合生成物の量を増加する結果となる。
Ｎ−アシルオキサゾリジノンモル比約２．２：１で操作
することが有利であることが見い出され、その場合エノ
レート化剤はジアルキルボロントリフレートが好まし
く、特にジエチルボロントリフレートが好ましく、Ｎ−
プロピオニルオキサゾリドンVII はＲ4 がイソプロピル
としてＲ5 がＨとして含有することが好適である。この
ボロンエノレート化剤の量を利用して、おそらくエノレ
ート化剤とアゼチジノン間の特別の複合作用のために収
量が増大する結果となることがわかる。さらに有機窒素
塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの比較的
多量の使用は縮合生成物の量を増加する結果となる。
【００４４】ジアルキルボロントリフレートエノレート
化剤、例えばトリエチルボロン１モルとトリフリツクア
シツド例えばトリフルオロメタンスルホン酸１モルとの
反応即ち
化剤、例えばトリエチルボロン１モルとトリフリツクア
シツド例えばトリフルオロメタンスルホン酸１モルとの
反応即ち
【化３５】 は独立して製造またはその位置のままで生成することが
できることは注目すべきである。一般に反応は０℃で実
施することができ、およそ量的収量のエノレート化剤が
結果として生じる。
できることは注目すべきである。一般に反応は０℃で実
施することができ、およそ量的収量のエノレート化剤が
結果として生じる。
【００４５】エノレートの生成の次に段階（ａ）の縮合
段階を行なう。段階（ａ）の反応条件は、乾燥非プロト
ン性溶媒の使用を包含する。適当な溶媒の代表例はペン
タン、ヘキサン、ヘプタンを包含する脂肪属炭化水素、
ベンゼン、トルエンを包含する芳香属炭化水素、クロロ
ベンゼン、四塩化炭素、塩化メチレンを包含するハロゲ
ン化炭化水素などを包含する。好適な溶媒は塩化メチレ
ンである。
段階を行なう。段階（ａ）の反応条件は、乾燥非プロト
ン性溶媒の使用を包含する。適当な溶媒の代表例はペン
タン、ヘキサン、ヘプタンを包含する脂肪属炭化水素、
ベンゼン、トルエンを包含する芳香属炭化水素、クロロ
ベンゼン、四塩化炭素、塩化メチレンを包含するハロゲ
ン化炭化水素などを包含する。好適な溶媒は塩化メチレ
ンである。
【００４６】段階（ａ）で用いられるアゼチジノンIII
と最初に生成した不均斉エノールエーテルIVの典型的な
濃度は通常０．１〜１．０モル、好ましくは０．１〜
０．２モルの範囲にある。段階（ａ）のIII とIVの縮合
中に用いられる温度は通常０〜２５℃、好ましくは約２
０〜２５℃の温度範囲で行なわれる。段階（ａ）の工程
は一般に乾燥雰囲気中大気圧下で好ましくは窒素または
アルゴン雰囲気中で行なわれる。
と最初に生成した不均斉エノールエーテルIVの典型的な
濃度は通常０．１〜１．０モル、好ましくは０．１〜
０．２モルの範囲にある。段階（ａ）のIII とIVの縮合
中に用いられる温度は通常０〜２５℃、好ましくは約２
０〜２５℃の温度範囲で行なわれる。段階（ａ）の工程
は一般に乾燥雰囲気中大気圧下で好ましくは窒素または
アルゴン雰囲気中で行なわれる。
【００４７】反応時間は通常８０〜９５％の収率を得る
のに十分な０．５〜１０時間の範囲にある。上記で記載
したエノレートを予め生成する好適な方法のほかに段階
（ａ）を実施する好適な方法はＲ9 ＝ＨおよびＲ2 ＝保
護ヒドロキシOR8 （Ｒ8 ＝トリアルキルシリル閉塞基好
ましくはジメチル−ｔ−ブチルシリル）を有するアゼチ
ジノンIII を出発不均斉Ｎ−アシルオキサゾリジノンの
量に基づいて約１：１のモル比で利用して実質的に純粋
な溶液の“Ｚ”異性体と室温で縮合を行なうことであ
る。特に不均斉オキサゾリジノン部分がＲ4 ＝イソプロ
ピルおよびＲ5 ＝Ｈを有する場合に好適である。
のに十分な０．５〜１０時間の範囲にある。上記で記載
したエノレートを予め生成する好適な方法のほかに段階
（ａ）を実施する好適な方法はＲ9 ＝ＨおよびＲ2 ＝保
護ヒドロキシOR8 （Ｒ8 ＝トリアルキルシリル閉塞基好
ましくはジメチル−ｔ−ブチルシリル）を有するアゼチ
ジノンIII を出発不均斉Ｎ−アシルオキサゾリジノンの
量に基づいて約１：１のモル比で利用して実質的に純粋
な溶液の“Ｚ”異性体と室温で縮合を行なうことであ
る。特に不均斉オキサゾリジノン部分がＲ4 ＝イソプロ
ピルおよびＲ5 ＝Ｈを有する場合に好適である。
【００４８】さらに縮合段階に続いて３０％H2O2のよう
な酸化剤を次の塩基性加水分解段階に先立つ多数の副生
成物を減少させるように過剰のボロン有機体をホウ酸に
転化するために添加することができる。反応で得られた
構造IIの分離、単離および精製は一般に当業界で公知の
特に結晶化およびクロマトグラフィを包含する技術によ
って行なわれる。構造III の出発アゼチジノンは当業界
で公知であり、Ｌ−アスパラギン酸で出発し、ＤＭＦ−
HOAc媒質中対応する４−カルボキシアゼチジノンの酢酸
鉛酸化によってＲ2 が１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ
9 がＨである構造III を生成する本明細書に引用される
パウルＪ．レイダーおよびエドワードＪ．グラボウスキ
のテトラヘドロンレターズ第２３巻、２２９３〜２２９
６頁（１９８２年）を包含する数種の操作によって製造
することができる。これは特に構造III の合成に好適な
方法であり、開示された組成物IIの範囲に包含されるＲ
2 とＲ9 置換基のすべてを公知の方法で誘導するために
異なったアルキル化試薬を使用することができる。
な酸化剤を次の塩基性加水分解段階に先立つ多数の副生
成物を減少させるように過剰のボロン有機体をホウ酸に
転化するために添加することができる。反応で得られた
構造IIの分離、単離および精製は一般に当業界で公知の
特に結晶化およびクロマトグラフィを包含する技術によ
って行なわれる。構造III の出発アゼチジノンは当業界
で公知であり、Ｌ−アスパラギン酸で出発し、ＤＭＦ−
HOAc媒質中対応する４−カルボキシアゼチジノンの酢酸
鉛酸化によってＲ2 が１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ
9 がＨである構造III を生成する本明細書に引用される
パウルＪ．レイダーおよびエドワードＪ．グラボウスキ
のテトラヘドロンレターズ第２３巻、２２９３〜２２９
６頁（１９８２年）を包含する数種の操作によって製造
することができる。これは特に構造III の合成に好適な
方法であり、開示された組成物IIの範囲に包含されるＲ
2 とＲ9 置換基のすべてを公知の方法で誘導するために
異なったアルキル化試薬を使用することができる。
【００４９】出発アゼチジノン４−アセテートを開示す
る他の引例はテトラヘドロン第４０巻、 No.１０、１７
９５〜１８０２頁（１９８４年）であり、この目的に引
用される。さらに方法はこれもこの特定の目的に対して
引用される引例テトラヘドロン第３９巻、 No.１５、２
５０５〜２５１３頁（１９８３年）に記載される。上記
で引用したテトラヘドロン第３９巻引例から用いた次の
合成機構は例示の目的で以下に示され、さらに６−アミ
ノ−ペニシラニツクアシツドで出発する、Ｒ2 に異なっ
たヒドロキシおよびアルキル基が入っている構造III の
範囲に包含される構造のすべてを容易に得るために都合
のよい方法である。
る他の引例はテトラヘドロン第４０巻、 No.１０、１７
９５〜１８０２頁（１９８４年）であり、この目的に引
用される。さらに方法はこれもこの特定の目的に対して
引用される引例テトラヘドロン第３９巻、 No.１５、２
５０５〜２５１３頁（１９８３年）に記載される。上記
で引用したテトラヘドロン第３９巻引例から用いた次の
合成機構は例示の目的で以下に示され、さらに６−アミ
ノ−ペニシラニツクアシツドで出発する、Ｒ2 に異なっ
たヒドロキシおよびアルキル基が入っている構造III の
範囲に包含される構造のすべてを容易に得るために都合
のよい方法である。
【化３６】
【化３７】
【００５０】見られるところでは、メチル６，６−ジブ
ロモペニシラネート（２３）はBr2、NaNO2 、H2SO4 、H
2O-CH2Cl2を用いて５℃でジアゾ化−臭素化し次に粗ジ
ブロモ酸をエステル化することによって２２（６−アミ
ノペニシラニツクアシツド）から容易に得られる。２３
は−７８℃でＴＨＦ中臭化メチルマグネシウムで金属−
ハロゲン交換を行なってエノレート中間体を得、過剰の
アセトアルデヒドで急冷した際、ヒドロキシエチル生成
物の混合物を高収量で生成する。この点でアセトアルデ
ヒドの使用は１−ヒドロキシエチル類似体に導くが、ア
ルデヒドおよびケトンを包含する次のアルキル化剤の使
用は対応するアルキル、フルオロアルキルおよびヒドロ
キシアルキル生成物に導く。
ロモペニシラネート（２３）はBr2、NaNO2 、H2SO4 、H
2O-CH2Cl2を用いて５℃でジアゾ化−臭素化し次に粗ジ
ブロモ酸をエステル化することによって２２（６−アミ
ノペニシラニツクアシツド）から容易に得られる。２３
は−７８℃でＴＨＦ中臭化メチルマグネシウムで金属−
ハロゲン交換を行なってエノレート中間体を得、過剰の
アセトアルデヒドで急冷した際、ヒドロキシエチル生成
物の混合物を高収量で生成する。この点でアセトアルデ
ヒドの使用は１−ヒドロキシエチル類似体に導くが、ア
ルデヒドおよびケトンを包含する次のアルキル化剤の使
用は対応するアルキル、フルオロアルキルおよびヒドロ
キシアルキル生成物に導く。
【化３８】
【化３９】
【００５１】アゼチジノン環のアルキル化に有用なこれ
らの試薬はこの特定の目的に対して引用される米国特許
第４，３８３，９４６号に記載される。OHを有する炭素
に所望のＲ配置を有する優位のブロモヒドリン２４はク
ロマトグラフィと結晶化の組み合わせによって単離する
ことができる。２４を室温でジエチルエーテルと水性酢
酸アンモニウムの混合液中で亜鉛３モル当量と撹拌して
トランス、シス異性体２５ａ、ｂの９１：９混合物を生
成する。アルコールの混合液を室温でイミダゾール塩基
を有するＤＭＦ中ｔ−ブチルジメチルクロロシランと反
応させることによって対応するｔ−ブチルジメチルシリ
ル誘導体２６ａと２６ｂの対応する混合液に転化し、次
にチアゾリジン環を９０℃でHOAc中H(OAc)2 を使用する
ことによって分裂させて、優位の異性体である２７を生
成する。混合物を緩衝アセトン中触媒量の過マンガン酸
カリウムと過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してＮ−イソプ
ロピリジン−アセテート基を除去してアゼチジノンの混
合物を生成し、優位の異性体を分離して２８を生成す
る。
らの試薬はこの特定の目的に対して引用される米国特許
第４，３８３，９４６号に記載される。OHを有する炭素
に所望のＲ配置を有する優位のブロモヒドリン２４はク
ロマトグラフィと結晶化の組み合わせによって単離する
ことができる。２４を室温でジエチルエーテルと水性酢
酸アンモニウムの混合液中で亜鉛３モル当量と撹拌して
トランス、シス異性体２５ａ、ｂの９１：９混合物を生
成する。アルコールの混合液を室温でイミダゾール塩基
を有するＤＭＦ中ｔ−ブチルジメチルクロロシランと反
応させることによって対応するｔ−ブチルジメチルシリ
ル誘導体２６ａと２６ｂの対応する混合液に転化し、次
にチアゾリジン環を９０℃でHOAc中H(OAc)2 を使用する
ことによって分裂させて、優位の異性体である２７を生
成する。混合物を緩衝アセトン中触媒量の過マンガン酸
カリウムと過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してＮ−イソプ
ロピリジン−アセテート基を除去してアゼチジノンの混
合物を生成し、優位の異性体を分離して２８を生成す
る。
【００５２】さらにIII で表わされる構造を定義するＲ
2 およびＲ9 は独立に水素、置換されないまたはフルオ
ロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシで置換されたＣ
1-4 直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、但し、Ｒ
2 とＲ9 は共に無置換アルキルではなく、この状態が一
般に重要でない抗生物質活性を有する化合物に導く。Ｒ
2 基の代表例は、
2 およびＲ9 は独立に水素、置換されないまたはフルオ
ロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシで置換されたＣ
1-4 直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、但し、Ｒ
2 とＲ9 は共に無置換アルキルではなく、この状態が一
般に重要でない抗生物質活性を有する化合物に導く。Ｒ
2 基の代表例は、
【化４０】 などを包含する。好適なＲ2 基はCH3CHOH-、即ち１−ヒ
ドロキシエチルであり、好適なＲ9 基はＨ、好ましくは
アゼチジノン環の３位のβＨである。
ドロキシエチルであり、好適なＲ9 基はＨ、好ましくは
アゼチジノン環の３位のβＨである。
【００５３】保護ヒドロキシは抗生物質業界で公知であ
り、化学反応中不活性とする適当なラジカルによって保
護されたヒドロキシル基を意味する。アゼチジノンとキ
レート化エノレートのこの場合の化学反応は加水分解条
件下LiOHを存在させて得られ２−オキソ−１，３−オキ
サゾリジノン部分を対応するカルボン酸に加水分解する
ことによって行なわれる。公知の適当な保護基はｐ−ま
たはｏ−ニトロベンゾキシカルボニルを包含し、例えば
ヒドロキシ化合物をｐ−ニトロベンゾキシカルボニルク
ロリド１．５当量およびｐ−ジメチルアミノピリジン
２．０当量でＤＭＦのような溶媒中室温で３０分から６
時間処理して保護ヒドロキシ生成物を生成することによ
って製造される。
り、化学反応中不活性とする適当なラジカルによって保
護されたヒドロキシル基を意味する。アゼチジノンとキ
レート化エノレートのこの場合の化学反応は加水分解条
件下LiOHを存在させて得られ２−オキソ−１，３−オキ
サゾリジノン部分を対応するカルボン酸に加水分解する
ことによって行なわれる。公知の適当な保護基はｐ−ま
たはｏ−ニトロベンゾキシカルボニルを包含し、例えば
ヒドロキシ化合物をｐ−ニトロベンゾキシカルボニルク
ロリド１．５当量およびｐ−ジメチルアミノピリジン
２．０当量でＤＭＦのような溶媒中室温で３０分から６
時間処理して保護ヒドロキシ生成物を生成することによ
って製造される。
【００５４】他方、保護基はオルガノシリル基、例えば
トリメチルシリル、フエニルジメチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルで
あることができ、ＤＭＦ中ヒドロキシ化合物を例えばｔ
−ブチルジメチルクロロシランおよび塩基としてイミダ
ゾールで室温下約２時間処理して生成される。上記で記
載した保護基は次に、例えば、水性メタノール中 HClを
室温で約１時間などの、酸加水分解によって容易に除去
することができる。好適な保護基はｔ−ブチルジメチル
シリルである。
トリメチルシリル、フエニルジメチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルで
あることができ、ＤＭＦ中ヒドロキシ化合物を例えばｔ
−ブチルジメチルクロロシランおよび塩基としてイミダ
ゾールで室温下約２時間処理して生成される。上記で記
載した保護基は次に、例えば、水性メタノール中 HClを
室温で約１時間などの、酸加水分解によって容易に除去
することができる。好適な保護基はｔ−ブチルジメチル
シリルである。
【００５５】構造III 内の脱離基Ｌは一般に求核不均斉
エノールエーテルIVに容易に置換することができる求核
基である。適当な脱離基Ｌの代表例は、酢酸塩、安息香
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシレート、メシレート、
ブロシレート、Cl、Br、Ｉを包含するハロゲン化物、Ｃ
1〜Ｃ4 エーテル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオエーテル、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルスルホン、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルスル
ホキシドなどを包含する。本工程で好適な脱離基は酢酸
塩である。Ｒ3 はＨまたは当業界で公知の保護基から一
般に選択されるＮ−保護基であることができ、保護基は
除去に水素添加、酸化または酸加水分解を使用する。
エノールエーテルIVに容易に置換することができる求核
基である。適当な脱離基Ｌの代表例は、酢酸塩、安息香
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシレート、メシレート、
ブロシレート、Cl、Br、Ｉを包含するハロゲン化物、Ｃ
1〜Ｃ4 エーテル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオエーテル、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルスルホン、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルスル
ホキシドなどを包含する。本工程で好適な脱離基は酢酸
塩である。Ｒ3 はＨまたは当業界で公知の保護基から一
般に選択されるＮ−保護基であることができ、保護基は
除去に水素添加、酸化または酸加水分解を使用する。
【００５６】Ｒ3 の代表的な保護基は、上記で記載した
シリル基を包含し、さらにベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ベンズヒドリル、ｐ
−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなど
を包含する。利用する場合、好適な保護基は上記で記載
したシリルである。Ｒ3 は工程中不要な工程段階を避け
るためにＨであることが好ましい。全工程で有利な構造
III の代表例を次の表Ｉに示す。
シリル基を包含し、さらにベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ベンズヒドリル、ｐ
−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルなど
を包含する。利用する場合、好適な保護基は上記で記載
したシリルである。Ｒ3 は工程中不要な工程段階を避け
るためにＨであることが好ましい。全工程で有利な構造
III の代表例を次の表Ｉに示す。
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】 表で用いた略語 ＤＭＴＢＳ＝ジメチル−ｔ−ブチルシリル ＴＭＳ＝トリメチルシリル Bz＝ベンジル ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンジル ＰＮＢＣ＝ｐ−ニトロベンジルカルボニル ＤＰＴＢＳ＝ジフエニル−ｔ−ブチルシリル ＩＰＤＭＳ＝イソプロピルメチルシリル Ph＝フエニル Me＝メチル PhBr＝ｐ−ブロモフエニル PhNO2 ＝ｐ−ニトロフエニル PhMe＝ｐ−トリル
【００５７】上記の表で示した構造III の代表的な構造
および式は限定を意味するものでなく、この開示から当
業者に明白となるＲ2 、Ｒ3 およびＬの他の組み合わせ
およびその結果得られる構造III の化合物もまた本発明
の範囲内に包含されると考えられる。工程で有用な好適
アゼチジノン構造III は次の化合物である。
および式は限定を意味するものでなく、この開示から当
業者に明白となるＲ2 、Ｒ3 およびＬの他の組み合わせ
およびその結果得られる構造III の化合物もまた本発明
の範囲内に包含されると考えられる。工程で有用な好適
アゼチジノン構造III は次の化合物である。
【化４６】
【００５８】構造IVの環系Ａの出発不均斉エノールエー
テルは例えばこの特定の目的に対して引用される上記で
引用したエバンス等のＪＡＣＳ１９８１年第１０３巻２
１２７〜２１２９頁およびＪＡＣＳ１９８２年１０４巻
１７３７頁に記載される方法によって製造されるのが都
合が良い。
テルは例えばこの特定の目的に対して引用される上記で
引用したエバンス等のＪＡＣＳ１９８１年第１０３巻２
１２７〜２１２９頁およびＪＡＣＳ１９８２年１０４巻
１７３７頁に記載される方法によって製造されるのが都
合が良い。
【００５９】Ｘ1 およびＸがＯであり、Ｒ4 がイソプロ
ピルであり、Ｒ5 がＨである構造IVの合成はアミノアル
コール例えばＬ−バリノールを液体ジエチルカーボネー
トのような架橋−環化試薬と１１０℃で５〜１５時間エ
タノール蒸留が終わるまで反応させて架橋−環化を行な
うことによって達成することができる。この場合、反応
は、４−（Ｓ）イソプロピル−２−オキソ−１，３−オ
キサゾリジンを生成する。また利用することができる他
のアミノアルコール類は４（Ｓ）−４−ベンジル−２−
オキソ−１，３−オキサゾリジノンに導くＬ−フエニル
アラニン、Ｌ−ノルエフエドリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フエニ
ルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニンなどである。ＴＨ
Ｆ、Et2O溶媒中３５〜７０℃で１０〜１５時間 BH3・SM
e2・ BH3・THF ・LiAlH4または NaBH4・EtOH（エチルエ
ステル、HCl 塩を経て）によるなどの還元を行なう天然
Ｌ−アミノ酸の使用はＲ4がアルキルまたはアリールで
あり、Ｒ5 がＨである構造IVＡに対するＬ−アミノアル
コール前駆物質に導き、従ってボロンまたはシリルエノ
レート化剤を用いた場合に縮合後βメチル配置に有利で
ある。類似のＤ−アミノ酸の利用は構造IVＡの反対の形
を生じ、その後縮合中α−メチルの生成に有利である。
これらの還元方法はこの目的のために引用されるテトラ
ヘドロンレターズ、 No.４０、３５２７〜３５２８頁
（１９７７年）に記載される。還元方法は極めてわずか
のラセミ化を伴って行なわれる。
ピルであり、Ｒ5 がＨである構造IVの合成はアミノアル
コール例えばＬ−バリノールを液体ジエチルカーボネー
トのような架橋−環化試薬と１１０℃で５〜１５時間エ
タノール蒸留が終わるまで反応させて架橋−環化を行な
うことによって達成することができる。この場合、反応
は、４−（Ｓ）イソプロピル−２−オキソ−１，３−オ
キサゾリジンを生成する。また利用することができる他
のアミノアルコール類は４（Ｓ）−４−ベンジル−２−
オキソ−１，３−オキサゾリジノンに導くＬ−フエニル
アラニン、Ｌ−ノルエフエドリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フエニ
ルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニンなどである。ＴＨ
Ｆ、Et2O溶媒中３５〜７０℃で１０〜１５時間 BH3・SM
e2・ BH3・THF ・LiAlH4または NaBH4・EtOH（エチルエ
ステル、HCl 塩を経て）によるなどの還元を行なう天然
Ｌ−アミノ酸の使用はＲ4がアルキルまたはアリールで
あり、Ｒ5 がＨである構造IVＡに対するＬ−アミノアル
コール前駆物質に導き、従ってボロンまたはシリルエノ
レート化剤を用いた場合に縮合後βメチル配置に有利で
ある。類似のＤ−アミノ酸の利用は構造IVＡの反対の形
を生じ、その後縮合中α−メチルの生成に有利である。
これらの還元方法はこの目的のために引用されるテトラ
ヘドロンレターズ、 No.４０、３５２７〜３５２８頁
（１９７７年）に記載される。還元方法は極めてわずか
のラセミ化を伴って行なわれる。
【００６０】工程中好適なアミノアルコールはＬ−バリ
ノールである。他の架橋−環化剤は炭酸ジフエニル、炭
酸ジエチル（いずれもこの目的のために引用されるホメ
イヤーＡ．Ｈ．米国特許第２，３９９，１１８号および
Chem．Abstr.（１９４６年）第４０巻、４０８４頁）、
ホスゲン（この目的のために引用されるクローズ、Ｗ．
Ｊ．、Ｊ．Org. Chem.１９５０年第１５巻、１１３１〜
３４頁参照）を包含する。炭酸ジエチルが好適である。
不均斉エノールエーテルの他の環系Ｂ、ＣおよびＤもま
た当業界で公知の方法によって行なわれる。Bull. Soc.
Chim. Bel. 第８７巻２２３、２２９、２９３および２
９９頁（１９７８年）の方法は環系Ｃを生成するために
使用することができ、さらにＬ−バリノールを用いて、
例えば
ノールである。他の架橋−環化剤は炭酸ジフエニル、炭
酸ジエチル（いずれもこの目的のために引用されるホメ
イヤーＡ．Ｈ．米国特許第２，３９９，１１８号および
Chem．Abstr.（１９４６年）第４０巻、４０８４頁）、
ホスゲン（この目的のために引用されるクローズ、Ｗ．
Ｊ．、Ｊ．Org. Chem.１９５０年第１５巻、１１３１〜
３４頁参照）を包含する。炭酸ジエチルが好適である。
不均斉エノールエーテルの他の環系Ｂ、ＣおよびＤもま
た当業界で公知の方法によって行なわれる。Bull. Soc.
Chim. Bel. 第８７巻２２３、２２９、２９３および２
９９頁（１９７８年）の方法は環系Ｃを生成するために
使用することができ、さらにＬ−バリノールを用いて、
例えば
【化４７】
【００６１】を製造することができ、これはこの特定の
目的のために引用されるＨ．Ａ．スタブおよびＧ．ワル
ター、Ann.第６５７巻、９８、１０４頁（１９６２
年）、Carbohydrate Res. 第３巻、２０５頁（１９６６
年）およびAngew. Chem.第９７巻、２９２頁（１９６７
年）の方法に記載される。同様に環系Ｂはこの特定の目
的のために引用されるＪ．Am. Chem. Soc.１９８２年、
第１０４巻、２０７９〜８１頁のフジタ等の方法などで
生成することができる。
目的のために引用されるＨ．Ａ．スタブおよびＧ．ワル
ター、Ann.第６５７巻、９８、１０４頁（１９６２
年）、Carbohydrate Res. 第３巻、２０５頁（１９６６
年）およびAngew. Chem.第９７巻、２９２頁（１９６７
年）の方法に記載される。同様に環系Ｂはこの特定の目
的のために引用されるＪ．Am. Chem. Soc.１９８２年、
第１０４巻、２０７９〜８１頁のフジタ等の方法などで
生成することができる。
【化４８】
【００６２】同様に環系Ｄはこの特定の目的のために引
用される例えば炭酸ジエチルを用いる上記で記載した方
法によってチオール−アミンから生成することができ
る。
用される例えば炭酸ジエチルを用いる上記で記載した方
法によってチオール−アミンから生成することができ
る。
【化４９】 出発チオールアミンの製造方法は当該技術例えば
【化５０】 ならばよく知られている。 Ａ．Ｉ．メイヤーズ等Ｊ．Org.Chem. 第４３巻８９２頁
（１９７８年）
（１９７８年）
【化５１】 Ｒ．Ｐ．ボランテ、Tet. Lett.３１１９頁（１９８１
年）参照。
年）参照。
【００６３】環系ＡはオキサゾリジノンおよびＢはチア
ゾリジンチオンでいずれも４−イソプロピル置換基を含
有することが好ましく、β−メチル置換基を含有する対
応する縮合生成物を生じる。環化反応の次に生成したオ
キサゾリジノンをＮ−アシル化して分子の求核前駆物質
を生成する。オキサゾリジノンをヘキサン中ブチルリチ
ウムと反応させて共役塩基を生成し、次に塩化プロピオ
ニルのようなアシルハロゲン化物と、−７１℃で０．５
−１時間、反応させてＮ−プロピオニルオキサゾリジノ
ンを生成する。
ゾリジンチオンでいずれも４−イソプロピル置換基を含
有することが好ましく、β−メチル置換基を含有する対
応する縮合生成物を生じる。環化反応の次に生成したオ
キサゾリジノンをＮ−アシル化して分子の求核前駆物質
を生成する。オキサゾリジノンをヘキサン中ブチルリチ
ウムと反応させて共役塩基を生成し、次に塩化プロピオ
ニルのようなアシルハロゲン化物と、−７１℃で０．５
−１時間、反応させてＮ−プロピオニルオキサゾリジノ
ンを生成する。
【００６４】他のアシル化剤は塩化ｎ−ブタノイル、臭
化ｎ−ピバロイル、塩化アセチルなどを包含する。塩化
ｎ−プロピオニルが好適である。工程の段階（ａ）の最
初の段階は、Ｎ−アシルオキサゾリジノン構造を適当な
エノレート化剤またはキレート化剤と反応させることに
よって不均斉エノールエーテルに転化することである。
例えば、Ｎ−アシル−４（Ｓ）−イソプロピルオキサゾ
リジノンをトリメチルシリルトリフレートのようなエノ
レート化保護化合物とCH2Cl2溶媒中−７８℃でジイソプ
ロピルエチルアミンプロトン受容体の存在下で１５〜３
０分間次に０℃で１〜２時間反応させてｏ−トリメチル
シリルエノールエーテルを得る。
化ｎ−ピバロイル、塩化アセチルなどを包含する。塩化
ｎ−プロピオニルが好適である。工程の段階（ａ）の最
初の段階は、Ｎ−アシルオキサゾリジノン構造を適当な
エノレート化剤またはキレート化剤と反応させることに
よって不均斉エノールエーテルに転化することである。
例えば、Ｎ−アシル−４（Ｓ）−イソプロピルオキサゾ
リジノンをトリメチルシリルトリフレートのようなエノ
レート化保護化合物とCH2Cl2溶媒中−７８℃でジイソプ
ロピルエチルアミンプロトン受容体の存在下で１５〜３
０分間次に０℃で１〜２時間反応させてｏ−トリメチル
シリルエノールエーテルを得る。
【００６５】特定の構造を有するエノレート化基Ｒ8 の
代表例を以下に記載する。Ｒ8 はまた不均斉エノールエ
ーテルのための容易に除去できる保護基であり、エノー
ル構造の化合物を安定する。保護基は単にトリオルガノ
シリコーン化合物、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）
から誘導されるようなヒドロキシ保護基であり、オキサ
ゾリジノンをリチウムジイソプロピルアミドおよびトリ
メチルシリルクロリドなどとＴＨＦ溶媒中−７８℃で１
／２〜２時間反応させてＴＭＳを生成することができ
る。
代表例を以下に記載する。Ｒ8 はまた不均斉エノールエ
ーテルのための容易に除去できる保護基であり、エノー
ル構造の化合物を安定する。保護基は単にトリオルガノ
シリコーン化合物、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）
から誘導されるようなヒドロキシ保護基であり、オキサ
ゾリジノンをリチウムジイソプロピルアミドおよびトリ
メチルシリルクロリドなどとＴＨＦ溶媒中−７８℃で１
／２〜２時間反応させてＴＭＳを生成することができ
る。
【００６６】本明細書で用いられる“容易に除去できる
保護基”なる表現はＲ8 基がおそらく縮合段階中のルイ
ス酸の作用によりエノール部分の安定性や得られた立体
化学の位置に影響を及ぼさずに除去されることを意味す
る。この説明から明らかなように、Ｒ8 基の作用は２要
素あり、まずアゼチジノン環の４位のアルキル化攻撃の
反応の中心であるエノール部分で安定化力として働き、
第２にはエノールを“Ｅ”よりもむしろ“Ｚ”エノール
異性体配置に固定し、縮合生成物の所望の生成物の立体
化学に導く。このように容易に除去できるほかに保護基
として同時に働き、従って縮合反応を促進する。
保護基”なる表現はＲ8 基がおそらく縮合段階中のルイ
ス酸の作用によりエノール部分の安定性や得られた立体
化学の位置に影響を及ぼさずに除去されることを意味す
る。この説明から明らかなように、Ｒ8 基の作用は２要
素あり、まずアゼチジノン環の４位のアルキル化攻撃の
反応の中心であるエノール部分で安定化力として働き、
第２にはエノールを“Ｅ”よりもむしろ“Ｚ”エノール
異性体配置に固定し、縮合生成物の所望の生成物の立体
化学に導く。このように容易に除去できるほかに保護基
として同時に働き、従って縮合反応を促進する。
【００６７】また保護基はオキサゾリジノン部分のケト
基を複合することができ従ってアゼチジノン構造の求核
攻撃に対して分子の位置をさらにしっかりと定める。こ
のタイプのエノレート化剤の代表例は、ジ−ｎ−ブチル
ボリルのような上述したジアルキルボリル基を包含し、
例えばオキサゾリジノンをジ−ｎ−ブチルボリルトリフ
レートとCH2Cl2溶媒中、−７８℃で１時間反応させてジ
−ｎ−ブチルボリル誘導体を生成することによって生成
される。
基を複合することができ従ってアゼチジノン構造の求核
攻撃に対して分子の位置をさらにしっかりと定める。こ
のタイプのエノレート化剤の代表例は、ジ−ｎ−ブチル
ボリルのような上述したジアルキルボリル基を包含し、
例えばオキサゾリジノンをジ−ｎ−ブチルボリルトリフ
レートとCH2Cl2溶媒中、−７８℃で１時間反応させてジ
−ｎ−ブチルボリル誘導体を生成することによって生成
される。
【００６８】本工程で有用なＲ8 基の代表例はトリメチ
ルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルを包含するラジ
カルトリアルキルシリル、ジ−ｎ−ジチルボリル、ジメ
チルボリル、ジエチルボリルを包含するジアルキルボリ
ル、リチウム、MgX 、ZnX 、AlX2、BR2 、BX2 特にB
F2 、SnX 、ZrX 、ZrXR2 （Ｘはハロ即ちCl、Br、Ｉ、
Ｆ好ましくはＦまたはトリフレートであり、ＲはＣ1 〜
Ｃ4 アルキルまたはアリール好ましくはメチルまたはエ
チルであり、例えばトリフレートまたはハロゲン化物な
どの各々の塩から誘導することができる）を包含する。
工程で好適なＲ8 基はジフルオロボリル、ジ−ｎ−ブチ
ルボリル、ジエチルボリル、トリメチルシリルおよびス
タナスモノトリフレートである。リチウム塩は他のエノ
レート化構造を生成するための中間体として有利に使用
することができる。例えば、Ｎ−プロピオニルオキサゾ
リジノンをＬＤＡとエノール生成条件下で反応させて得
られたLi塩を塩化マグネシウムなどと反応させて対応す
るハロゲン化マグネシウムエノール複合体を生成し、順
次縮合段階で利用することができる。
ルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルを包含するラジ
カルトリアルキルシリル、ジ−ｎ−ジチルボリル、ジメ
チルボリル、ジエチルボリルを包含するジアルキルボリ
ル、リチウム、MgX 、ZnX 、AlX2、BR2 、BX2 特にB
F2 、SnX 、ZrX 、ZrXR2 （Ｘはハロ即ちCl、Br、Ｉ、
Ｆ好ましくはＦまたはトリフレートであり、ＲはＣ1 〜
Ｃ4 アルキルまたはアリール好ましくはメチルまたはエ
チルであり、例えばトリフレートまたはハロゲン化物な
どの各々の塩から誘導することができる）を包含する。
工程で好適なＲ8 基はジフルオロボリル、ジ−ｎ−ブチ
ルボリル、ジエチルボリル、トリメチルシリルおよびス
タナスモノトリフレートである。リチウム塩は他のエノ
レート化構造を生成するための中間体として有利に使用
することができる。例えば、Ｎ−プロピオニルオキサゾ
リジノンをＬＤＡとエノール生成条件下で反応させて得
られたLi塩を塩化マグネシウムなどと反応させて対応す
るハロゲン化マグネシウムエノール複合体を生成し、順
次縮合段階で利用することができる。
【００６９】本工程を実施する特に好適な方法はＸ1 、
Ｘ2 が酸素である構造IVＡのエノール保護基としてＲ8
＝BF2 の使用を包含する。Ｒ8 としてBF2 の使用は、非
常に高価であり、空気および水分感受性があり実質的に
同じ収量とβ／α比を生じるトリフレート（CF3SOO- )
の作用を避け、BF2 エノレートが過剰のBF3 エーテレー
トで処理することによってトリメチルシリル、ジアルキ
ルボリル即ちジエチルボリルなどを包含するIVＡの他の
エノール保護形態から容易に生成することができ、ルイ
ス酸として作用することから別のルイス酸を必要としな
い。さらにボロンジフルオリドエノレートはBF3 エーテ
レートで処理することによってＮ−アルカノイルオキサ
ゾリジノン自体から直接生成することができる。構造IV
ＡのBF2 エノレートは、実施例１３と１４で述べる19Ｆ
および13ＣＮＭＲに基づいてそのままで容易に同定する
ことができ、BF2 エノレートの製造および同定は当業者
に容易に評価される。BF2 エノレートは実質的に溶液に
安定である。
Ｘ2 が酸素である構造IVＡのエノール保護基としてＲ8
＝BF2 の使用を包含する。Ｒ8 としてBF2 の使用は、非
常に高価であり、空気および水分感受性があり実質的に
同じ収量とβ／α比を生じるトリフレート（CF3SOO- )
の作用を避け、BF2 エノレートが過剰のBF3 エーテレー
トで処理することによってトリメチルシリル、ジアルキ
ルボリル即ちジエチルボリルなどを包含するIVＡの他の
エノール保護形態から容易に生成することができ、ルイ
ス酸として作用することから別のルイス酸を必要としな
い。さらにボロンジフルオリドエノレートはBF3 エーテ
レートで処理することによってＮ−アルカノイルオキサ
ゾリジノン自体から直接生成することができる。構造IV
ＡのBF2 エノレートは、実施例１３と１４で述べる19Ｆ
および13ＣＮＭＲに基づいてそのままで容易に同定する
ことができ、BF2 エノレートの製造および同定は当業者
に容易に評価される。BF2 エノレートは実質的に溶液に
安定である。
【００７０】本発明の主題はまた式
【化５２】
【００７１】〔式中Ｘ1 およびＸ2 は独立にＯまたはＳ
であり、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 低級アルキルまたはアルコキ
シルであり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、
Ｃ7 〜Ｃ10アルカリル（−OH、−OR10、−SH、SR10で置
換することができ、Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）
であり、但し、Ｒ4 とＲ5 は同一ではない〕で表わされ
る化合物である。特にＸ1 、Ｘ2 が酸素であり、Ｒ1 が
メチルであり、Ｒ5 がＨであり、Ｒ4 がイソプロピルま
たはフエニルであり、Ｒ6 が各々水素またはメチルであ
ることが好ましい。構造IVのＲ1 はハロゲン例えばＦ、
Clおよびヘテロ原子例えば−Ｏ−のような置換基を含有
することもできるＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシ
ルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシを包含し、本工程の反応条件下で不活性で
ある。Ｒ1 は好ましくはメチルである。
であり、Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 低級アルキルまたはアルコキ
シルであり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、
Ｃ7 〜Ｃ10アルカリル（−OH、−OR10、−SH、SR10で置
換することができ、Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）
であり、但し、Ｒ4 とＲ5 は同一ではない〕で表わされ
る化合物である。特にＸ1 、Ｘ2 が酸素であり、Ｒ1 が
メチルであり、Ｒ5 がＨであり、Ｒ4 がイソプロピルま
たはフエニルであり、Ｒ6 が各々水素またはメチルであ
ることが好ましい。構造IVのＲ1 はハロゲン例えばＦ、
Clおよびヘテロ原子例えば−Ｏ−のような置換基を含有
することもできるＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシ
ルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシを包含し、本工程の反応条件下で不活性で
ある。Ｒ1 は好ましくはメチルである。
【００７２】オキサゾリジノン核の残りの基Ｒ4 、Ｒ5
およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラ
ルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルか
ら選択され、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 基は−OH、OR10、−
SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキル好ましくはメチ
ルである）で置換することができ、但し、Ｒ4 とＲ5は
同一ではない。この但し書きの理論的根拠は置換基の位
置が得られた中間体の立体化学に直接影響を及ぼすこと
が見い出されたことである。従ってボロンまたはシリコ
ーンベースのエノレート化剤を利用した場合、Ｒ1 がメ
チルであり、Ｒ4 がアルキルが好ましく、Ｒ5 がＨであ
るならば得られた構造IIの立体化学はβ−メチル配置が
優位となる。逆にＲ4 がＨであり、Ｒ5 がアルキルなら
ば、得られた構造IIの立体化学はα−メチル配置が優位
となる。Ｒ4 とＲ5 がいずれもアルキルならば、さらに
得られた生成物はアルキルの１つが実質的にもう１つよ
り立体的に大きくなければ両エピマーの混合物である傾
向があり、例えばＲ4 がｔ−ブチルでＲ5がメチルであ
る場合にはＲ1 はβ配置を有する傾向がある。
およびＲ6 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラ
ルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリルか
ら選択され、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 基は−OH、OR10、−
SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 アルキル好ましくはメチ
ルである）で置換することができ、但し、Ｒ4 とＲ5は
同一ではない。この但し書きの理論的根拠は置換基の位
置が得られた中間体の立体化学に直接影響を及ぼすこと
が見い出されたことである。従ってボロンまたはシリコ
ーンベースのエノレート化剤を利用した場合、Ｒ1 がメ
チルであり、Ｒ4 がアルキルが好ましく、Ｒ5 がＨであ
るならば得られた構造IIの立体化学はβ−メチル配置が
優位となる。逆にＲ4 がＨであり、Ｒ5 がアルキルなら
ば、得られた構造IIの立体化学はα−メチル配置が優位
となる。Ｒ4 とＲ5 がいずれもアルキルならば、さらに
得られた生成物はアルキルの１つが実質的にもう１つよ
り立体的に大きくなければ両エピマーの混合物である傾
向があり、例えばＲ4 がｔ−ブチルでＲ5がメチルであ
る場合にはＲ1 はβ配置を有する傾向がある。
【００７３】Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 基の代表例はＨ、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、
１−フエネチル、２−フエネチル、２，４−ジメチルフ
エニルなどを包含する。工程ではＲ5 （β置換基）がＨ
であり、Ｒ4 （α置換基）がＣ1 〜Ｃ4 アルキル、好ま
しくはイソプロピルであり、構造IIＡおよび構造IVＡに
対してＸ1 およびＸ2 は共にＯまたはＳ（各々環構造Ａ
またはＢ）のいずれかであることが好ましい。本発明の
工程で利用される構造IVの代表例は次の表IIの化合物を
包含する。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、
１−フエネチル、２−フエネチル、２，４−ジメチルフ
エニルなどを包含する。工程ではＲ5 （β置換基）がＨ
であり、Ｒ4 （α置換基）がＣ1 〜Ｃ4 アルキル、好ま
しくはイソプロピルであり、構造IIＡおよび構造IVＡに
対してＸ1 およびＸ2 は共にＯまたはＳ（各々環構造Ａ
またはＢ）のいずれかであることが好ましい。本発明の
工程で利用される構造IVの代表例は次の表IIの化合物を
包含する。
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【００７４】上の表の構造IVの代表的な構造および式は
限定を意味するものでなく、その開示から当業者に明白
となる本明細では特に列挙されないＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6およびＲ8 の他の組み合わせも本発明の範囲に包含
されると考えられる。特に再循環段階を包含する本発明
の工程で有用な構造IVＡの好適な具体例は次の化合物で
ある。
限定を意味するものでなく、その開示から当業者に明白
となる本明細では特に列挙されないＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6およびＲ8 の他の組み合わせも本発明の範囲に包含
されると考えられる。特に再循環段階を包含する本発明
の工程で有用な構造IVＡの好適な具体例は次の化合物で
ある。
【化７０】
【００７５】本発明の表題組成物でもある構造IIの新規
な中間体アゼチジノンアミド類はＲ 1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が上記で記載した通り
である化合物を包含する。構造IIの数種の異なったジア
ステレオ異性体、特にトランス異性体は本発明の範囲に
包含される。
な中間体アゼチジノンアミド類はＲ 1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が上記で記載した通り
である化合物を包含する。構造IIの数種の異なったジア
ステレオ異性体、特にトランス異性体は本発明の範囲に
包含される。
【化７１】
【００７６】しかしながら、構造Ａの化合物は、本発明
の実施に非常に好適である。その代表的な具体例を以下
の表III に示す。
の実施に非常に好適である。その代表的な具体例を以下
の表III に示す。
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
【化８９】
【化９０】
【化９１】
【化９２】
【化９３】
【化９４】
【化９５】
【化９６】
【化９７】
【化９８】
【化９９】
【化１００】
【化１０１】
【化１０２】
【化１０３】
【化１０４】
【００７７】構造IIに対する上記で列挙した構造および
式は例示であって、限定を意味するものではなく、ここ
では特に列挙されないがこの開示を考慮すれば構造IIの
他の化合物を生成するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 の他の組み合わせも本発明の範囲に包含される
と考えられる。
式は例示であって、限定を意味するものではなく、ここ
では特に列挙されないがこの開示を考慮すれば構造IIの
他の化合物を生成するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 の他の組み合わせも本発明の範囲に包含される
と考えられる。
【００７８】構造IIの好適な化合物は次の化合物を包含
する。 式中Ｒ1 がβ−メチルである Ｒ2 が保護された好ましくはＤＭＴＢＳで保護された１
−ヒドロキシエチルである Ｒ3 が水素である Ｒ4 がイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベ
ンジルまたはメチルである Ｒ5 が水素である Ｒ6 が水素であり、Ｒ4 がメチルの場合はＲ6 はフエニ
ルである Ｘ1 およびＸ2 は共にＯであり、Ｘ1 およびＸ2 は共に
Ｓである
する。 式中Ｒ1 がβ−メチルである Ｒ2 が保護された好ましくはＤＭＴＢＳで保護された１
−ヒドロキシエチルである Ｒ3 が水素である Ｒ4 がイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベ
ンジルまたはメチルである Ｒ5 が水素である Ｒ6 が水素であり、Ｒ4 がメチルの場合はＲ6 はフエニ
ルである Ｘ1 およびＸ2 は共にＯであり、Ｘ1 およびＸ2 は共に
Ｓである
【００７９】上記で例示した方法において段階（ｂ）と
する構造IIから構造Ｖへの加水分解は、全工程の通常の
操作に従って実施することができ、また単独の塩基性加
水分解剤として塩基性薬剤好ましくは水酸化リチウムを
利用する本明細書でクレームした新規な限定方法によっ
て独特に実施することもできる。上記のエバンス等のＪ
ＡＣＳ、１９８２年第１０４巻（６）１７３７〜１７３
９頁の引例には加水分解を得るために、ベンジルアルコ
ール−リチウムベンゾレート混合液を利用する一般的操
作を記載され、ベンジルエステルへ導く極めてわずかな
ラセミ化が伴われる。水酸化リチウムは、ベンジルアル
コールを存在させずに著しいラセミ化を伴わずに直接酸
を生成するための極めて適当な加水分解剤であることが
発見されている。また水酸化ナトリウムおよび水酸化カ
リウムももし塩基がクラウンエーテル剤の添加などによ
って反応中十分に溶解する場合にはβ異性体に対して有
効な加水分解剤であるが、NaOHの使用は、αエピマーの
劣化に導くことも見い出されている。
する構造IIから構造Ｖへの加水分解は、全工程の通常の
操作に従って実施することができ、また単独の塩基性加
水分解剤として塩基性薬剤好ましくは水酸化リチウムを
利用する本明細書でクレームした新規な限定方法によっ
て独特に実施することもできる。上記のエバンス等のＪ
ＡＣＳ、１９８２年第１０４巻（６）１７３７〜１７３
９頁の引例には加水分解を得るために、ベンジルアルコ
ール−リチウムベンゾレート混合液を利用する一般的操
作を記載され、ベンジルエステルへ導く極めてわずかな
ラセミ化が伴われる。水酸化リチウムは、ベンジルアル
コールを存在させずに著しいラセミ化を伴わずに直接酸
を生成するための極めて適当な加水分解剤であることが
発見されている。また水酸化ナトリウムおよび水酸化カ
リウムももし塩基がクラウンエーテル剤の添加などによ
って反応中十分に溶解する場合にはβ異性体に対して有
効な加水分解剤であるが、NaOHの使用は、αエピマーの
劣化に導くことも見い出されている。
【００８０】一般に加水分解の反応条件はLiOHと構造II
に適当な溶解度を有するH2O と混和した極性溶媒の使用
を包含する。代表的な具体例はＴＨＦ−H2O 、Et2O-H
2O、ＤＭＦ−H2O を包含する。ＴＨＦ−H2O が好適であ
る。加水分解を媒質中の構造IIと水酸化リチウム試薬の
濃度は０．５〜１．５モルの範囲にあり、１．２〜１．
２モルが好適である。加水分解段階の温度は通常０〜２
５℃の反応範囲で、好適には２０〜２５℃の温度範囲で
実施される。工程が行なわれる圧力は一般に大気圧下で
ある。段階（ｂ）を行なうための時間は通常約３〜５時
間の範囲であり、達成する加水分解は９０〜９５％の範
囲で生じる。単離および精製を包含する生成物カルボン
酸Ｖの仕上げは酸−塩基抽出および結晶化などの通常の
技術を包含し、カルボン酸を生成する。好適な具体例に
は加水分解の段階（ｂ）から副生成物として生成される
式
に適当な溶解度を有するH2O と混和した極性溶媒の使用
を包含する。代表的な具体例はＴＨＦ−H2O 、Et2O-H
2O、ＤＭＦ−H2O を包含する。ＴＨＦ−H2O が好適であ
る。加水分解を媒質中の構造IIと水酸化リチウム試薬の
濃度は０．５〜１．５モルの範囲にあり、１．２〜１．
２モルが好適である。加水分解段階の温度は通常０〜２
５℃の反応範囲で、好適には２０〜２５℃の温度範囲で
実施される。工程が行なわれる圧力は一般に大気圧下で
ある。段階（ｂ）を行なうための時間は通常約３〜５時
間の範囲であり、達成する加水分解は９０〜９５％の範
囲で生じる。単離および精製を包含する生成物カルボン
酸Ｖの仕上げは酸−塩基抽出および結晶化などの通常の
技術を包含し、カルボン酸を生成する。好適な具体例に
は加水分解の段階（ｂ）から副生成物として生成される
式
【化１０５】 （式中Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は本明細書中に記載され
る）で表わされるオキサゾリジノンを回収し、Ｒ1 −CH
2COX（式中Ｒ1 は本明細書中に記載され、Ｘはハロ例え
ばBr、Clである）と反応させて次のＮ−アシル化合物に
転化し、
る）で表わされるオキサゾリジノンを回収し、Ｒ1 −CH
2COX（式中Ｒ1 は本明細書中に記載され、Ｘはハロ例え
ばBr、Clである）と反応させて次のＮ−アシル化合物に
転化し、
【化１０６】 さらに該化合物を本明細書中に記載されるＲ8 作用性を
含有するエノレート化剤と反応させて段階（ａ）に使用
するために再循環される
含有するエノレート化剤と反応させて段階（ａ）に使用
するために再循環される
【化１０７】 を生成する段階の工程も包含する。
【００８１】特定の実施例では、加水分解段階に続いて
水層を酸性化し、次に得られた加水分解混合液を有機溶
媒で抽出することによってβ−メチルアゼチジノン酸Ｖ
の水溶性リチウム塩を回収する。
水層を酸性化し、次に得られた加水分解混合液を有機溶
媒で抽出することによってβ−メチルアゼチジノン酸Ｖ
の水溶性リチウム塩を回収する。
【化１０８】 有機抽出液例えば塩化メチレンを含有する得られた有機
相もまた回収された不均斉オキサゾリジノンを含有し、
加水分解工程中安定であり、最初の掌性を維持する。有
機相を段階（ａ）に逆に再循環するこの事実の利点を使
用して有機相を乾燥、濃縮した後、塩化アシル例えば塩
化プロピオニルおよび塩基例えばｎ−ブチルリチウムで
処理して段階（ａ）の出発Ｎ−アシルオキサゾリジノン
を再生する。
相もまた回収された不均斉オキサゾリジノンを含有し、
加水分解工程中安定であり、最初の掌性を維持する。有
機相を段階（ａ）に逆に再循環するこの事実の利点を使
用して有機相を乾燥、濃縮した後、塩化アシル例えば塩
化プロピオニルおよび塩基例えばｎ−ブチルリチウムで
処理して段階（ａ）の出発Ｎ−アシルオキサゾリジノン
を再生する。
【００８２】本工程を実施する適当な装置は通常のもの
であり、当業者に明白である。得られたアルキルカルボ
ン酸の代表例を次の表IVに示す。
であり、当業者に明白である。得られたアルキルカルボ
ン酸の代表例を次の表IVに示す。
【化１０９】
【化１１０】
【化１１１】
【００８３】上記の略語は前で使用し、記載されたもの
と同一である。構造IIの上記で列挙した構造と式は例示
であり限定を意味するものではなく、特に列挙はされな
いが、この開示から当業者に明白であるＲ1 、Ｒ2 およ
びＲ3の他の組み合わせは本発明の範囲に包含されると
考えられる。
と同一である。構造IIの上記で列挙した構造と式は例示
であり限定を意味するものではなく、特に列挙はされな
いが、この開示から当業者に明白であるＲ1 、Ｒ2 およ
びＲ3の他の組み合わせは本発明の範囲に包含されると
考えられる。
【化１１２】 次の実施例は我々によって企図された本発明を実施する
最良の方法の例示であり、本発明の意図または範囲の限
定であると解釈されるべきではない。便宜上、当業界で
一般に知られる次の略語は各々の意味と共に以下に表示
される通り、実施例で使用される。
最良の方法の例示であり、本発明の意図または範囲の限
定であると解釈されるべきではない。便宜上、当業界で
一般に知られる次の略語は各々の意味と共に以下に表示
される通り、実施例で使用される。
【００８４】 表 Ｖ 略 語 意 味 ＲＴ 室温 ＮＭＲ 該磁気共鳴 MHz メガヘルツ ＴＨＦ テトラヒドロフラン n-BuLi ｎ−ブチルリチウム ｇ グラム mmole ミリモル equiv. 当量 bp 沸点 mp 融点 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Et エチル Et2O ジエチルエーテル Ｘ 時間 ＴＭＳ，Me3Si トリメチルシリル n-Bu2BOTf ジ−ｎ−ブチルボリルトリフレート OAc 酢酸塩 ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ ＩＰＡ イソプロパノール EtOAc エチルアセテート ＯＸ オキサゾリジン ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド OTf トリフレート
【００８５】出発物質の製造 １．（４Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサ
ゾリジノン（Ａ）の製造反応
ゾリジノン（Ａ）の製造反応
【化１１３】 操作 磁気撹拌機および短路蒸留ヘッドを備えた乾燥１
００ml一口フラスコに（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチ
ルブタノール（Ｌ−バリノール）１２．４９７８ｇ（純
度９６％、アルドリツヒ、０．１１６２ミリモル）、ジ
エチルカルボネート（bp１２６〜８℃、d ０．９７５）
１７mlおよび無水K2CO3 約１ｇを装填する。反応混合液
を予め平衡にした油浴中で１１０℃に加熱する。エタノ
ール蒸留が終わるまで（約１４時間）加熱を続ける。Ｒ
Ｔ（室温）に冷却した際、フラスコの内容物が凝固す
る。反応生成物をCH2Cl に溶解させ、シーライト（celi
te）パッドで濾過し、真空中で濃縮して無色の固体を得
る。ジエチルエーテルで再結晶してオキサゾリドンＡ
９．２２ｇ（６１．４％）を白色結晶性固体mp７１〜２
℃として生成する。CDCl3 中プロトンＮＭＲ（２００MH
z)は次を示す。
００ml一口フラスコに（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチ
ルブタノール（Ｌ−バリノール）１２．４９７８ｇ（純
度９６％、アルドリツヒ、０．１１６２ミリモル）、ジ
エチルカルボネート（bp１２６〜８℃、d ０．９７５）
１７mlおよび無水K2CO3 約１ｇを装填する。反応混合液
を予め平衡にした油浴中で１１０℃に加熱する。エタノ
ール蒸留が終わるまで（約１４時間）加熱を続ける。Ｒ
Ｔ（室温）に冷却した際、フラスコの内容物が凝固す
る。反応生成物をCH2Cl に溶解させ、シーライト（celi
te）パッドで濾過し、真空中で濃縮して無色の固体を得
る。ジエチルエーテルで再結晶してオキサゾリドンＡ
９．２２ｇ（６１．４％）を白色結晶性固体mp７１〜２
℃として生成する。CDCl3 中プロトンＮＭＲ（２００MH
z)は次を示す。
【化１１４】 ６．１５（幅広いｓ、１Ｈ、ＮＨ））；４．４４（ｔ、
Ｊ＝８．６Hz、Ｃ5 −Ｈ）；４．０９（ddd 、Ｊ＝８．
６Hz、Ｊ＝６．２Hz、Ｃ5 −Ｈ）；３．５９（ｑ、Ｉ
Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｃ4 −Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ、
Ｃ2 −Ｈ）；０．９４；０．８８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．
４９Hz、Ｊ＝７．６５Hz、Ｃ1 −Ｈ）。
Ｊ＝８．６Hz、Ｃ5 −Ｈ）；４．０９（ddd 、Ｊ＝８．
６Hz、Ｊ＝６．２Hz、Ｃ5 −Ｈ）；３．５９（ｑ、Ｉ
Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｃ4 −Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ、
Ｃ2 −Ｈ）；０．９４；０．８８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．
４９Hz、Ｊ＝７．６５Hz、Ｃ1 −Ｈ）。
【００８６】２．（４Ｓ）−３−（１−オキソプロピ
ル）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノ
ン（Ｂ）の製造反応
ル）−４−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノ
ン（Ｂ）の製造反応
【化１１５】 操作 Ｎ2 雰囲気下ＴＨＦ２０ml中（＋）−（４Ｓ）−
３−（１−オキソプロピル）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン（Ａ）１．５９１０ｇ（１
２．３１６ミリモル）の冷却溶液（−７８℃）にヘキサ
ン（１３．５５ミリモル、１．１当量）中２．３２Mn-B
uLi ５．８０mlを添加して共役塩基を生成する。乳白色
スラリーを１時間撹拌した後、塩干プロピオニル１．１
１ml（１．１８５２ｇ、１２．８１ミリモル、１．０４
当量、分子量９２．５３、bp７７〜９℃、ｄ１．０６
５）を１回で添加する。スラリーは直ちに橙色澄明溶液
に溶解する。さらに１５分−７８℃で撹拌した後、反応
を飽和NH4Cl ２０mlで急冷させ、ＴＨＦを真空中ＲＴ
（室温）で除去する。生成した濃縮物をエーテルに取
り、NaHCO3水溶液、水、食塩水で順次抽出し、無水Na2S
O4で乾燥する。溶媒を蒸発し、フラッシュクロマトグラ
フィで処理して純粋な生成物Ｂ１．８２ｇ（８０％）を
粘性黄色油として生成する。CDCl3 におけるプロトンＮ
ＭＲ（２００MHz)を示す。
３−（１−オキソプロピル）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン（Ａ）１．５９１０ｇ（１
２．３１６ミリモル）の冷却溶液（−７８℃）にヘキサ
ン（１３．５５ミリモル、１．１当量）中２．３２Mn-B
uLi ５．８０mlを添加して共役塩基を生成する。乳白色
スラリーを１時間撹拌した後、塩干プロピオニル１．１
１ml（１．１８５２ｇ、１２．８１ミリモル、１．０４
当量、分子量９２．５３、bp７７〜９℃、ｄ１．０６
５）を１回で添加する。スラリーは直ちに橙色澄明溶液
に溶解する。さらに１５分−７８℃で撹拌した後、反応
を飽和NH4Cl ２０mlで急冷させ、ＴＨＦを真空中ＲＴ
（室温）で除去する。生成した濃縮物をエーテルに取
り、NaHCO3水溶液、水、食塩水で順次抽出し、無水Na2S
O4で乾燥する。溶媒を蒸発し、フラッシュクロマトグラ
フィで処理して純粋な生成物Ｂ１．８２ｇ（８０％）を
粘性黄色油として生成する。CDCl3 におけるプロトンＮ
ＭＲ（２００MHz)を示す。
【化１１６】 ４．４１（２組のｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Hz、Ｊ＝３．６
Hz、Ｃ3 −Ｈ）；４．２２（ｍ、２Ｈ、２Ｊ＝５．４H
z、Ｃ4 −Ｈ）；２．９２（４組のｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．
７Hz、Ｊ＝４．０Hz、Ｃ9 −Ｈ）；２．３５（ｍ、１
Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｊ＝３．９Hz、Ｃ2 −Ｈ）；１．１
４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．７Hz、Ｃ10−Ｈ）；０．８９、
０．８５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｃ1 −Ｈ）。 Ｃ9 Ｈ15NO3 に対する分析 計算値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、８．１８；Ｎ、７．５６ 測定値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、８．４０；Ｎ、６．８０
Hz、Ｃ3 −Ｈ）；４．２２（ｍ、２Ｈ、２Ｊ＝５．４H
z、Ｃ4 −Ｈ）；２．９２（４組のｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．
７Hz、Ｊ＝４．０Hz、Ｃ9 −Ｈ）；２．３５（ｍ、１
Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｊ＝３．９Hz、Ｃ2 −Ｈ）；１．１
４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．７Hz、Ｃ10−Ｈ）；０．８９、
０．８５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｃ1 −Ｈ）。 Ｃ9 Ｈ15NO3 に対する分析 計算値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、８．１８；Ｎ、７．５６ 測定値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、８．４０；Ｎ、６．８０
【００８７】３．シリル保護ヒドロキシアゼチジノン−
４−アセテートの製造（１）反応
４−アセテートの製造（１）反応
【化１１７】 １００mlの一口ｒ．ｂ．（丸底）フラスコ中のシーブ(s
ieve) 乾燥したＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）２０ml
中保護されないアセトキシ化合物Ｃの溶液に５〜１０℃
でＤＭＦ１０ml中ｔ−ＢＤＭＳCl（ｔ−ブチル−ジメチ
ルクロロシラン）１．１当量の溶液、次にイミダゾール
１．１当量を添加する。得られた溶液をH2O ３００mlと
Et2O１００mlに分配する。水性部分をEt2Oでさらに２回
抽出し、エーテル抽出液を合わせ、乾燥（Na2SO4) し、
６０〜２００メッシュのシリカゲルのパッドで濾過し、
Et2Oで３回洗浄する（生成物は溶媒相からEt2Oに移動す
る）。エーテル層を濃縮し、乾燥して１２．４３ｇ（８
５％）を得る。プロトンＮＭＲは次を示す。
ieve) 乾燥したＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）２０ml
中保護されないアセトキシ化合物Ｃの溶液に５〜１０℃
でＤＭＦ１０ml中ｔ−ＢＤＭＳCl（ｔ−ブチル−ジメチ
ルクロロシラン）１．１当量の溶液、次にイミダゾール
１．１当量を添加する。得られた溶液をH2O ３００mlと
Et2O１００mlに分配する。水性部分をEt2Oでさらに２回
抽出し、エーテル抽出液を合わせ、乾燥（Na2SO4) し、
６０〜２００メッシュのシリカゲルのパッドで濾過し、
Et2Oで３回洗浄する（生成物は溶媒相からEt2Oに移動す
る）。エーテル層を濃縮し、乾燥して１２．４３ｇ（８
５％）を得る。プロトンＮＭＲは次を示す。
【化１１８】 （２５０MHz 、CDCl3)６．４５（幅広いｓ、１Ｈ、Ｎ−
Ｈ）；５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Hz、Ｃ4 −
Ｈ）；４．２１（２組のｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Hz、Ｊ＝
３．４Hz、Ｃ5 −Ｈ）；３．１７（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ
＝３．４、Ｊ＝１．１Hz、Ｃ3 −Ｈ）；２．０９（ｓ、
３Ｈ、−OCOCＨ 3 ）；１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４
Hz、Ｃ6 −Ｈ）；０．８５（ｓ、９Ｈ、 tBuMe2Si ）；
０．０５、０．０３（ｓ、６Ｈ、tBuMe2 Si) 。
Ｈ）；５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Hz、Ｃ4 −
Ｈ）；４．２１（２組のｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Hz、Ｊ＝
３．４Hz、Ｃ5 −Ｈ）；３．１７（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ
＝３．４、Ｊ＝１．１Hz、Ｃ3 −Ｈ）；２．０９（ｓ、
３Ｈ、−OCOCＨ 3 ）；１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４
Hz、Ｃ6 −Ｈ）；０．８５（ｓ、９Ｈ、 tBuMe2Si ）；
０．０５、０．０３（ｓ、６Ｈ、tBuMe2 Si) 。
【００８８】実施例１
【化１１９】 Ｂとトリメチルクロルシランを反応（ＴＨＦ中リチウム
ジイソプロピルアミドの存在下−７８℃で、その後に室
温に加温する）させて得られたトリメチルシリル（ＴＭ
Ｓ）エノールエーテル３（１５３mg、０．０５０ミリモ
ル）と４−アセトキシアゼチジノン１（７２mg、０．２
５ミリモル）を１．５mlの乾燥CH2Cl2に溶解し、この溶
液を注射器で乾燥CH2Cl2２．５ml中無水ヨウ化亜鉛（１
００mg）のすばやく撹拌した懸濁液に０℃で添加する。
５分後氷浴を除去し、混合液をＲＴ（室温）で３時間撹
拌させておく。この時間に材料すべてが溶液に溶解す
る。反応混合液をエーテル（５０ml）で希釈し、NaHCO3
飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥す
る。真空中で溶媒を除去して白色発泡体を得、二枚の１
０００ミクロンシリカゲルＧＦプレート上エーテルでク
ロマトグラフィ処理する。二つの主なバンドを分離し、
以下に示されるＴＬＣエーテルRf値に基づいて表VII に
記載される対応するαおよびβメチルアゼチジノンプロ
ピオン酸エステルに類推させて構造帰属を行なう。
ジイソプロピルアミドの存在下−７８℃で、その後に室
温に加温する）させて得られたトリメチルシリル（ＴＭ
Ｓ）エノールエーテル３（１５３mg、０．０５０ミリモ
ル）と４−アセトキシアゼチジノン１（７２mg、０．２
５ミリモル）を１．５mlの乾燥CH2Cl2に溶解し、この溶
液を注射器で乾燥CH2Cl2２．５ml中無水ヨウ化亜鉛（１
００mg）のすばやく撹拌した懸濁液に０℃で添加する。
５分後氷浴を除去し、混合液をＲＴ（室温）で３時間撹
拌させておく。この時間に材料すべてが溶液に溶解す
る。反応混合液をエーテル（５０ml）で希釈し、NaHCO3
飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥す
る。真空中で溶媒を除去して白色発泡体を得、二枚の１
０００ミクロンシリカゲルＧＦプレート上エーテルでク
ロマトグラフィ処理する。二つの主なバンドを分離し、
以下に示されるＴＬＣエーテルRf値に基づいて表VII に
記載される対応するαおよびβメチルアゼチジノンプロ
ピオン酸エステルに類推させて構造帰属を行なう。
【化１２０】
【化１２１】
【化１２２】
【００８９】実施例２
【化１２３】 磁気スピンバーを備えた乾燥二口フラスコに（４Ｓ）−
３−（１−オキソプロピル）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン（２）０．２９４７ｇ
（１．５９１ミリモル）を装填する。フラスコをＮ2 で
置換し、ゴム隔膜で密封する。塩化メチレン（３ml）を
添加し、溶液を−７８℃に冷却する。ジ−ｎ−ブチルボ
リルトリフルオロメタンスルホネート（１．７５ml、
１．７５０ミリモル、１．１０当量、アルドリツヒ）、
その後直ちにジイソプロピルエチルアミン０．３４ml
（０．２４６９ｇ、１．２０当量、アルドリツヒ）を添
加する。その薄黄色溶液を−７８℃で１０分間、次に０
℃で１時間撹拌する。次にその溶液を−７８℃に再冷却
し、アセトキシ化合物１の１．４４６ミリモル（０．４
１５８ｇ）を一回で添加し、次にZnI2（ベントロン）
０．６１０３ｇ（１．９１２ミリモル）を添加する。Zn
I2がCH2Cl2に不溶と見られるため、ＴＨＦ３．０mlを添
加して溶解度を改良する。反応を−７８℃で１時間撹拌
し、一晩徐々に室温に上昇させる。０℃で反応混合液に
pH７のリン酸塩緩衝液１．０mlを添加して反応を急冷す
る。メタノール（５ml）次に３０％過酸化水素水１．０
mlを添加し、混合液を０℃で１時間撹拌する。混合液を
水性NaHCO3を含有する分液漏斗に移し、CH2Cl2（３×２
０ml）で抽出する。合わせた有機抽出液を無水MgSO4 で
乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させた後、粗生成物を黄色
油として得る。CH2Cl2またはシリカゲルを用いてカラム
クロマトグラフィ処理して出発物質を含まない同一組成
の粗生成物を得る。これを液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）と薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で確認する。
エーテル溶離を用いる１５００μシリカゲル上分取用Ｔ
ＬＣは１Ｈ−ＮＭＲ−（２００MHz)によって実施例１の
β−メチル異性体に一致するスペクトルを示す主な新し
いスポットを示す。同じ操作を繰り返して粗混合液を生
成し、３％ＩＰＡ／ヘキサン溶媒、流出速度２．０ml／
分を用いるＨＰＬＣ分析によるアルテックスカラムの標
準の相操作はβ／α比９１／９を示し、２５０MHz ＮＭ
Ｒによって確認された。CH2Cl2２５０ml次にEtOAc ／ヘ
キサン５０／５０を使用ほるフラッシュクロマトグラフ
ィを用いて粗生成物を精製して、全収率１６％、β／α
比９／１を表わすβ異性体８５．０mg＋α異性体１１．
４mgを生成する。
３−（１−オキソプロピル）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン（２）０．２９４７ｇ
（１．５９１ミリモル）を装填する。フラスコをＮ2 で
置換し、ゴム隔膜で密封する。塩化メチレン（３ml）を
添加し、溶液を−７８℃に冷却する。ジ−ｎ−ブチルボ
リルトリフルオロメタンスルホネート（１．７５ml、
１．７５０ミリモル、１．１０当量、アルドリツヒ）、
その後直ちにジイソプロピルエチルアミン０．３４ml
（０．２４６９ｇ、１．２０当量、アルドリツヒ）を添
加する。その薄黄色溶液を−７８℃で１０分間、次に０
℃で１時間撹拌する。次にその溶液を−７８℃に再冷却
し、アセトキシ化合物１の１．４４６ミリモル（０．４
１５８ｇ）を一回で添加し、次にZnI2（ベントロン）
０．６１０３ｇ（１．９１２ミリモル）を添加する。Zn
I2がCH2Cl2に不溶と見られるため、ＴＨＦ３．０mlを添
加して溶解度を改良する。反応を−７８℃で１時間撹拌
し、一晩徐々に室温に上昇させる。０℃で反応混合液に
pH７のリン酸塩緩衝液１．０mlを添加して反応を急冷す
る。メタノール（５ml）次に３０％過酸化水素水１．０
mlを添加し、混合液を０℃で１時間撹拌する。混合液を
水性NaHCO3を含有する分液漏斗に移し、CH2Cl2（３×２
０ml）で抽出する。合わせた有機抽出液を無水MgSO4 で
乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させた後、粗生成物を黄色
油として得る。CH2Cl2またはシリカゲルを用いてカラム
クロマトグラフィ処理して出発物質を含まない同一組成
の粗生成物を得る。これを液体クロマトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）と薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で確認する。
エーテル溶離を用いる１５００μシリカゲル上分取用Ｔ
ＬＣは１Ｈ−ＮＭＲ−（２００MHz)によって実施例１の
β−メチル異性体に一致するスペクトルを示す主な新し
いスポットを示す。同じ操作を繰り返して粗混合液を生
成し、３％ＩＰＡ／ヘキサン溶媒、流出速度２．０ml／
分を用いるＨＰＬＣ分析によるアルテックスカラムの標
準の相操作はβ／α比９１／９を示し、２５０MHz ＮＭ
Ｒによって確認された。CH2Cl2２５０ml次にEtOAc ／ヘ
キサン５０／５０を使用ほるフラッシュクロマトグラフ
ィを用いて粗生成物を精製して、全収率１６％、β／α
比９／１を表わすβ異性体８５．０mg＋α異性体１１．
４mgを生成する。
【化１２４】 1Ｈ−ＮＭＲ（２５０MHz 、CDCl3 ）；６．１０（幅広
いｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）；４．４５（２組のｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．６Hz、Ｊ＝３．４Hz、Ｃ3'−Ｈ）；４．２４
（ｍ、４Ｈ、Ｃ7 −Ｈ、Ｃ5 −Ｈ、Ｃ4'−Ｈ）；３．９
３（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Hz、Ｊ＝２．２Hz、Ｃ
3 −Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ、Ｃ2'−Ｈ）；１．２
２、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｊ＝６．３H
z、Ｃ5 −ＣＨ 3 、Ｃ8 −Ｈ）；０．８７、０．８３
（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Hz、Ｊ＝６．３Hz、Ｃ1'−
Ｈ）；０．８２（ｓ、９Ｈ、 tBuMe2Si ）；０．０３、
０．０１（ｓ、６Ｈ、 tBuMe 2Si ）。 Ｃ20Ｈ36Ｎ2 Ｏ5 Siに対する分析 計算値：Ｃ、５８．２２；Ｈ、８．８１；Ｎ、６．７
９； 測定値：Ｃ、５８．４９；Ｈ、８．７８；Ｎ、６．５
８．
いｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）；４．４５（２組のｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．６Hz、Ｊ＝３．４Hz、Ｃ3'−Ｈ）；４．２４
（ｍ、４Ｈ、Ｃ7 −Ｈ、Ｃ5 −Ｈ、Ｃ4'−Ｈ）；３．９
３（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Hz、Ｊ＝２．２Hz、Ｃ
3 −Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ、Ｃ2'−Ｈ）；１．２
２、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、Ｊ＝６．３H
z、Ｃ5 −ＣＨ 3 、Ｃ8 −Ｈ）；０．８７、０．８３
（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Hz、Ｊ＝６．３Hz、Ｃ1'−
Ｈ）；０．８２（ｓ、９Ｈ、 tBuMe2Si ）；０．０３、
０．０１（ｓ、６Ｈ、 tBuMe 2Si ）。 Ｃ20Ｈ36Ｎ2 Ｏ5 Siに対する分析 計算値：Ｃ、５８．２２；Ｈ、８．８１；Ｎ、６．７
９； 測定値：Ｃ、５８．４９；Ｈ、８．７８；Ｎ、６．５
８．
【化１２５】 1Ｈ−ＮＭＲ（２５０MHz 、CDCl3 ）；６．００（幅広
いｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）；４．４８（ｄ of ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．４Hz、Ｊ＝３．４Hz、Ｃ3'−Ｈ）；４．３１
（ｍ、３Ｈ、Ｃ7 −Ｈ、Ｃ4'−Ｈ）；３．８６（２組の
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Hz、Ｊ／２．０Hz、Ｃ4 −Ｈ）；
３．６８（２組のｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Hz、Ｊ＝７．０
Hz、、Ｃ5 −Ｈ）；２．８２（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝
５．４Hz、Ｊ＝１．７Hz、Ｃ3 −Ｈ）；２．３３（ｍ、
１Ｈ、Ｃ2'−Ｈ）；１．３１、１．２５（ｄ、６Ｈ、Ｊ
＝７．０Hz、Ｊ＝６．３Hz、Ｃ5 −ＣＨ 3 、Ｃ8 −
Ｈ）；０．８７、０．８３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Hz、
Ｊ＝６．３Hz、Ｃ1'−Ｈ）；０．８２（ｓ、９Ｈ、 tBu
Me 2Si ）；０．０３、０．０１（ｓ、６Ｈ、 tBuMe 2Si
）。
いｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）；４．４８（ｄ of ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．４Hz、Ｊ＝３．４Hz、Ｃ3'−Ｈ）；４．３１
（ｍ、３Ｈ、Ｃ7 −Ｈ、Ｃ4'−Ｈ）；３．８６（２組の
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Hz、Ｊ／２．０Hz、Ｃ4 −Ｈ）；
３．６８（２組のｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Hz、Ｊ＝７．０
Hz、、Ｃ5 −Ｈ）；２．８２（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝
５．４Hz、Ｊ＝１．７Hz、Ｃ3 −Ｈ）；２．３３（ｍ、
１Ｈ、Ｃ2'−Ｈ）；１．３１、１．２５（ｄ、６Ｈ、Ｊ
＝７．０Hz、Ｊ＝６．３Hz、Ｃ5 −ＣＨ 3 、Ｃ8 −
Ｈ）；０．８７、０．８３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Hz、
Ｊ＝６．３Hz、Ｃ1'−Ｈ）；０．８２（ｓ、９Ｈ、 tBu
Me 2Si ）；０．０３、０．０１（ｓ、６Ｈ、 tBuMe 2Si
）。
【００９０】実施例３
【化１２６】 磁気撹拌機を備えた乾燥二口フラスコに（４Ｓ）−３−
（１−オキソプロピル）−４−（１−メチルエチル）−
２−オキサゾリジノン１９７．２mgを加える。フラスコ
をＮ2 で置換し、ゴム隔膜で密封する。四塩化炭素
（５．０ml）を加える。トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート（０．３１ml、０．３５５０ｇ、
１．６００ミリモル、アルドリツヒ）、直後にトリエチ
ルアミン０．３０ml（０．２１６０ｇ、２．１３０ミリ
モル、アルドリツヒ）を添加する。反応混合液を室温で
一時間撹拌する。２相が見られる。反応混合液を０℃に
冷却し、飽和NaHCO3１０mlを添加する。有機層を分離
し、水層をCH2Cl2２×１０mlで逆抽出する。合わせた有
機層をMgSO4 で乾燥する。真空中で溶媒を蒸発させて粗
物質０．２４５２ｇを生成する。試料２．９mgを実施例
８で十分に記載した 1Ｈ−ＮＭＲ−２５０MHz エノール
エーテル検定に使用する。エノールエーテル比Ｚ／Ｅは
ビニルプロトンの比率に基づいて８８：１２である。出
発物質も見られる。エノールエーテルを塩化メチレン
（３ml）に溶解し−７８℃に冷却する。アセトキシアゼ
チジノン（０．３１１ミリモル、８９．４mg）を添加
し、次にZnI2９７．２mg（０．３０５ミリモル）を添加
する。反応混合液を−７８℃で撹拌し、一晩かけて徐々
に室温に上昇させる。混合液をNaHCO3飽和水溶液２５ml
を含有する分液漏斗に移し、CH2Cl2（２×１５ml）で抽
出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、真空中で溶
媒を蒸発させた後、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ検定を行な
う。ＨＰＬＣ検定は３０％ＩＰＡ／ヘキサン溶媒流速
２．０ml／分を使用し、標準相操作の後、カラムはβ／
α比７４／２６を生成する。これらの条件下β異性体の
保持時間は２１．６分であり、α異性体のそれは２６．
８分である。粗生成物の 1Ｈ−ＮＭＲ−（２５０MHz ）
−スペクトルはβ−ラクタムのＨ−４に基づいてβ／α
比７３／２７を示す。粗生成物はフラッシュカラムクロ
マトグラフィによって精製する。シリカゲルで充填さ
れ、溶媒としてCH2Cl2を使用する５″直径のカラムをCH
2Cl2２５０ml次に５０％EtOAc で溶離する。留分１５〜
２０は純粋な（２５０NHz ）β−異性体７４．１mgを生
成し、プロトンＮＭＲスペクトルは実施例２で製造した
ものと同一である。留分２２〜２５は純粋なα−異性体
３６．３mgを生成し、プロトンＮＭＲ（２５０MHz ）ス
ペクトルは実施例２のそれと同一である。単離した全収
量はβ＋α異性体を合わせて１１０．４mg（８６．０
％）である。
（１−オキソプロピル）−４−（１−メチルエチル）−
２−オキサゾリジノン１９７．２mgを加える。フラスコ
をＮ2 で置換し、ゴム隔膜で密封する。四塩化炭素
（５．０ml）を加える。トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート（０．３１ml、０．３５５０ｇ、
１．６００ミリモル、アルドリツヒ）、直後にトリエチ
ルアミン０．３０ml（０．２１６０ｇ、２．１３０ミリ
モル、アルドリツヒ）を添加する。反応混合液を室温で
一時間撹拌する。２相が見られる。反応混合液を０℃に
冷却し、飽和NaHCO3１０mlを添加する。有機層を分離
し、水層をCH2Cl2２×１０mlで逆抽出する。合わせた有
機層をMgSO4 で乾燥する。真空中で溶媒を蒸発させて粗
物質０．２４５２ｇを生成する。試料２．９mgを実施例
８で十分に記載した 1Ｈ−ＮＭＲ−２５０MHz エノール
エーテル検定に使用する。エノールエーテル比Ｚ／Ｅは
ビニルプロトンの比率に基づいて８８：１２である。出
発物質も見られる。エノールエーテルを塩化メチレン
（３ml）に溶解し−７８℃に冷却する。アセトキシアゼ
チジノン（０．３１１ミリモル、８９．４mg）を添加
し、次にZnI2９７．２mg（０．３０５ミリモル）を添加
する。反応混合液を−７８℃で撹拌し、一晩かけて徐々
に室温に上昇させる。混合液をNaHCO3飽和水溶液２５ml
を含有する分液漏斗に移し、CH2Cl2（２×１５ml）で抽
出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、真空中で溶
媒を蒸発させた後、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ検定を行な
う。ＨＰＬＣ検定は３０％ＩＰＡ／ヘキサン溶媒流速
２．０ml／分を使用し、標準相操作の後、カラムはβ／
α比７４／２６を生成する。これらの条件下β異性体の
保持時間は２１．６分であり、α異性体のそれは２６．
８分である。粗生成物の 1Ｈ−ＮＭＲ−（２５０MHz ）
−スペクトルはβ−ラクタムのＨ−４に基づいてβ／α
比７３／２７を示す。粗生成物はフラッシュカラムクロ
マトグラフィによって精製する。シリカゲルで充填さ
れ、溶媒としてCH2Cl2を使用する５″直径のカラムをCH
2Cl2２５０ml次に５０％EtOAc で溶離する。留分１５〜
２０は純粋な（２５０NHz ）β−異性体７４．１mgを生
成し、プロトンＮＭＲスペクトルは実施例２で製造した
ものと同一である。留分２２〜２５は純粋なα−異性体
３６．３mgを生成し、プロトンＮＭＲ（２５０MHz ）ス
ペクトルは実施例２のそれと同一である。単離した全収
量はβ＋α異性体を合わせて１１０．４mg（８６．０
％）である。
【００９１】実施例４ 反応
【化１２７】 実施例３からのβ−メチルエピマー７０．０mg（０．１
６９ミリモル）を室温でＴＨＦ１ml（３当量）中０．５
ＮNaOH１mlに添加する。反応を１８時間環流する。ＴＨ
Ｆを除去し、残渣を少量の水に溶解する。水層をCH2Cl2
（２×１０ml）で抽出する。水層をHCl でpH４に酸性に
し、有機層をCH2Cl2／EtOAc で逆抽出する。塩基性有機
層のプロトンＮＭＲ（２５０MHz ）分析は比例したモル
比を有する次の混合物を示す。
６９ミリモル）を室温でＴＨＦ１ml（３当量）中０．５
ＮNaOH１mlに添加する。反応を１８時間環流する。ＴＨ
Ｆを除去し、残渣を少量の水に溶解する。水層をCH2Cl2
（２×１０ml）で抽出する。水層をHCl でpH４に酸性に
し、有機層をCH2Cl2／EtOAc で逆抽出する。塩基性有機
層のプロトンＮＭＲ（２５０MHz ）分析は比例したモル
比を有する次の混合物を示す。
【化１２８】 酸性の水層のプロトンＮＭＲ（２５０MHz ）分析は、β
エピマー酸だけを示す。
エピマー酸だけを示す。
【化１２９】 ＮＭＲデータに基づく計算収率値は９４％である。プロ
トンＮＭＲは次を示す。
トンＮＭＲは次を示す。
【化１３０】 （２５０MHz 、CDCl3 ）６．２６（幅広いｓ、１Ｈ、N
H）；４．１９（ｑ of ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Hz、Ｊ＝
４．５Hz、、Ｃ7 −Ｈ）；３．９３（２組のｄ、１Ｈ、
Ｊ＝５．０Hz、Ｊ＝２．２Hz、Ｃ4 −Ｈ）；３．０１
（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Hz、Ｊ＝２．２Hz、、Ｃ
3 −Ｈ）；２．７３（４組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、
Ｊ＝５．０Hz、Ｃ5 −Ｈ）；１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
７．０Hz、Ｃ5−ＣＨ 3 ）；１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
６．２Hz、Ｃ8 −Ｈ）；０．８６（ｓ、９Ｈ、 tBuMe2S
i ）；０．０６、０．０５（ｓ、６Ｈ、 tBuMe2Si ）。 Ｃ14Ｈ27NO4Si に対する分析 計算値 Ｃ、５５．７７；Ｈ、９．０４；Ｎ、４．６１ 測定値 Ｃ、５４．６６；Ｈ、８．９０；Ｎ、４．４３
H）；４．１９（ｑ of ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Hz、Ｊ＝
４．５Hz、、Ｃ7 −Ｈ）；３．９３（２組のｄ、１Ｈ、
Ｊ＝５．０Hz、Ｊ＝２．２Hz、Ｃ4 −Ｈ）；３．０１
（２組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Hz、Ｊ＝２．２Hz、、Ｃ
3 −Ｈ）；２．７３（４組のｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Hz、
Ｊ＝５．０Hz、Ｃ5 −Ｈ）；１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
７．０Hz、Ｃ5−ＣＨ 3 ）；１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝
６．２Hz、Ｃ8 −Ｈ）；０．８６（ｓ、９Ｈ、 tBuMe2S
i ）；０．０６、０．０５（ｓ、６Ｈ、 tBuMe2Si ）。 Ｃ14Ｈ27NO4Si に対する分析 計算値 Ｃ、５５．７７；Ｈ、９．０４；Ｎ、４．６１ 測定値 Ｃ、５４．６６；Ｈ、８．９０；Ｎ、４．４３
【００９２】実施例５ 反応
【化１３１】 実施例３からの純粋なαエピマー２０．０mg（０．０７
ミリモル）を室温でＴＨＦ０．５ml中０．５ＮNaOH０．
２１ミリモル（３当量）、０．４mlに添加する。反応は
１８時間で還流する。ＴＨＦは真空中で除去する。残渣
を少量の水に取る。水層をCH2Cl2で抽出し、HCl でpH＝
４に酸性にする。有機層をHOAc／CH2Cl2で逆抽出する。
塩基性有機層から得られる残渣は分解を示し、酸層には
プロトン分光分析によればαエピマーは痕跡しかないこ
とが示される。
ミリモル）を室温でＴＨＦ０．５ml中０．５ＮNaOH０．
２１ミリモル（３当量）、０．４mlに添加する。反応は
１８時間で還流する。ＴＨＦは真空中で除去する。残渣
を少量の水に取る。水層をCH2Cl2で抽出し、HCl でpH＝
４に酸性にする。有機層をHOAc／CH2Cl2で逆抽出する。
塩基性有機層から得られる残渣は分解を示し、酸層には
プロトン分光分析によればαエピマーは痕跡しかないこ
とが示される。
【００９３】実施例６ 反応
【化１３２】 （４Ｓ）−３−（オキソプロピル）−４−（１−メチル
エチル）−２−オキサゾリジノン（０．３８２１ｇ、
２．０６ミリモル）を−７８℃でCH2Cl2２．０mlに溶解
し、ジ−ｎ−ブチルボリルトリフレート（アルドリツ
ヒ）（２．３ml、２．４８ミリモル）次にiPr2NEt(アル
ドリツヒ）（０．３２０５ｇ、０．４４ml）を添加す
る。１０分後、−７８℃で浴を０℃浴に交換する。０℃
で酢酸アゼチジノン（Azet.)化合物（０．３２０ｇ、
１．１１ミリモル）をカニユーレでボロンエノレートに
添加する。次にiPr2NEt ５当量次いでトリメチルシリル
トリフレートを添加する。反応の過程はＨＰＬＣ（５％
ＩＰＡ／ヘキサン）によって行なう。５ １／２時間後
ＴＨＳ−OTf ２００μｌを添加する。さらに反応混合液
に飽和NaHCO3５．０ml次に０℃でpH７緩衝液２mlおよび
３０％H2O2２mlを添加し、短期間撹拌する。有機層を抽
出し、水層をCH2Cl2（２×２５ml）で逆抽出する。合わ
せた有機層をMgSO4 で乾燥する。仕上げ後、２５０MHz
プロトンＮＭＲによるＬＣ検定は、出発アゼチジノン限
定試薬に基づいてβ／αエピマー比８４／１６および全
収率８８％を示す。
エチル）−２−オキサゾリジノン（０．３８２１ｇ、
２．０６ミリモル）を−７８℃でCH2Cl2２．０mlに溶解
し、ジ−ｎ−ブチルボリルトリフレート（アルドリツ
ヒ）（２．３ml、２．４８ミリモル）次にiPr2NEt(アル
ドリツヒ）（０．３２０５ｇ、０．４４ml）を添加す
る。１０分後、−７８℃で浴を０℃浴に交換する。０℃
で酢酸アゼチジノン（Azet.)化合物（０．３２０ｇ、
１．１１ミリモル）をカニユーレでボロンエノレートに
添加する。次にiPr2NEt ５当量次いでトリメチルシリル
トリフレートを添加する。反応の過程はＨＰＬＣ（５％
ＩＰＡ／ヘキサン）によって行なう。５ １／２時間後
ＴＨＳ−OTf ２００μｌを添加する。さらに反応混合液
に飽和NaHCO3５．０ml次に０℃でpH７緩衝液２mlおよび
３０％H2O2２mlを添加し、短期間撹拌する。有機層を抽
出し、水層をCH2Cl2（２×２５ml）で逆抽出する。合わ
せた有機層をMgSO4 で乾燥する。仕上げ後、２５０MHz
プロトンＮＭＲによるＬＣ検定は、出発アゼチジノン限
定試薬に基づいてβ／αエピマー比８４／１６および全
収率８８％を示す。
【００９４】実施例７ 反応
【化１３３】 トリメチルシリルトリフレートの代わりにルイス酸とし
てBF2 、OEt2に置き換えるほかは実施例６の一般操作を
実施して２５０MHz プロトンＮＭＲによって明治される
通り生成物の収率９２．５％およびβ／α比６８／３２
を得る。粗混合液にＴＨＦ８ml中H2O 中１．３５MLiOH
８mlを添加する。反応温度を８０℃に１時間上昇させ、
粗混合液を濃縮し、EtOAc で抽出する。得られた一般構
造式Ｖの加水分解された酸の混合液は粗生成物の最初の
６８／３２に対して７８／２２であり、β異性体量が多
いことが明白である。加水分解されたオキサゾリジノン
を再循環で使用するためEtOAc 層から回収する。
てBF2 、OEt2に置き換えるほかは実施例６の一般操作を
実施して２５０MHz プロトンＮＭＲによって明治される
通り生成物の収率９２．５％およびβ／α比６８／３２
を得る。粗混合液にＴＨＦ８ml中H2O 中１．３５MLiOH
８mlを添加する。反応温度を８０℃に１時間上昇させ、
粗混合液を濃縮し、EtOAc で抽出する。得られた一般構
造式Ｖの加水分解された酸の混合液は粗生成物の最初の
６８／３２に対して７８／２２であり、β異性体量が多
いことが明白である。加水分解されたオキサゾリジノン
を再循環で使用するためEtOAc 層から回収する。
【００９５】実施例８ ２−オキサゾリジノンイミドのボロンおよびシリルエノ
レートの立体選択的生成 エノレート生成に対する一般操作は−７８〜２５℃の温
度で乾燥CH2Cl2中第三アミン塩基１．２０当量の存在下
Pr-Val-Ox １（Ｌ−バリノールから製造されるオキサゾ
リジノンのＮ−プロピオニル誘導体）１．０当量とボリ
ルトリフレート２１．１０当量の反応を包含する（表VI
II)。
レートの立体選択的生成 エノレート生成に対する一般操作は−７８〜２５℃の温
度で乾燥CH2Cl2中第三アミン塩基１．２０当量の存在下
Pr-Val-Ox １（Ｌ−バリノールから製造されるオキサゾ
リジノンのＮ−プロピオニル誘導体）１．０当量とボリ
ルトリフレート２１．１０当量の反応を包含する（表VI
II)。
【化１３４】 表 VIII Pr-Val-ox エノレートの生成 ─────────────── ボロンまたはシリル原料 条 件a 比（Ｚ／Ｅ）b ───────────── ───── ──────── ＴＭＳ−OTf CCl4、rt、Et3N ８８／１２ ＴＭＳ−Cl THF 、LDA 、−７８℃ ９９／１ ＴＭＳ−OTf CCl4、０℃、Et3N ９０／１０ nBu2B −OTc f iPr2NEt 、−７８℃ ８９／１１d,e nBu2B −OTc f iPr2NEt 、rt ８８／１２ Et2B−OTf iPr2NEt 、−７８℃ ９５／５d Et2B−OTf iPr2NEt 、０℃ ９５／１０ Et2B−OTf iPr2NEt 、−７８℃ ９８／２f Et2B−OTf iPr2NEt 、rt ９５／５ ａ 反応はすべて特にことわらない限りCH2Cl2中で実施
する。 ｂ 13ＣＮＭＲによって定量したエノレート比 ｃ アルドリッヒのCH2Cl2中１Ｍ溶液 ｄ Ｒ．Ｔ．以下でＺ／Ｅ比一定 ｅ 不十分な転化（６９％） ｆ 1ＨＮＭＲによって定量したエノレート比 明らかなように、エノレート生成の炭素−１３のin sit
u での測定は−７８℃、０℃、または室温でエノレート
を生成してＺ異性体に９５％以上の立体選択性を有する
完全な転化を表わす。発生が完了した後Ｚ／Ｅ比の温度
依存は見られない。ボロンエノレートはiPr2NEtTfOH 、
TMS-OTf-iPr2NEt/iPr2NEt ・TfOHおよびiPr2NEt ・TfOH
/Bf3・OEt2の存在下２５℃で６時間までの間配置的に安
定であることが見出される。化学的結合に依存しない空
間近接核に感受性のあるプロトンヌクレアオーバーハウ
ザーエフエクト（ＮＯＥ）示差分光分析はＺ配置を確認
するスペクトル構造の根拠を与える。オレフインプロト
ンの選択的照射は、オキサゾリンＣ4 でイソプロピルメ
チンへのＮＯＥ移動を示す。この測定結果に従い、炭素
−１３ＮＭＲの帰属を次の通りボロンエノレート両異性
体に対して行なう。
する。 ｂ 13ＣＮＭＲによって定量したエノレート比 ｃ アルドリッヒのCH2Cl2中１Ｍ溶液 ｄ Ｒ．Ｔ．以下でＺ／Ｅ比一定 ｅ 不十分な転化（６９％） ｆ 1ＨＮＭＲによって定量したエノレート比 明らかなように、エノレート生成の炭素−１３のin sit
u での測定は−７８℃、０℃、または室温でエノレート
を生成してＺ異性体に９５％以上の立体選択性を有する
完全な転化を表わす。発生が完了した後Ｚ／Ｅ比の温度
依存は見られない。ボロンエノレートはiPr2NEtTfOH 、
TMS-OTf-iPr2NEt/iPr2NEt ・TfOHおよびiPr2NEt ・TfOH
/Bf3・OEt2の存在下２５℃で６時間までの間配置的に安
定であることが見出される。化学的結合に依存しない空
間近接核に感受性のあるプロトンヌクレアオーバーハウ
ザーエフエクト（ＮＯＥ）示差分光分析はＺ配置を確認
するスペクトル構造の根拠を与える。オレフインプロト
ンの選択的照射は、オキサゾリンＣ4 でイソプロピルメ
チンへのＮＯＥ移動を示す。この測定結果に従い、炭素
−１３ＮＭＲの帰属を次の通りボロンエノレート両異性
体に対して行なう。
【化１３５】 1Ｈ−ＮＭＲ帰属を次の通りシリルおよびエノールエー
テル両異性体に対して行なう。（ｄ、１．５７ppm 、Ｊ
＝７．００Hz）（ｑ、４．７０ppm 、Ｊ＝６．１０Hz）
テル両異性体に対して行なう。（ｄ、１．５７ppm 、Ｊ
＝７．００Hz）（ｑ、４．７０ppm 、Ｊ＝６．１０Hz）
【化１３６】
【００９６】実施例９ ４−アセトキシ−３−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルオキシ）エチル−２−アゼチジノンを用いるボロンエ
ノレート縮合の一般操作 ０．５〜１０ミリモルのスケールで塩基メチレン中Ｎ−
アシルオキサゾリジノンの約０．３Ｍの濃度を用いて縮
合を進行させる。磁気スピンバーと温度計を備えた乾燥
三つ口フラスコにオキサゾリジノン１．００ミリモルを
加える。フラスコを窒素で置換し、ゴム隔壁で密封す
る。塩化メチレン（３ml）を添加し、その溶液を−７８
℃または室温に冷却する。ジエチルボリルトリフルオロ
メタンスルホネート（２．２０ミリモル）、直後にジイ
ソプロピルエチルアミン（２．４０ミリモル）を添加す
る。その溶液を０℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフ
ラン中臭化亜鉛溶液１．０〜２．０当量を添加して５分
間撹拌し、次に塩化メチレン１０ml中４−アセトキシ−
３−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）エチル
−２−アゼチジノン１．００ミリモルを添加する。その
混合液を室温（Ｔ＝２０〜２５℃）で６時間撹拌した
後、０℃でpH＝７リン酸塩緩衝液（１ml）次に３０％過
酸化水素１mlを添加し、その混合液を１５分間撹拌す
る。混合液を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を含有す
る分液漏斗に移し、塩化メチレン（３×１０ml）で抽出
する。無水硫酸マグネシウムで有機抽出液を乾燥し、真
空中で溶媒を蒸発させた後、生成物の９５〜１００％量
の回収を得る。ジアステレオマー縮合付加物の比を粗生
成物混合物の試料のＨＰＬＣ分析によって次の通り定量
する。ＨＰＬＣ検定 ：アルテツクスウルトラスフエアーオクチ
ル、５μ、２５cm×４．６mmＩＤ．アセトニトリル：
水：H3PO4 、７０：３０：０．１、ｖ／ｖ１．１ml／
分、２１０nm、試料注入容量１０μｌ、試料濃度１mg／
成分／ml、保持時間（分）、Pr-Val-Ox ４．３２、β−
Me−Ox、１２．０１、α−Me−0x、１６．４２βおよび
α−Meオキサゾリジノンに対する13Ｃ帰属
ルオキシ）エチル−２−アゼチジノンを用いるボロンエ
ノレート縮合の一般操作 ０．５〜１０ミリモルのスケールで塩基メチレン中Ｎ−
アシルオキサゾリジノンの約０．３Ｍの濃度を用いて縮
合を進行させる。磁気スピンバーと温度計を備えた乾燥
三つ口フラスコにオキサゾリジノン１．００ミリモルを
加える。フラスコを窒素で置換し、ゴム隔壁で密封す
る。塩化メチレン（３ml）を添加し、その溶液を−７８
℃または室温に冷却する。ジエチルボリルトリフルオロ
メタンスルホネート（２．２０ミリモル）、直後にジイ
ソプロピルエチルアミン（２．４０ミリモル）を添加す
る。その溶液を０℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフ
ラン中臭化亜鉛溶液１．０〜２．０当量を添加して５分
間撹拌し、次に塩化メチレン１０ml中４−アセトキシ−
３−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）エチル
−２−アゼチジノン１．００ミリモルを添加する。その
混合液を室温（Ｔ＝２０〜２５℃）で６時間撹拌した
後、０℃でpH＝７リン酸塩緩衝液（１ml）次に３０％過
酸化水素１mlを添加し、その混合液を１５分間撹拌す
る。混合液を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を含有す
る分液漏斗に移し、塩化メチレン（３×１０ml）で抽出
する。無水硫酸マグネシウムで有機抽出液を乾燥し、真
空中で溶媒を蒸発させた後、生成物の９５〜１００％量
の回収を得る。ジアステレオマー縮合付加物の比を粗生
成物混合物の試料のＨＰＬＣ分析によって次の通り定量
する。ＨＰＬＣ検定 ：アルテツクスウルトラスフエアーオクチ
ル、５μ、２５cm×４．６mmＩＤ．アセトニトリル：
水：H3PO4 、７０：３０：０．１、ｖ／ｖ１．１ml／
分、２１０nm、試料注入容量１０μｌ、試料濃度１mg／
成分／ml、保持時間（分）、Pr-Val-Ox ４．３２、β−
Me−Ox、１２．０１、α−Me−0x、１６．４２βおよび
α−Meオキサゾリジノンに対する13Ｃ帰属
【化１３７】 帰 属 β（13Ｃppm ） α（13Ｃppm ） ───── ───────── ───────── ２ １６７．８ １６８．００ ３ ６０．９ ６３．００ ４ ５４．７ −− ５ ５１．８ ５２．３ ６ １７４．３ １７５．０ ７ ６５．０ ６５．５ ８ ２２．５ ２２．７ ５−CH3 １２．７ １５．２ ２′ １５４．０ １５３．３ ４′ ６３．３ ６３．６ ５′ ５８．８ ５８．１ ６′ ２８．６ ２８．２ ７′ａ １４．４ １４．７ ７′ｂ １７．９ １７．５ (CH3)3Ｃ ２５．６ ２５．５ (CH3)3 Ｃ １７．９ １７．９
【００９７】実施例１０ イミド類の加水分解に対する一般操作 テトラヒドロフラン１ml中イミド１．００ミリモル溶液
に１Ｎ LiOH水溶液２mlを添加する。室温で３時間撹拌
した後、飽和食塩水５mlを添加する。その溶液を塩化メ
チレンで抽出（３×１０ml）して脱アシル化したキラル
なオキサゾリドン（収率９０％）を除去し、再循環のた
めに回収することができる。１Ｎ HClで塩基性水層をpH
＝４に酸性にし次に塩化メチレン（３×１０ml）で抽出
して所望の酸を７０〜８５％の収率で生成する。pH＝４
で酸を沈殿し、濾過で単離することができる。
に１Ｎ LiOH水溶液２mlを添加する。室温で３時間撹拌
した後、飽和食塩水５mlを添加する。その溶液を塩化メ
チレンで抽出（３×１０ml）して脱アシル化したキラル
なオキサゾリドン（収率９０％）を除去し、再循環のた
めに回収することができる。１Ｎ HClで塩基性水層をpH
＝４に酸性にし次に塩化メチレン（３×１０ml）で抽出
して所望の酸を７０〜８５％の収率で生成する。pH＝４
で酸を沈殿し、濾過で単離することができる。
【００９８】実施例１１ 反応
【化１３８】
【化１３９】 操作Ａ 実施例６の一般操作に従って、磁気スピンバーを備えた
乾燥した二口フラスコにＮ−プロピオニルオキサゾリジ
ノン０．２００９ｇ（１．０８ミリモル）を装填する。
フラスコをＮ2 で満たし、ゴム隔膜で密封する。塩化メ
チレン（２ml）を添加し、その溶液を−７８℃に冷却す
る。CH2Cl2２ml中ジエチルボリルトリフルオロメタンス
ルホネート（０．５９３３ｇ、２．７２ミリモル）を添
加し、直後にジイソプロピルエチルアミン０．５３ml
（０．３８７７ｇ、３．００ミリモル）を添加する。薄
黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、BF3 、OEt
2（０．７０ml、５．４０ミリモル）を次にCH2Cl2５．
０ml中−OAc 化合物（２１９．１mg、０．７６２ミリモ
ル）を添加する。反応混合液を一晩室温まで徐々に暖め
る。０℃で反応混合液にpH７のリン酸塩緩衝液１．０m
l、次に３０％過酸化水素水１．０mlを添加して反応を
急冷し、その混合液を０℃で１時間撹拌する。混合液を
水性NaHCO3を含有する（分液漏斗に移し、CH2Cl2（３×
２０ml）で抽出する。有機抽出液を無水MgSO4 で乾燥
し、真空中で溶媒を蒸発させた後、粗生成物を結晶化す
る。収率は約９５％である。ＨＰＬＣ分析はβ／α比８
４／１６を示す。２５０MHz -1Ｈ- ＮＭＲ分析によって
比は８５／１５である。
乾燥した二口フラスコにＮ−プロピオニルオキサゾリジ
ノン０．２００９ｇ（１．０８ミリモル）を装填する。
フラスコをＮ2 で満たし、ゴム隔膜で密封する。塩化メ
チレン（２ml）を添加し、その溶液を−７８℃に冷却す
る。CH2Cl2２ml中ジエチルボリルトリフルオロメタンス
ルホネート（０．５９３３ｇ、２．７２ミリモル）を添
加し、直後にジイソプロピルエチルアミン０．５３ml
（０．３８７７ｇ、３．００ミリモル）を添加する。薄
黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、BF3 、OEt
2（０．７０ml、５．４０ミリモル）を次にCH2Cl2５．
０ml中−OAc 化合物（２１９．１mg、０．７６２ミリモ
ル）を添加する。反応混合液を一晩室温まで徐々に暖め
る。０℃で反応混合液にpH７のリン酸塩緩衝液１．０m
l、次に３０％過酸化水素水１．０mlを添加して反応を
急冷し、その混合液を０℃で１時間撹拌する。混合液を
水性NaHCO3を含有する（分液漏斗に移し、CH2Cl2（３×
２０ml）で抽出する。有機抽出液を無水MgSO4 で乾燥
し、真空中で溶媒を蒸発させた後、粗生成物を結晶化す
る。収率は約９５％である。ＨＰＬＣ分析はβ／α比８
４／１６を示す。２５０MHz -1Ｈ- ＮＭＲ分析によって
比は８５／１５である。
【００９９】実施例１２ 操作Ｂ 室温でのほかは実施例１１で記載した操作を同様に繰り
返して、次の量の試薬で開始エノレートおよびその結果
得られるBF2 エノレートを生成する。 Ｎ−プロピオニルオキサゾリジノン ０．２４２５ｇ、１．３０９ミリモル Et2B−OTf ０．３１４０ｇ、１．４４０ミリモル iPr2NEt ０．２０３１ｇ、１．５７１ミリモル BF3 ・OEt2 ０．５５７５ｇ、３．９２８ミリモル −OAc ０．３９００ｇ、１．３５６ミリモル ＨＰＬＣによって示される通り、収率４６％でβ／α比
８７／１３を得る。
返して、次の量の試薬で開始エノレートおよびその結果
得られるBF2 エノレートを生成する。 Ｎ−プロピオニルオキサゾリジノン ０．２４２５ｇ、１．３０９ミリモル Et2B−OTf ０．３１４０ｇ、１．４４０ミリモル iPr2NEt ０．２０３１ｇ、１．５７１ミリモル BF3 ・OEt2 ０．５５７５ｇ、３．９２８ミリモル −OAc ０．３９００ｇ、１．３５６ミリモル ＨＰＬＣによって示される通り、収率４６％でβ／α比
８７／１３を得る。
【０１００】実施例１３ 反応 19Ｆ−ＮＭＲ実験
【化１４０】 試薬 Pr-Val-Ox Et2B−OTf iPr2NEt BF3・ＯＥｔ２ 分子量 １８５．２０ ２１８．０１ １２９．２５ １４１．９３ ミリモル ０．６２３ ０．６８５ ０．７４８ １．８６９ ｇ １１５．３ｍｇ １４９．４mg ９６．７mg ２６５．３mg ml − １２２μｌ １３３μｌ ２３０μｌ 物理 ｄ＝０．７２６ ｄ＝１．１５４ 定数 ｄ＝１．２２ 入手先 アルドリツヒ アルドリツヒ操作 −７８℃でCD2Cl2２ml中Ｎ−プロピオニルオキサゾリジ
ノン（Pr-Val-Ox)にジエチルボリル−トリフレート（Et
2B−OTf ）次にジイソプロピルエチルアミン（iPr2NEt)
を添加する。反応混合液を−７８℃で１／２時間撹拌す
る。三フッ化ホウ素エーテレート（BF3OEt2)を添加し、
室温まで加温する。２５０MHz で19ＦＮＭＲを行ない、
BF3 エノレートの存在は図１で示される通り、１５０．
８ppm で（内部標準Ｃ6 Ｆ6 、δ＝１６３ppm によって
基準) カップリング定数ＪＦＦ＝５７．８Hzを有するパ
ターンによって示される。図２は１５０〜１５３ppm 領
域の拡大図である。
ノン（Pr-Val-Ox)にジエチルボリル−トリフレート（Et
2B−OTf ）次にジイソプロピルエチルアミン（iPr2NEt)
を添加する。反応混合液を−７８℃で１／２時間撹拌す
る。三フッ化ホウ素エーテレート（BF3OEt2)を添加し、
室温まで加温する。２５０MHz で19ＦＮＭＲを行ない、
BF3 エノレートの存在は図１で示される通り、１５０．
８ppm で（内部標準Ｃ6 Ｆ6 、δ＝１６３ppm によって
基準) カップリング定数ＪＦＦ＝５７．８Hzを有するパ
ターンによって示される。図２は１５０〜１５３ppm 領
域の拡大図である。
【０１０１】実施例１４ 反応 13Ｃ−ＮＭＲ実験
【化１４１】 試薬 Pr-Val-Ox ＴＭＳ−OTf Et3N BF3・OEt2 分子量 １８５．２０ ２２２．２６ １０１．１９ １４１．９３ ミリモル １．９９ ２．９９ ３．９８ ５．９７ ｇ ３６８．９mg ０．６６４１ ０．４０３１ ０．８４７３ ml − ０．５８ ０．５６ ０．７３ml 物理 ｄ＝１．１５０ ｄ＝０．７２６ ｄ＝１．１５４ 定数 １．０当量 １．５当量 ２．０当量 入手先 アルドリツヒ イーストマン アルドリツヒ操作 上記の指示量によってCCl4２ml中 Pr-Val-OxにＴＭＳ−
OTf 次にEt3Nを添加する。内部標準としてD2O を用いて
Ｚ／Ｅ異性体比９：１を示すエノールの13Ｃ−ＮＭＲ
（１００MHz ）を得る。BF3 ・OEt2を添加し、得られた
エノレートは単独異性体として観察される。１６７〜１
６８ppm で得られる三重線はエノレート中の二つのフッ
素を明示する。
OTf 次にEt3Nを添加する。内部標準としてD2O を用いて
Ｚ／Ｅ異性体比９：１を示すエノールの13Ｃ−ＮＭＲ
（１００MHz ）を得る。BF3 ・OEt2を添加し、得られた
エノレートは単独異性体として観察される。１６７〜１
６８ppm で得られる三重線はエノレート中の二つのフッ
素を明示する。
【図１】図１は内部標準としてＣ6 Ｆ6 を用いて２５０
MHz で測定したＮ−プロピオニルオキサゾリジノンのBF
2 エノレートの19ＦＮＭＲ分光写真である。
MHz で測定したＮ−プロピオニルオキサゾリジノンのBF
2 エノレートの19ＦＮＭＲ分光写真である。
【図２】図２は図１の１５０〜１５３ppm 領域の拡大図
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/06 ２０５ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＺ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 277/14 277/16 477/00 (Ｃ０７Ｄ 413/06 205:00 263:00） (Ｃ０７Ｄ 413/06 205:00 277:00） (72)発明者 トーマス エヌ．ザルツマン アメリカ合衆国．07060 ニュージャーシ ィ．ノース プレインフィールド．メドウ ブルック ドライヴ 154 (72)発明者 レリア エム．フェンテス アメリカ合衆国．07090 ニュージャーシ ィ．ウエストフィールド．ドリス パーク ウェイ 47
Claims (3)
- 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｘ1 およびＸ2 は独立的にＯまたはＳであり、
Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシルであり、
Ｒ2 およびＲ9 は独立的に水素、置換されていないかま
たはフルオロ、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシで置
換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環状アルキルか
ら選択され、但しＲ2 およびＲ9 は同時には非置換アル
キルであることはなく、Ｒ3 はＨまたは容易に除去でき
る保護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立的にＨ、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ
10アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリールから選択され、こ
れらは−OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4
アルキルである）で置換することができ、但しＲ4 とＲ
5 は同一ではない〕で表わされる化合物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 （式中、Ｒ7 は容易に除去できる保護基であり、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は特許請求の範囲第１項で定義さ
れる通りである）で表わされる特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項３】 溶媒中、有機塩基およびルイス酸触媒の
存在下、式： 【化３】 （式中、Ｒ2 、Ｒ9 およびＲ3 は下記で定義される通り
であり、Ｌは脱離基である）のアゼチジノン化合物III
を式： 【化４】 （Ｘ1 、Ｘ2 、Ｒ1 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は下記で定
義される通りであり、Ｒ8 は容易に除去できるエノール
保護基である）の不均斉エルレートIVＡと反応させるこ
とを特徴とする式： 【化５】 〔式中、Ｘ1 およびＸ2 は独立的にＯまたはＳであり、
Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルまたはアルコキシルであり、
Ｒ2 およびＲ9 は独立的に水素、置換されていないかま
たはフルオロ、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシで置
換されたＣ1 〜Ｃ4 直鎖、分枝鎖または環状アルキルか
ら選択され、但しＲ2 およびＲ9 は同時には非置換アル
キルであることはなくＲ3 はＨまたは容易に除去できる
保護基であり、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は独立的にＨ、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ7 〜Ｃ10アラルキル、Ｃ6 〜Ｃ10
アリール、Ｃ7 〜Ｃ10アルカリールから選択され、これ
らは−OH、−OR10、−SH、−SR10（Ｒ10はＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキルである）で置換することができ、但しＲ4 とＲ5
は同一ではない〕で表わされる化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71774285A | 1985-03-29 | 1985-03-29 | |
| US71774685A | 1985-03-29 | 1985-03-29 | |
| US71734285A | 1985-03-29 | 1985-03-29 | |
| US717742 | 1985-03-29 | ||
| US717342 | 1985-03-29 | ||
| US717746 | 1985-03-29 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61069839A Division JPS61275267A (ja) | 1985-03-29 | 1986-03-29 | １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体の鏡像異性選択的製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320159A true JPH05320159A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=27418970
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4185650A Pending JPH05320171A (ja) | 1985-03-29 | 1992-06-03 | １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体 |
| JP4185649A Pending JPH05320159A (ja) | 1985-03-29 | 1992-06-03 | １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4185650A Pending JPH05320171A (ja) | 1985-03-29 | 1992-06-03 | １−β−メチルカルバペネム抗生物質中間体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPH05320171A (ja) |
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| DE (1) | DE3689911D1 (ja) |
| DK (1) | DK141786A (ja) |
| ES (1) | ES8800215A1 (ja) |
| IE (1) | IE860840L (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2789190B2 (ja) * | 1986-01-27 | 1998-08-20 | 住友製薬株式会社 | 新規なβ−ラクタム誘導体およびその製造法 |
| US5231179A (en) * | 1986-01-27 | 1993-07-27 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Heterocyclic compounds and their production |
| GB8607921D0 (en) * | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
| EP0241200B1 (en) * | 1986-04-07 | 1990-12-27 | Merck & Co. Inc. | Process for producing 1-betamethylcarbapenem antibiotic intermediates |
| US5550229A (en) * | 1993-06-23 | 1996-08-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor |
| DE69405922T2 (de) * | 1993-06-30 | 1998-01-29 | Nippon Soda Co | Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Azetidinon-Derivaten |
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| CN113817299B (zh) * | 2021-08-18 | 2022-12-13 | 安徽建筑大学 | 一种具有离子和化学双重交联结构的pla基共混复合材料及其制备方法 |
| CN113970500B (zh) * | 2021-10-27 | 2023-08-29 | 北京新风航天装备有限公司 | 一种油污固废含油率快速测定方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4194047A (en) | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
| US4383946A (en) | 1980-03-27 | 1983-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| ES8404184A1 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
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- 1986-03-26 DE DE3689911T patent/DE3689911D1/de not_active Expired - Lifetime
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